TESTE DE FUNÇÃO HEPATICA E HIPERBILIRRUBINAS

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TESTE DE FUNÇÃO HEPÁTICA E 
HIPERBILIRRUBINEMIAS 
 
METABOLISMO DA BILIRRUBINA 
 
• O metabolismo da bilirrubina pode ser subdividido em captação, armazenamento, 
conjugação e secreção hepática, na qual se encontram enzimas cujas atividades podem ser 
alteradas causando processos patogênicos; 
• A bilirrubina é o produto final da decomposição do heme. 
• A ruptura das hemácias libera a hemoglobina, que é fagocitada de imediato pelos 
macrófagos em muitas partes do organismo, especialmente pelas células de Kupffer, no 
fígado, e pelos macrófagos no baço e na medula óssea; 
• É captada pelo sistema retículo-endotelial, sendo transformada a sua hemoglobina pela 
heme-oxigenase em biliverdina, monóxido de carbono e ferro. A biliverdina-redutase 
converte a biliverdina em bilirrubina livre, sendo gradualmente liberada dos macrófagos para 
o plasma; 
• Essa bilirrubina é lipossolúvel e apolar, podendo ligar-se à albumina e sua fração livre 
atravessar a barreira hematoencefálica. A bilirrubina livre atravessa facilmente a barreira 
hematoencefálica, sendo potencialmente tóxica para o tecido nervoso; 
• A bilirrubina ligada às proteínas plasmáticas é denominada “livre” (indireta), a fim de 
distinguir-se da forma conjugada. A bilirrubina livre, quando chega ao fígado, é recolhida 
pelos hepatócitos por meio de sistemas proteicos, transportadores de membrana (proteínas 
X e Y), num processo chamado captação; 
• A bilirrubina conjugada é transportada como complexo lipídico-micelar até o duodeno 
através do ducto biliar principal, sendo desconjugada e reduzida no cólon por ação das 
glicuronidases bacterianas, formando os urobilinogênios; 
• Essas moléculas são excretadas nas fezes, em sua maioria, e pequena parte é reabsorvida 
através da mucosa intestinal e volta ao fígado pelo sistema porta, constituindo o ciclo entero-
hepático da bilirrubina 
• cerca de 5% são excretados na urina pelos rins; 
• A ligação forte da bilirrubina não conjugada com a albumina plasmática e o estabelecimento 
de interações fracas com os sais biliares, micelas mistas e vesículas lipídicas tornam-se sua 
excreção renal limitada, razão pela qual é eliminada, sobretudo pelo fígado. 
 
 
BILIRRUBINA SÉRICA 
• A fração não conjugada, também denominada fração indireta, é insolúvel na água e está 
ligada à albumina no sangue. 
• A fração da bilirrubina conjugada (direta) é hidrossolúvel, podendo, portanto, ser excretada 
pelos rins; 
• Os valores normais de bilirrubina sérica total são relatados entre 1,0 e 1,5 mg/Dl; 
• Ictericia clinica é maior que 3 mg/ dL; 
• A elevação da fração da bilirrubina não conjugada raramente se deve à doença 
hepática. A elevação isolada da bilirrubina não conjugada é observada principalmente 
em distúrbios hemolíticos, bem como em várias doenças genéticas como as síndromes 
de Crigler-Najjar e de Gilbert; 
• Em contrapartida, hiperbilirrubinemia conjugada significa quase sempre doença do 
fígado ou do trato biliar. A etapa limitante da taxa de metabolismo da bilirrubina não é sua 
conjugação, mas sim o transporte da bilirrubina conjugada para dentro dos canalículos 
biliares. 
• Por essa razão, a elevação da fraçãomconjugada pode ocorrer com qualquer tipo de doença 
hepática, inclusive insuficiência hepática fulminante. 
• Na maioria das doenças hepáticas, as frações conjugada e não conjugada da 
bilirrubina tendem a estar elevadas; 
• qualquer bilirrubina encontrada na urina é representada por bilirrubina conjugada; a 
presença de bilirrubinúria implica a presença de doença hepática. 
