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– ESTRUTURA: Vírus: Menores agentes infecciosos com diâmetro de 20 a 300nm. São parasitas intracelulares obrigatórios. Os vírions consistem na forma extracelular do vírus. • ÁCIDOS NUCLEICOS VIRAIS: pode ser RNA ou DNA de fita dupla ou fita simples. O ácido nucleico pode ser linear ou circular. O DNA sempre representa uma molécula enquanto o RNA pode ser uma molécula ou vários fragmentos. Praticamente todos os vírus são haploides (contém um única cópia de seu genoma) com exceção dos retrovírus que são diploides. • CAPSÍDEO VIRAL: envoltório proteico composto por subunidades chamadas de capsômeros que, por sua vez, constitui-se de uma ou mais proteínas. A estrutura composta por ácido nucleico e capsídeos se chama nucleocapsídeo. Os nucleocapsídeo apresentam dois tipos de simetria: (1) icosaédrica – capsômeros arranjados em 20 triângulos – e (2) helicoidal – capsômeros são rearranjados em uma espiral oca semelhante a um bastão. A vantagem de formação de partículas virais a partir de subunidades proteicas idênticas é a redução da necessidade de informação genética e a capacidade de automontagem – não necessita de enzimas ou energia. • PROTEÍNAS VIRAIS: As proteínas externas do capsídeo protegem o material genético e medeiam a ligação do vírus a receptores específicos na superfície da célula hospedeira o que determina uma especificidade ao órgão. Além disso, são importantes antígenos pois induzem anticorpos e ativam células T para matarem células infectadas por vírus = induzem resposta imune após infecção natural e imunização. Algumas proteínas internas são estruturais e outras são enzimas (polimerase). Além dessas também há proteínas que atuam como superantígenos e outras que regulatórias que controlam os fatores de transcrição e tradução de processos virais e celulares. • ENVELOPE VIRAL: Consiste em uma membrana lipoproteica composta por lipídeos derivados da membrana celular hospedeira e de proteínas vírus-especificas. Há também frequentemente na superfície algumas glicoproteínas na forma de espiculas que se ligam a receptores da célula hospedeira durante a entrada do vírus na célula. O envelope viral é adquirido à medida que o vírus deixa a célula por um processo de brotamento e a maioria do envelopes é derivado da membrana celular externa com exceção dos herpesvírus. Em geral a presença de envelope confere instabilidade ao vírus pois estes se tornam mais suscetíveis ao calor, dessecamento, detergentes e solventes quando comparados aos não envelopados que são compostos apenas por ácido nucleico e proteínas do capsídeo. As proteínas da superfície do vírus, proteínas do capsídeo ou glicoproteínas do envelope, são os principais antígenos contra quais o hospedeiro dirige sua resposta imune o que determina a especificidade do tipo. Assim, vírus que apresentam múltiplos OBSERVAÇÃO: vírus transmitidos pela via fecal-oral não tem envelope (nucleocapsídeo nu) enquanto os vírus envelopados são frequentemente transmitidos por contato direto, como sangue e transmissão sexual. Além disso, alguns vírus envelopados podem ser transmitidos por aerossóis de gotículas respiratórias que quando não possuem contato direto podem ressecar no ambiente inativando o vírus. – sorotipos, isto é, muitos variantes antigênicos, exibem maior capacidade de evitar nossas defesas. SIMETRIA VIRAL: Os vírus são altamente simétricos. Quando uma estrutura simétrica é girada em torno de um eixo, a mesma forma é vista após o giro por um determinado número de graus. Dois tipos de simetrias são reconhecidas nos vírus: cilíndrica e esférica. Os vírus cilíndricos têm simetria helicoidal se assemelham a longos bastonetes que podem ser rígidos ou flexíveis com o ác. Nucleico encontrado no interior de um capsídeo oco e cilíndrico com estrutura helicoidal. Já os esféricos exibem simetria icosaédrica. Outros vírus possuem uma estrutura complexa como é o caso dos bacteriófagos que tem a cabeça (capsídeo) é poliédrica e a bainha da cauda é helicoidal. Na cabeça se encontra o genoma viral. AGENTES DO TIPO VIRAL ATIPICO: • VÍRUS DEFECTIVO: Compostos por ácido nucleico e proteínas virais, mas sem a capacidade de replicar sem um vírus auxiliar o que lhe deixa sem função específica. Geralmente apresentam uma mutação ou deleção em seu material genético e possuem a hipótese de que podem auxiliar na recuperação de um infecção por limitarem a capacidade de crescimento de partículas