Fisiologia da dor orofacial

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Fisiologia da dor orofacial
introdução
O que é dor?
A dor, segundo a International Association for the Study of Pain (IASP), é definida como uma “experiência sensorial e emocional desagradável associada a lesões reais ou potenciais ou descrita em termos de tais lesões
Tipos de sensibilidade
Somestesia é a capacidade que seres humanos e animais têm de receber informações sobre as diferentes partes do seu corpo
Ex: sensibilidade tátil e pressórica, sensibilidade térmica, sensibilidade dolorosa 
Propriocepção é o termo utilizado para nomear a capacidade em reconhecer a localização espacial do corpo
Ex: sensibilidade muscular, sensibilidade articular.
Mecanismo dor
Este fenômeno surge quando estímulos nocivos são transformados em sinais de ação no SNC, por meio de receptores específicos nervosos que serão transmitidos para as fibras nervosas do tipo C ou Aδ.
Subtipos de fibra
Nociepção
A nociepção ocorre por meio da ação de substancias químicas, conhecidas como algigênicas, as quais estão presentes no ambiente tissular(tecido orgânico), são eles: acetilcolina, bradicinina, histamina, serotonina, leucotrieno, substância P, fator de ativação plaquetário, radicais ácidos, íons potássio, prostaglandinas, tromboxana, interleucinas, fator de necrose tumoral (TNFa), fator de crescimento nervoso (NGF) e monofosfato cíclico de adenosina (AMPc)
Cascata de reação inflamatória
principal prostaglandina responsável pela dor
Bradicinina
Estímulo
Lesão tecidual
Processo inflamatório
Reparação tecidual
Células lesadas
Liberação de enzimas
Meio extra celular
Degradação de ácidos graxos de cadeia longa
cininogênios
Cininas(pequenos polipeptídeos da a2-calicreína)
Ativação calicreína
enzima proteolítica que atua sobre a2-globulina
calidina
Enzimas teciduais
bradicinina 
provoca intensa dilatação arteriolar e aumento da permeabilidade capilar, contribuindo para a propagação da reação inflamatória
PGE2 e a Bradicinina
A bradicinina, a prostaglandina E2, o fator de crescimento nervoso (NGF) e as interleucinas, contudo, parecem exercer papel fundamental na nocicepção periférica. A prostaglandina e a bradicinina causam alterações em receptores específicos (TRPV1) acoplados a canais iônicos ligante-dependente via ativação do AMPc, e das proteínas cinases A (PKA) e C (PKC), reduzindo o tempo pós-hiperpolarização da membrana neural, causando redução do limiar para disparo da fibra nervosa
Exacerbação da resposta ao estimulo doloroso
Em resumo, a agressão tecidual resulta na acumulação de metabólitos do ácido araquidônico. A produção de prostaglandinas e de leucotrienos leva a degranulação de mastócitos e a ativação direta de fibras nervosas, macrófagos e linfócitos. Há liberação de mediadores, como potássio, serotonina, substância P, histamina e cininas. Ocorrem alterações na permeabilidade vascular, no fluxo sangüíneo local e produção dos sinais clássicos inflamatórios de rubor, calor, dor, tumor e impotência funcional. Tem início o processo de sensibilização periférica com conseqüente exacerbação da resposta ao estímulo doloroso.
O que é a substância P
A substância P é um peptídeo do grupo das taquicininas, originado do gene TAC1.
Principais Taquicininas
Substancia P
Neuroquinina A (NKA) 
Neuroquinina B (NKB)
Receptores de substância P
Os efeitos biológicos da substância P são, então, induzidos a medida que este neurotransmissor se liga à receptores neuroquinina (NK) e as ações biológicas da substância P e de outras taquicininas no tecido alvo são mediadas por estes receptores NK, que pertencem à família dos receptores acoplados a proteína G.
Os receptores NK podem ser de 3 tipos:
NK1 A substância P se liga preferencialmente a esse tipo de receptor, causando alterações inflamatórias e atuando sobre a transmissão da dor.
NK2 Maior afinidade pelo NKA
NK3 Maior afinidade pelo NKB
Obs: As taquicininas podem se ligar em qualquer um dos receptores NK, certas condições tais como a disponibilidade do receptor ou a concentração destas substâncias no meio.
Substância P – Funções 
A Substância P tem sido associada a regulações fisiológicas no sistema cardiovascular, na dilatação do sistema arterial, na sobrevivência neuronal e degeneração destas células, na percepção sensorial, na regulação dos mecanismos respiratórios, no controle de movimentos, na micção e motilidade gástrica e na salivação. Além disso ainda apresenta funções em processos fisiopatológicos do câncer, na depressão, em doenças degenerativas do sistema nervoso central, em inflamações e na regulação da dor (Unger et al. 1981; Quartara e Maggi 1998; Samsam et al. 2000; Bang et al. 2003; Ebner and Singewald 2006; Ebner et al. 2009; Muñoz and Coveñas 2013a).