 
 
ENZIMAS SÉRICAS 
• Enzimas que refletem lesão dos hepatócitos: 
o aminotransferases (transaminases) são indicadores sensíveis de lesão das células 
hepáticas e são extremamente úteis para detectar doenças hepatocelulares agudas 
como a hepatite 
▪ aspartato-aminotransferase (AST): encontrada no fígado, miocárdio, 
músculo esquelético, rins, cérebro, pâncreas, pulmões, leucócitos e hemácias, 
em ordem decrescente de concentração; 
▪ alaninaaminotransferase (ALT): encontrada principalmente no fígado e, 
portanto, é um indicador mais específico de lesão hepática; 
▪ As aminotransferases estão presentes normalmente no soro em baixas 
concentrações. Essas enzimas são liberadas e lançadas no sangue em 
maiores quantidades quando há algum dano à membrana das células 
hepáticas, resultando em maior permeabilidade. 
▪ não há relação entre o grau da lesão nos hepatócitos e o nível das 
aminotransferases; 
▪ As faixas normais das aminotransferases variam amplamente entre os 
laboratórios, porém em geral são de 10 a 40 UI/L. 
▪ Elevações notáveis – isto é, aminotransferases > 1.000 UI/L – ocorrem quase 
exclusivamente em distúrbios associados à lesão hepatocelular extensiva, 
como (1) hepatite viral, (2) lesão hepática isquêmica (hipotensão prolongada 
ou insuficiência cardíaca aguda) ou (3) lesão hepática induzida por toxinas ou 
por fármacos; 
▪ as aminotransferases não estão acentuadamente elevadas nos pacientes 
com icterícia obstrutiva. Há uma exceção notável durante a fase aguda da 
obstrução biliar causada pela passagem de um cálculo biliar no ducto 
colédoco. Nessas circunstâncias, por um curto período, as aminotransferases 
podem ficar entre 1.000 e 2.000 UI/L. Entretanto, os níveis das 
aminotransferases diminuem rapidamente e os exames bioquímicos evoluem 
de imediato para os valores típicos de colestase. 
• Enzimas que refletem colestase: 
o fosfatase alcalina, 5ʹ-nucleotidase e gama-glutamiltranspeptidase (GGTP) em 
geral se mostram elevadas na colestase; 
o A fosfatase alcalina e a 5ʹ-nucleotidase são encontradas dentro ou perto da 
membrana dos canalículos biliares dos hepatócitos, enquanto a GGTP fica localizada 
no retículo endoplasmático e nas células epiteliais dos ductos biliares. 
o Refletindo sua localização mais difusa no fígado, a elevação da GGTP no soro é 
menos específica para colestase que as elevações da fosfatase alcalina ou 5ʹ-
nucleotidase; 
o A elevação da fosfatase alcalina proveniente do fígado não é totalmente específica 
de colestase e elevações menores que três vezes podem ocorrer com quase 
qualquer tipo de doença hepática. 
o Elevações da fosfatase alcalina acima de quatro vezes o valor normal ocorrem 
principalmente em pacientes com distúrbios hepáticos colestáticos, doenças 
hepáticas infiltrativas (p. ex., câncer e amiloidose) e com distúrbios ósseos 
caracterizados por turnover ósseo acelerado (p. ex., doença de Paget); 
o Na ausência de icterícia ou aminotransferases elevadas, a fosfatase alcalina elevada 
de origem hepática sugere com frequência, porém nem sempre, colestase em fase 
inicial e, ainda menos comumente, infiltração hepática por tumor ou granulomas. 
▪ Outras condições que causam elevações isoladas da fosfatase alcalina 
incluem doença de Hodgkin, diabetes melito, hipertireoidismo, insuficiência 
cardíaca congestiva, amiloidose e doença inflamatória intestinal. 
▪ O nível de elevação da fosfatase alcalina sérica não ajuda a diferenciar entre 
colestase intra-hepática e extra-hepática. 
 
• Enzimas que medem função de biossíntese do fígado 
o Albumina sérica: é sintetizada exclusivamente pelos hepatócitos. A albumina sérica 
tem meia-vida longa: 18 a 20 dias. Devido a essa renovação lenta, a albumina sérica 
não é um indicador confiável de disfunção hepática aguda ou leve; 
▪ A hipoalbuminemia é mais comum nos distúrbios hepáticos crônicos como a 
cirrose, e reflete habitualmente um dano hepático acentuado e síntese 
diminuída de albumina. Uma exceção é representada pelo paciente com 
ascite, no qual a síntese pode ser normal ou mesmo aumentada, porém cujos 
níveis são baixos em razão do maior volume de distribuição; 
▪ A hipoalbuminemia não é específica de doença hepática. 