infecciosas. • PSEUDOVÍRUS: Contém o DNA da célula hospedeira ao invés do DNA viral, no interior do capsídeo. Logo, podem infectar células contudo não se replicam. São formados durante uma infecção por certos vírus quando o DNA celular é fragmentado e segmentos desse são incorporados no interior de capsídeos proteicos. • VIROIDES: São apenas uma única molécula de RNA circular sem envoltório proteico ou envelope. Esse RNA é bastante pequeno e não codifica nenhuma proteína. Os viroides causam diversas doenças em plantas, mas não parece causar qualquer doença humana. • PRÍONS: São partículas infecciosas compostas unicamente por proteínas, isto é, não contém ácido nucleico detectável. São implicados como a causa de determinadas doenças como a encefalopatia espongiforme transmissível. Uma vez que são proteínas normais não provocam resposta inflamatória nem resposta de anticorpos em humanos. – REPLICAÇÃO: • CURVA DE CRESCIMENTO VIRAL: Período de eclipse: período de tempo no qual nenhum vírus é encontrado no interior da célula. É finalizado com o surgimento do vírus. Período latente: período de tempo entre a infecção e o surgimento de novos vírus de forma extracelular. A infecção inicia com uma partícula viral e finaliza com a produção de centenas de partículas virais, tipo de reprodução que é exclusiva dos vírus. Efeito Citopático (ECP): alterações na morfologia celular, acompanhadas de acentuadas alterações da função celular que começa a ocorrer próximo ao final do período latente e culmina com a lisa e morte das células. Obs: nem todos os vírus causam ECP. • CICLO DE CRESCIMENTO: Uma célula que suporta o ciclo completo de replicação de um vírus é dita permissiva para aquele vírus. O ciclo de crescimento pode ser descrito da seguinte forma: (1) eventos precoces: adesão, penetração e desnudamento; (2) eventos intermediários: expressão gênica e replicação do genoma; (3) eventos tardios: montagem e liberação. • Adesão, penetração e desencapsidação: as proteínas da superfície do vírion ligam-se as proteínas receptoras especificas da superfície celular por meio de ligações fracas não covalentes. A especificidade da ligação determina a gama de hospedeiros do vírus que pode ser ampla ou não. Obs: os receptores virais encontrados na superfície celular são proteínas que desempenham outras funções na vida celular, exceto alguns bacteriófagos que tem um mecanismo especial de penetração em bactérias. Obs2: O principal fator determinante para a especificidade de um vírus e a ligação. O próprio vírion possui uma ou mais proteínas na superfície externa que interagem com componentes específicos da superfície celular, denominados receptores. Na ausência de seu receptor específico, o vírus não é capaz de adsorver e, portanto, não causa infecção. Além disso, quando o sítio receptor e modificado, por exemplo, por mutação, o hospedeiro pode tornar-se resistente a infecção viral. Assim, o espectro de hospedeiros de um vírus em particular e determinado, em sua maior parte, pela presença de um receptor adequado que o vírus seja capaz de reconhecer e se ligar a ele. A partícula viral penetra por meio do engolfamento em uma vesícula pinocitótica onde em seu interior inicia o processo de desnudamento. Com a ruptura da vesícula ou a fusão do envoltório viral externo com a membrana da vesícula, deposita-se o cerne interno do vírus no citoplasma. Todos osvírus são infecciosos em um individuo ou cultura celular porem nem todos os genomas purificados são de fato infecciosos. Um acido nucleico infeccioso é um DNA ou RNA viral purificado (sem qualquer proteína), capaz de realizar o ciclo completo de crescimento viral e resultar na produção de partículas virais completas. • Expressão genica e replicação do genoma: a primeira etapa da expressão genica viral consiste na síntese de mRNA (transcrição). A partir desse ponto, os vírus seguem vias diferentes, dependendo da natureza do acido nucleico que possuem e da região celular em que estão se replicando. O vírus de DNA, com exceção do poxvirus, replicam-se no núcleo e utilizam RNA polimerase DNA dependente da célula hospedeira para sintetizar o mRNA. – - O genoma de todos os vírus de DNA consiste em DNA de fita dupla exceto em parvovirus que tem DNA de fita simples. - O genoma de todos os vírus de RNA consiste em RNA de fita simples, exceto os da família reovirus, que RNA de fita dupla. Os vírus de RNA classificam-se em quatro grupos que possuem estratégias distintas para a síntese de mRNA. 1. RNA de fita simples e polaridade positiva: utiliza o genoma de RNA diretamente como mRNA. Ex: poliovirus. 