A Substância P também atua como um neurotransmissor ou neuromodulador no sistema nervoso (Harrison e Geppetti, 2001). Sabe-se, ainda, que as taquicininas são capazes de modificar a resposta de diferentes células inflamatórias, incluindo os mastócitos, granulócitos, linfócitos, monócitos e macrófagos (Walsh et al., 1995), apresentando também efeito potencializador da proliferação e diferenciação dos linfócitos, da secreção de citocinas e da produção de imunoglobulinas, sendo, portanto, um potente imunomodulador (Hokfelt, Pernow e Wahren, 2001; Harrison e Geppetti,2001).
Além disso, substância P é um importante regulador da motilidade celular e indutor de quimiotaxia em células como leucócitos e monócitos. Ela também estimula a migração de células natural killers de maneira dose-dependente (Ruff et al., 1985;. Schratzberger et al., 1997; Dunzendorfer et al 1998;. Feistritzer et al., 2003). As plaquetas também expressam a substância P quando ativadas, além disso, estas células também expressam receptores NK1, cujo bloqueio por meio de anticorpos causa inibição da agregação plaquetária (Graham et al., 2004)
A substância P
É aumentada em processos inflamatórios gera alterações no sistema imune, induzindo a ação de mediadores inflamatórios.
A sua produção ocorre nos ribossomos das células neurais, posteriormente armazenada em forma de vesícula e transportadas para região do sistema nervoso central e periférico.
Nesse processo ocorre a atuação de duas enzimas:
Endopeptidase metabolismo da substancia P
Enzima conversora da angiotensina degrada fragmentos da substancia P liberados pela Endopeptidase 
Outra células que podem produzir substancia P: 
Células inflamatórias tais como: macrófagos, linfócitos, células dentríticas e fibroblastos
Sensibilização dos nociceptores
Abertura dos canais iônicos de receptores transientes vanilóides do tipo I, os quais estão localizados as fibras sensoriais, podem induzir aumento de substancia P.
Bradicinina liga ao seu receptor B2 estimulação da fosfolipase C  cascata de reações ativação da proteína quinase C  secreção de substância P por terminações nervosas sensoriais
Prostaglandinas redução do limiar de sensibilidade aumento da produção de substancia P em situações com estimulo nocivo
Receptores de substancia P
A interação da substância P com seus receptores induz diretamente a vasodilatação o que aumenta a permeabilidade vascular e permite o extravasamento de plasma e a degranulação de mastócitos. Esta degranulação de mastócitos libera histamina que por sua vez amplifica ainda mais os processos vasculares e ativa nociceptores
Substancia P receptor NK  vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, extravasamento de plasma e a degranulação de mastócitos
Obs: A degranulação dos mastócitos libera uma substancia chamada histamina, que ao ligar aos receptores H1, amplifica a vasodilatação e a permeabilidade vascular ( aumento da liberação de NO-), consequentemente causando edema
Outros receptores de substancia P
Também existem receptores das substancia P nos linfócitos, granulócitos e macrófagos podem produzir citocinas pró-inflamatórias interleucina 1, interleucina 6 e fator de necrose tumoral.
Os macrófagos ainda podem produzir mediadores inflamatórios prostaglandina E2 e tromboxano.
Hiperalgesia
Esse aumento da sensibilidade dos receptorespara dor é chamado hiperalgesia. Pode-se compreender prontamente a importância dessa ausência de adaptação dos receptores para dor, pois isso possibilita que a pessoa fique ciente da presença de estímulo lesivo, enquanto a dor persistir.
sensibilidade excessiva dos receptores para dor que é chamada hiperalgesia primária; e 
facilitação da transmissão sensorial, que é chamada hiperalgesia secundária.(extensão do dano tecidual para as fibras do tecido circundante)* fonte de estudos atuais, quando relacionadas a substancia P
RECEPTOR DE POTENCIAL TRANSITÓRIO 
A superfamília do receptor potencial transitório (TRP) codifica proteínas de membrana que funcionam como canais iônicos.
Funcionalmente, os TRP podem ser caracterizados como canais catiônicos, não-seletivos, embora em sua maioria apresentem características de permeabilidade a íons, sendo alguns deles altamente seletivos para Ca+², os quais são ativados por uma diversidade de estímulos de graus diferentes de seletividade.
Os canais TRP quando ativados permitem o influxo de cátions para a célula, provocando uma despolarização, que por sua vez, pode gerar um potencial de ação ou não, devido a sua característica transitória
São expressos em quase todos os tipos de células, incluindo as células neuronais, tais como os neurônios sensoriais aferentes primários.