• Globulinas séricas 
o As γ-globulinas mostram-se aumentadas na doença hepática crônica, como hepatite 
crônica e cirrose. 
o Na cirrose, a maior concentraçãosérica de γ-globulina é decorrente da maior síntese 
de anticorpos, alguns dos quais dirigidos contra as bactérias intestinais. Isso ocorre 
porque o fígado cirrótico é incapaz de eliminar os antígenos bacterianos que 
normalmente alcançam o fígado a partir da circulação hepática; 
o Aumentos policlonais difusos nos níveis das IgG são comuns na hepatite autoimune; 
o ocorrência de elevações dos níveis de IgM na cirrose biliar primária; 
o Aumentos dos níveis de IgA na doença hepática alcoólica. 
• Fatores de coagulação 
o Com exceção do fator VIII, que é produzido pelas células endoteliais vasculares os 
fatores da coagulação sanguínea são produzidos exclusivamente nos hepatócitos; 
o A meia-vida sérica desses fatores é muito mais curta que a da albumina; 
o as dosagens dos fatores da coagulaçãoconstituem a melhor medida aguda 
isolada da função da síntese hepática, além de serem úteis tanto para o 
diagnóstico quanto para determinar o prognóstico da doença hepática aguda do 
parênquima. 
o tempo de protrombina sérico, que mede coletivamente os fatores II, V, VII e X. 
A biossíntese dos fatores II, VII, IX e X depende da vitamina K. A razão 
normalizada internacional (INR, de international normalized ratio) é utilizada para 
expressar o grau de anticoagulação durante o tratamento com varfarina. 
o INR padroniza a medida do tempo de protrombina; 
o O tempo de protrombina pode estar elevado na hepatite e na cirrose, assim como 
nos distúrbios que resultam em deficiência de vitamina K, como a icterícia obstrutiva 
ou má absorção de gorduras de qualquer tipo. 
o A INR, juntamente com a bilirrubina sérica total e a creatinina, constitui um dos 
componentes do escore MELD, que é utilizado como medida de descompensação 
hepática e para alocar órgãos para transplante de fígado. 
OUTROS EXAMES DIAGNÓSTICOS 
• Amônia: 
o produzida no corpo durante o metabolismo normal das proteínas e pelas bactérias 
intestinais, principalmente as que habitam o intestino grosso. O fígado desempenha 
um importante papel na destoxificação da amônia por transformá-la em ureia, que é 
excretada pelos rins. 
o Pacientes com doença hepática avançada geralmente têm atrofia muscular 
significativa, que provavelmente contribui para a hiperamoniemia; 
o A amônia pode estar elevada nos pacientes com hipertensão portal grave e desvio 
do sangue portal ao redor do fígado, mesmo na presença de função hepática normal 
ou quase normal. 
• Biopsia hepática 
o um procedimento seguro que pode ser realizado facilmente à beira do leito, com 
anestesia local e orientação da ultrassonografia. 
o A biópsia do fígado tem valor comprovado nas seguintes situações: (1) doença 
hepatocelular de causa desconhecida; (2) hepatite prolongada com possibilidade de 
hepatite autoimune; (3) hepatomegalia inexplicável; (4) esplenomegalia inexplicável; 
(5) lesões hepáticas não caracterizadas na imagem radiológica; (6) febre de origem 
obscura; e (7) estadiamento de linfoma maligno. A biópsia de fígado é mais confiável 
nos distúrbios que causam alterações difusas em todo o órgão, mas está sujeita a 
erros de amostragem nas doenças focais. 
o A biópsia do fígado não deve ser o procedimento inicial no diagnóstico de colestase; 
o As contraindicações para realização de biópsia hepática percutânea consistem em 
ascite significativa e INR prolongada. Nessas circunstâncias, a biópsia pode ser 
realizada por abordagem transjugular. 