2. RNA de fita simples e polaridade negativa: um mRNA deve ser transcrito utilizando uma fita negativa como molde e uma vez que a célula não possui um RNA polimerase capaz de utilizar RNA como molde, o vírus desencadeia sua própria RNA polimerase RNA dependente. Ex: vírus do sarampo. 3. RNA de fita dupla: pelo fato do vírus não possuir enzima capaz de transcrever este RNA em mRNA, o vírus carreia sua própria polimerase. Ex: reovirus. 4. RNA de fita simples e polaridade positiva (retrovírus): é transcrito em DNA de fita dupla pelo DNA polimerase RNA dependente (transcriptase reversa) carreada pelo vírus. Esta cópia de DNA é transcrita em mRNA viral pela RNA polimerase normal da célula hospedeira. Uma vez sintetizado, o mRNA viral do vírus de DNA ou de RNA é traduzido pelos ribossomos da célula hospedeira em proteínas virais onde algumas são proteínas precoces (enzimas necessárias a replicação do genoma) e outras são tardias ou proteínas estruturais da progênie viral. (TRADUÇÃO) Independente da forma que o vírus produz seu mRNA, a maioria dos vírus produz uma polimerase codificada por vírus (replicase) que replica o genoma e produz várias cópias do genoma parental que se tornarão o genoma da progênie de vírions. A síntese do genoma viral é governada pelo princípio de complementariedade que requer a síntese de uma fita com uma sequência de bases complementares e esta fita atua, então, como molde para a síntese do real genoma viral. À medida que a replicação do genoma ocorre as proteínas estruturais do capsídeo que serão usadas pela progênie de partículas virais são sintetizadas. • Montagem e liberação: As partículas progênie são montadas pelo empacotamento do ácido nucleico viral no interior das proteínas do capsídeo e são liberadas da célula por dois processos: um consiste na ruptura da membrana celular e na liberação das partículas maduras, o que geralmente ocorre em vírus não envelopados. O processo de brotamento é iniciado quando proteínas vírus-específicas penetram na membrana celular em sítios específicos. O nucleocapsídeo viral então interage com o sítio específico da membrana, mediado pela proteína da matriz. A membrana celular sofre evaginação naquele sítio, e uma partícula envelopada brota a partir da membrana. brotamento não causa danos à célula. Os genomas virais podem ser lineares ou circulares e terem senso positivo, negativo ou ambos (ambisenso). Os genomas virais de senso positivo apresentam sequência de bases exatamente igual ao do RNAm viral que será produzido para formar proteínas virais. Já os genomas virais de senso negativo são complementares a sequência de bases do RNAm viral. – • LISOGENIA: Alguns vírus apresentam uma via alternativa chamada de ciclo lisogênico onde o DNA viral se integra ao cromossomo da célula hospedeira e nesse momento não são mais produzidas partículas virais progênie. O ácido nucleico viral vai continuar atuando no estado integrado de diferentes maneiras. O modelo usado para descrever o ciclo lítico é descrito usando o bacteriófago lambda. A infecção começa com a injeção do genoma de DNA de fita dupla linear no interior da célula através de um fago. Esse DNA linear assume, então, uma configuração circular à medida que as regiões de fita simples da extremidade 5’ e 3’ pareiam suas bases complementares e uma enzima de ligação produz uma ligação covalente em cada fita, fechando o círculo. Essa circularização é importante pois é a forma circular que vai se integrar ao DNA da célula hospedeira. - A escolha entre a via que leva a lisogenia e a que leva a replicação total é realizada quando a síntese de proteínas precoces é iniciada e depende do equilíbrio de duas proteínas, o repressor, produzida pelo gene c-I e o antagonista do repressor, produzida pelo gene cro. Quando o repressor predomina, a transcrição de genes precoces é desativada e ocorre a lisogenia. Essa desativação ocorre pela inibição causada pela ligação entre o repressor e os dois sítios operadores que controlam a síntese proteica. Além disso, o repressor pode impedir a replicação de fagos lambda adicionais que infectarem posteriormente gerando uma “imunidade”. A próxima etapa importante do ciclo lisogênico consiste na integração do DNA viral ao DNA celular, o que ocorre pela combinação de um sítio de ligação específico do DNA de lambda a um sítio