TRPV1
É expresso nos terminais centrais e periféricos dos neurônios sensoriais.
Recebem esse nome devido ao fato de serem ativados por compostos contendo o grupo vanilil.
Exemplos: a capsaicina (8-metil-N-vanilil-6-nonenamida), substância presente nas pimentas chili; RTX, substância presente no látex do cacto euphorbia resinífera, que possui em sua estrutura química o grupamento homovanili.
É também considerado, um receptor-chave envolvido na transmissão e modulação de sinais de dor e é um transdutor importante de estímulos nocivos como: calor (sensíveis à temperatura 37 a 43 °C) ou pH abaixo de 6,5 e certos produtos exógenos. Este receptor é sensibilizado também por mediadores inflamatórios responsáveis pela dor inflamatória resultante de lesão de tecido
Mecanismos centrais da dor
Agressão
Liberação de neurotransmissores: 
Substância P
Somatotastina
Peptídeo geneticamente relacionado com a calcitonina
Neurocinina-A
Glutamato 
Aspartato
Ativação de potenciais pós-sinápticos excitatórios 
Ativação dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) e não-NMDA
Remoção do íon Mg+²
Influxo de Ca+²
Prolongamento da resposta ao impulso doloroso
Ativação da enzima óxido nítrico-sintetase
Estimulação da transcrição de protoncogenes
Formação de dinorfinas e encefalinas
Dinorfinas
Encefalinas
redução da neuroplasticidade e hiperalgesia
ação algogênica e antinociceptiva
C-fos e C-jun
Estudos recentes têm sugerido que a ativação do c-fos e c-jun(proteínas) promove a transcrição de RNA mensageiro responsável pela síntese de proteínas fundamentais, as quais estão envolvidas na alteração da expressão fenotípica e, consequentemente, na perpetuação da hipersensibilidade neuronal
C-jun + C-fos forma o forma o fator de transcrição resposta precoce AP-1
Anatomia do nervo trigêmeo
Localizado entre a ponte e o pedúnculo cerebelar médio
SNC
O que é dor crônica
As dores crônicas, também conhecidas como dores lentas, estão associadas a agentes nocivos, como estímulos mecânicos, térmicos e/ou químicos. As fibras nervosas do tipo C, são as fibras que transmitem esse estimulo de dor crônica para a medula espinhal, transportando esse impulso com uma velocidade aproximada entre 0,5 e 2m/s.
Amielinicas menor velocidade de condução
Lenta e prolongadas liberação dos canais de cálcio despolarização do terminal pós sinaptico
Quais os principais neurotransmissores da dor crônica
Quando as fibras nervosas atingem a medula espinal é liberado alguns neurotransmissores como glutamato e a substancia P. O glutamato atua momentaneamente e persiste apenas por alguns milissegundos, enquanto a substancia P é liberada lentamente e aumentam gradualmente após alguns segundos ou minutos.
Dores:
Intrabucais e extrabucais
Agente nocivo
Neurônios aferentes
Vias da dor trigeminal
Gânglio de Gasser
Neurônios de segunda ordem
Complexo trigêmeo do tronco cerebral
Também recebe outros neurônios:
Neuronios aferentes do nervo facial, glossofaríngeo, vago e cervical superior(C2,C-3)
Núcleo trigeminal sensorial principal
Núcleo do trato espinal trigêmeo
Subnúcleo oral
Subnúcleo interpolar 
Subnúcleo caudal
3- Principal local de retransmissão de informações da região orofacial
Formação reticular cerebral
Tálamo 
Córtex
1- Monitoração dos impulsos que entram no tronco encefálico
A formação reticular controla toda a atividade do cérebro, tanto aumentando quanto inibindo os impulsos para o cérebro
2- Controla maior parte das retransmissões de sinapses antes de ser transmitidos ao córtex
3- A área sensorial do córtex recebe entrada somatossensorial para avaliação. ‘’controla a qualidade da dor’’
Pode causar sensações ectópicas
Corpos celulares do trigêmeo
Interpretação da dor
Hipotálamo e o sistema límbico na influência da dor
O hipotálamo é responsável por controlar algumas funções corporais internas e causar estimulação do sistema nervoso simpático, o que induz aumento na atividade interna de várias áreas do corpo.
Influencia na dor: supersensibilização do sistema nervoso simpático e influenciar intensamente a entrada dos impulsos nociceptivos no cérebro
O sistema límbico compreende as estruturas da margem do telencéfalo e do diencéfalo, responsáveis pela nossas atividades emocionais e comportamentais.
Influencia na dor: o sistema límbico faz com que tentamos remover indiretamente o agente nocivo que possa aumentar a dor, esse estimulo pode ser levado ao hipotálamo, causando alterações como vigilância, sono, excitação e atenção.