• Ultrassonografia 
o primeiro exame diagnóstico a ser utilizado em pacientes cujos testes hepáticos 
sugerem colestase para pesquisar a existência de dilatação da árvore biliar intra-
hepática ou extra-hepática, ou identificar a presença de cálculos biliares. 
o esse exame demonstra a existência de lesões expansivas dentro do fígado, permite 
ao clínico estabelecer a diferença entre massas císticas e sólidas, bem como ajuda 
a orientar as biópsias percutâneas. 
o A ultrassonografia com Doppler (ecodoppler) consegue avaliar a permeabilidade da 
veia porta, artéria hepática e veias hepáticas, assim como determinar a direção do 
fluxo sanguíneo. 
 
DISTURBIOS DO METABOLISMO DA BILIRRUBINA QUE CAUSAM HIPERBILIRRUBINEMIA 
NÃO CONJUGADA 
• Hemólise: 
o Por destruição aumentada das hemácias; 
o Em particular, apenas a medula óssea é capaz de produzir um aumento persistente 
de oito vezes na produção de hemácias em resposta a um estresse hemolítico. Por 
isso, a hemólise isolada não pode causar hiperbilirrubinemia persistentemente acima 
de cerca de 68 μmol/L (4 mg/dL). 
o Na presença de doença sistêmica, que pode incluir certo grau de disfunção hepática, 
a hemólise pode produzir um componente de hiperbilirrubinemia conjugada, além da 
concentração alta de bilirrubina não conjugada. 
o A hemólise prolongada pode resultar na precipitação dos sais de bilirrubina dentro da 
vesícula biliar ou árvore biliar, resultando na formação de cálculos biliares nos quais 
a bilirrubina, em vez do colesterol, representa o principal componente. 
• Eritropoiese ineficaz 
o Em vários distúrbios, incluindo talassemia major, anemias megaloblásticas causadas 
pela deficiência de folato ou vitamina B12, porfiria eritropoiética congênita, intoxicação 
por chumbo e várias anemias diseritropoiéticas congênitas e adquiridas, a fração da 
produção total de bilirrubina derivada da eritropoiese ineficaz está aumentada, 
alcançando até 70% do total. Isso pode ser suficiente para produzir graus modestos 
de hiperbilirrubinemia não conjugada. 
DEPURAÇÃO HEPATICA DIMINUIDA DA BILIRRUBINA 
• Captação hepática reduzida: 
o captação hepática reduzida de bilirrubina contribua para a hiperbilirrubinemia não 
conjugada da síndrome de Gilbert (SG); 
o fármacos, incluindo ácido flavaspídico, novobiocina e rifampicina, bem como vários 
contrastes colecistográficos, inibem a captação da bilirrubina. A hiperbilirrubinemia 
não conjugada resultante regride com a suspensão do fármaco. 
• Conjugação comprometida: 
o ICTERÍCIA NEONATAL FISIOLÓGICA: A bilirrubina produzida pelo feto é depurada 
pela placenta e eliminada pelo fígado materno. Imediatamente depois do nascimento, 
o fígado neonatal deve assumir a responsabilidade pela depuração e excreção da 
bilirrubina. 
▪ Muitos processos fisiológicos hepáticos ainda não estão completamente 
desenvolvidos ao nascimento. Os níveis de UGT1A1 estão baixos e as vias 
excretórias alternativas permitem a passagem da bilirrubina não conjugada 
para dentro do trato gastrintestinal. Levando em conta que ainda não ocorreu 
o desenvolvimento apropriado da flora que transforma a bilirrubina em 
urobilinogênio, instala-se um ciclo de circulação êntero-hepática da bilirrubina 
não conjugada. Como consequência, a maioria dos recém-nascidos 
desenvolve hiperbilirrubinemia não conjugada leve entre o 2º e 5º dias depois 
do nascimento. 
▪ a bilirrubina atravessa a barreira hematencefálica imatura e sofre precipitação 
nos núcleos da base, bem como em outras áreas do cérebro. As 
consequências variam de déficits neurológicos consideráveis até a morte. As 
opções terapêuticas consistem em fototerapia, que transforma a bilirrubina em 
fotoisômeros hidrossolúveis excretados diretamente na bile, e 
exsanguinotransfusão. 
o FALHAS DA CONJUGAÇÃO ADQUIRIDAS Pode haver redução moderada da 
capacidade de conjugação da bilirrubina nos pacientes com hepatite ou cirrose 
avançada. 