homólogo do DNA de E. coli e a integração (clivagem e religação) dos dois DNAs mediada por uma enzima de recombinação codificada pelo fago. O DNA viral integrado é denominado prófago. Uma vez que o DNA viral integrado é replicado juntamente com o DNA celular, cada célula-filha herda uma cópia. No entanto, o prófago não se mantém permanentemente integrado. Pode ser induzido a retomar seu ciclo replicativo pela ação da luz UV e certos compostos químicos que danificam o DNA. Os genes precoces então atuam, incluindo os genes codificadores das enzimas que excisam o prófago do DNA celular. O vírus, então, completa seu ciclo replicativo, levando à produção da progênie viral e lise da célula. PATOGÊNESE: • A CÉLULA INFECTADA: Existem quatro efeitos principais após a infecção viral em uma célula: 1. Morte 2. Fusão de células formando células multinucleadas 3. Transformação maligna 4. Ausência de alteração morfológica ou funcional aparente A morte da célula ocorre provavelmente da inibição da síntese de macromoléculas decorrente da inibição da síntese proteica da célula hospedeira e é, provavelmente, o efeito mais importante. Além disso, pode haver a inibição da síntese de DNA e RNA como efeito secundário. Obs: a síntese de proteínas celulares é inibida, mas a síntese de proteínas virais continua. – As células infectadas frequentemente possuem corpos de inclusão, que são áreas distintas, contendo proteínas ou partículas virais. Esse corpos tem localização intranuclear ou intracitoplasmática e com aspectos característicos a depender do vírus. Alguns dos exemplos de corpos de inclusão são os corpúsculos de Negri e inclusão em olho de coruja. Uma caracteristica típica de infecção viral de uma célula é o efeito citopático (ECP) em que há uma alteração no aspecto da célula infectada geralmente iniciada por um arredondamento e escurecimento da célula e culminando na lise ou formação de células gigantes. A infecção por determinados vírus causa também transformação maligna caracterizada pelo crescimento irrestrito, sobrevida prolongada e alterações morfológicas como áreas focais redondas e empilhadas. • PACIENTE INFECTADO: A patogênese de um paciente infectado envolve: 1. Transmissão do vírus e sua entrada no hospedeiro2. Replicação do vírus e danos as células 3. Disseminação do vírus a outras células e órgãos 4. Resposta imune como defesa do hospedeiro e como uma causa que contribui para determinadas doenças 5. Persistência do vírus em algumas circunstâncias Os estágios de infecção viral incluem um período de incubação (durante o qual o paciente mostra-se assintomático), período prodrômico (durante ocorrem sintomas inespecíficos), período específico da doença (durante se manifestam sintomas e sinais característicos) e um período de recuperação em que a doença regride e o paciente recupera a saúde. • TRANSMISSÃO E PORTA DE ENTRADA: Os vírus são transmitidos por muitas vias distintas e suas portas de entrada são variadas. A disseminação interpessoal ocorre pela transferência de secreções respiratórias, saliva, sangue ou sêmen bem como pela contaminação fecal da água ou alimentos. A transmissão também pode ocorrer pela transferência de sangue, seja pelo compartilhamento de agulhas ou transfusão. Há também a transmissão vertical que ocorre entre mãe e filho através da placenta, durante o parto ou amamentação e a transmissão horizontal que é interpessoal e não ocorre de mão para filho. • INFECÇÕES LOCALIZADAS OU DISSEMINADAS: As infecções virais podem permanecer localizadas na porta de entrada ou podem se disseminar nos outros sistemas do corpo. Um exemplo de infecção localizada é o resfriado que se mantem no trato respiratório superior enquanto a gripe se localiza, principalmente, nos tratos respiratórios superiores e inferiores. Já a infecção sistêmica pode se exemplificar o caso da poliomielite paralitica que infecta células do intestino delgado, atinge a corrente sanguínea onde é transmitida a órgãos internos e onde novamente se multiplica. • EVASÃO DAS DEFESAS DO HOSPEDEIRO: Os vírus apresentam várias maneiras de escapar das nossas defesas. Esse processos são chamados de evasão imune. Alguns vírus codificam receptores para vários mediadores da imunidade como interleucina I (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF) que, quando liberados por células infectadas por vírus, se ligam aos mediadores imunes e bloqueiam sua capacidade de interagir com receptores em seus alvos (nossas células