▪ Vários fármacos (p. ex., pregnanodiol, novobiocina, cloranfenicol, gentamicina 
e atazanavir) podem causar hiperbilirrubinemia não conjugada por inibição da 
atividade da UGT1A1. 
DEFEITOS HEREDITÁRIOS NA CONJUGAÇÃO DA BILIRRUBINA 
 
• Sindrome de Crigler-Najjar tipo I (CN-I) 
o por hiperbilirrubinemia não conjugada marcante (cerca de 340-765 μmol/L [20- 45 
mg/dL]), que se manifesta no período neonatal e persiste por toda a vida. 
o Outros testes bioquímicos hepáticos convencionais, como os níveis séricos de 
aminotransferases e fosfatase alcalina, são normaise não há indícios de hemólise. 
o A histologia hepática também é essencialmente normal, com exceção da presença 
ocasional de tampões biliares dentro dos canalículos. 
o Os glicuronídeos de bilirrubina estão praticamente ausentes da bile e não há qualquer 
expressão constitutiva detectável de atividade da UGT1A1 no tecido hepático. A 
atividade da UGT1A1 e a concentração sérica de bilirrubina não respondem à 
administração de fenobarbital ou outros indutores enzimáticos. A bilirrubina não 
conjugada acumula-se no plasma, de onde é eliminada muito lentamente por vias 
metabólicas alternativas, inclusive sua entrada direta na bile e no intestino delgado, 
possivelmente por meio de fotoisômeros de bilirrubina. 
o Isso explica a quantidade pequena de urobilinogênio detectado nas fezes. 
o Nenhuma bilirrubina é encontrada na urina; 
o o transplante isolado de hepatócitos tenha sido usado em um pequeno número de 
casos de CN-I, mas o transplante de fígado precoce ainda oferece as melhores 
chances de evitar lesão cerebral. 
• Sindrome de Crigler- Najjar tipo II (CN-II): 
o bilirrubinemia não conjugada acentuada, sem anormalidades de outros exames 
bioquímicos hepáticos convencionais, histologia hepática ou hemólise; 
o Diferença entre CN- II e CN-I: 
▪ (1) Embora exista sobreposição considerável, as concentrações médias de 
bilirrubina são menores na CN-II; 
▪ (2) por essa razão, a CN-II está associada apenas raramente à icterícia 
nuclear; 
▪ (3) a bile tem cor intensa e os glicuronídeos de bilirrubina estão presentes com 
aumento típico e marcante da porcentagem de monoglicuronídeos; 
▪ (4) a UGT1A1 hepática geralmente está presente em níveis reduzidos (nos 
casos típicos, ≤ 10% do normal); 
▪ (5) embora seja detectada classicamente na lactância, em alguns casos a 
hiperbilirrubinemia somente foi detectada em anos subsequentes e, em um 
paciente, aos 34 anos de idade. Como acontece com a CN-I, a maioria dos 
casos de CN-II apresenta anormalidades da conjugação de outros compostos 
como salicilamida e mentol, porém em alguns casos a falha parece limitar-se 
à bilirrubina. 
o tratamento com fenobarbital é amplamente recomendado e, com frequência, é 
suficiente uma dose única ao deitar para manter as concentrações séricas de 
bilirrubina clinicamente seguras. 
• Sindrome de Gilbert 
o hiperbilirrubinemia não conjugada leve, valores normais nos exames bioquímicos 
padronizados da função hepática e histologia hepática normal, com exceção de 
aumento moderado do pigmento lipofucsina em alguns pacientes; 
o Na maioria dos casos, as concentrações séricas de bilirrubina são inferiores a 51 
μmol/L (3 mg/dL); 
o A administração de fenobarbital normaliza a concentração sérica de bilirrubina e sua 
depuração hepática; entretanto, a ausência de aumento da atividade da UGT1A1 em 
muitos desses casos sugere a possível coexistência uma anomalia adicional. 
DISTURBIOS DO METABOLISMO DA BILIRRUBINA QUE CAUSAM HIPERBILIRRUBINEMIA 
MISTA OU PREDOMINANTEMENTE CONJUGADA 
 
 
Defeitos familiares da função excretora hepratica: 
• Sindrome de Dubin- Johnson 
o Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada leve; 
o As concentrações totais de bilirrubina oscilam entre 34 e 85 μmol/L (2-5 mg/dL); 
o O nível de hiperbilirrubinemia pode aumentar com enfermidade intercorrente, uso de 
anticoncepcionais orais e gravidez. 
o Além dos níveis séricos elevados de bilirrubina, os outros exames laboratoriais de rotina 
são normais. O exame físico costuma ser normal, com exceção da icterícia, embora 
alguns pacientes possam ter hepatoesplenomegalia; 
o Os pacientes com SDJ geralmente são assintomáticos, mas alguns podem ter sintomas 
constitucionais vagos. 
o Nas mulheres, a condição pode ser subclínica até que a paciente engravide ou use 
anticoncepcionais orais, quando então a hiperbilirrubinemia laboratorial transforma-se em 
icterícia franca. 
 
• Sindrome de Rotor 
o distúrbio autossômico recessivo benigno é clinicamente semelhante à SDJ, no 
entanto é diagnosticado com frequência ainda menor. 
o A diferença fenotípica principal é que o fígado dos pacientes com síndrome de Rotor 
não tem pigmentação aumentada e tem aspecto totalmente normal. 
o A única anormalidade dos exames laboratoriais de rotina consiste na elevação da 
bilirrubina sérica total, atribuída a um aumento predominante da bilirrubina conjugada. 
Isso é acompanhado de bilirrubinúria. 
o Na síndrome de Rotor, a vesícula biliar costuma ser visualizada na colecistografia 
oral, em contrapartida à impossibilidade de demonstrar esse órgão nos pacientes com 
SDJ. O padrão da excreção urinária da coproporfirina também difere; 
o a excreção urinária total de coproporfirina aumenta substancialmente na síndrome de 
Rotor, diferentemente dos níveis normais observados na SDJ. 
o a excreção urinária total de coproporfirina aumenta substancialmente na síndrome de 
Rotor, diferentemente dos níveis normais observados na SDJ. 
• Colestase intra-hepatica recorrente benigna (CIRB) 
o episódios recorrentes de prurido e icterícia. O episódio típico começa com ligeiro mal-
estar e elevações dos níveis séricos das aminotransferases, seguidas rapidamente 
de aumentos da fosfatase alcalina e bilirrubina conjugada com desenvolvimento de 
icterícia e prurido. 
o O primeiro ou os dois episódios iniciais podem ser diagnosticados erroneamente 
como hepatite viral aguda. alcalina. 
o O distúrbio é familiar e tem padrão hereditário autossômico recessivo. 
o A CIRB é considerada um distúrbio benigno porque não evolui para cirrose nem 
hepatopatia terminal. No entanto, os episódios de icterícia e prurido podem ser 
prolongados e debilitantes, e alguns pacientes são submetidos a transplante de fígado 
para aliviar os sintomas refratários e incapacitantes. O tratamento durante os 
episódios colestáticos é sintomático; não existe tratamento específico para evitar ou 
reduzir a ocorrência destes episódios 
• Colestase intra-hepática familiar progressiva (CIEP) 
o A CIFP tipo 1 (doença de Byler) evidencia-se na lactância por uma colestase que 
inicialmente pode ser episódica. Contudo, ao contrário da CIRB, a doença de Byler 
progride para desnutrição, retardo do crescimento e hepatopatia terminal durante a 
infância. 
o A CIFP tipo 2 está associada a uma mutação da proteína originalmente denominada 
irmã da P-glicoproteína, atualmente conhecida com a proteína excretora de sais 
biliares, que é o principal exportador canalicular biliar de sais biliares. 
o A CIFP tipo 3 foi associada a uma mutação da MDR3, uma proteína essencial à 
excreção hepatocelular normal dos fosfolipídeos através do canalículo biliar. Embora 
todos os três tipos de CIFP tenham fenótipos clínicos semelhantes, apenas o tipo 3 
está associado a níveis séricos elevados de atividade da gamaglutamiltransferase 
(GGT). 
o Em contrapartida, a atividade dessa enzima está normal ou apenas ligeiramente 
elevada na CIRB sintomática e na CIFP tipos 1 e 2.