que medeiam as defesas contra infecção viral). Obs: essas proteínas que são codificadas por vírus e bloqueiam mediadores imunes do hospedeiro são chamadas de disfarces de citocinas. – Outras forma adotada por alguns vírus é pela redução de proteínas MHC de classe I que reduzem a capacidade de células T citotóxicas de matarem as células infectas por vírus enquanto outros inibem o complemento. • INFECÇÕES VIRAIS PERSISTENTES: Os mecanismos que podem desempenhar um papel na persistência dos vírus incluem: 1. integração de um provírus de DNA no DNA da célula hospedeira, conforme observado com os retrovírus; 2. tolerância imune, porque anticorpos neutralizantes não são formados; 3. formação de complexos vírus-anticorpo, que permanecem infecciosos; 4. localização no interior de um “santuário” imunologicamente protegido, por exemplo, o cérebro; 5. rápida variação antigênica; 6. disseminação intercelular sem uma fase extracelular, de modo que o vírus não seja exposto aos anticorpos; 7. imunossupressão, como na AIDS. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DAS INFECÇÕES VIRAIS: O diagnóstico laboratorial das viroses tem sido dividido em diagnóstico clássico, que inclui técnicas em isolamento e identificação de vírus, e a sorologia e o diagnóstico rápido das viroses, que visa a demonstração direta do vírus, de antígenos ou de ácidos nucleicos virais em amostras clínicas. Para o diagnóstico de infecções virais agudas, os melhores espécimes clínicos devem ser obtidos do local da doença considerando que os títulos virais são maiores nos primeiros dias da doença. • SOROLOGIA: baseia-se na pesquisa de antígenos e/ou anticorpos específicos produzidos pelos hospedeiros em resposta a uma infecção viral. Os testes sorológicos tradicionais identificam em geral o IgG no soro do paciente que se baseia no aumento do título de anticorpos ou pelo IgM que, em geral, estão presentes em infecções recentes. Os métodos mais utilizados são o teste de neutralização, imunofluorescência direta e indireta, teste imunoenzimático (elisa) e outros. • ISOLAMENTO E IDENTIFICAÇÃO DO VÍRUS EM CULTURA DE CÉLULAS: nesse método após o vírus ser inoculado, este provoca alterações morfológicas denominadas de efeito citopático (CPE) que são observadas como alterações na morfologia da célula. Usa-se para esse método animais em laboratório, ovos embrionados e culturas de células. • AMPLIFICAÇÃO DOS ÁCIDOS NUCLEICOS: é um diagnostico molecular por reação de cadeia em polimerase (PCR) que amplifica sequencias específicas do ácido nucleico. A PCR possui padrão ouro pois reúne boa sensibilidade e especificidade, contudo, tem como dificuldade a estrutura que é cara e demanda alta tecnologia, ausência de mão de obra qualificada e o longo período de tempo necessário para se obter um resultado. CONCEITOS BÁSICOS DE FARMACOLOGIA: • Janela imunológica: Período entre a infecção e o aparecimento dos anticorpos detectáveis pelos testes. • Janela terapêutica: É a faixa de doses (concentração) de um fármaco que produz resposta terapêutica, sem efeitos adversos inaceitáveis (toxicidade), em uma população de pacientes. • Fármaco: Uma substância química de estrutura conhecida que não seja um nutriente ou um ingrediente essencial da dieta o qual, quando administrado em um organismo vivo, produz um efeito biológico; São moléculas que interagem com componentes moleculares específicos de um organismo produzindo alterações bioquímicas e fisiológicas dentro de um organismo. Obs: o fármaco já tem seus efeitos conhecidos e estudados. – • Droga: É toda substância natural ou sintética que introduzida no organismo vivo, pode modificar uma ou mais de suas funções. Esta definição esclarece que em um sentido amplo, droga é qualquer substância química, natural ou sintética, capaz de modificar um sistema biológico. Obs: não possui seus efeitos totalmente definidos e conhecidos. • Medicamento: É uma preparação química que, em geral, contêm um ou mais fármacos administrado com a intenção de produzir determinado efeito terapêutico. Possui outras substâncias ao lado do fármaco ativo, a fim de tornar seu uso mais conveniente. • Forma farmacêutica: É o estado final que as substâncias ativas apresentam depois de serem submetidas às operações farmacêuticas necessárias, a fim de facilitar a sua administração e obter maior efeito terapêutico desejado. Sólida, semissólida ou líquida. • Remédio: É um termo amplo, aplicado a todos os recursos terapêuticos utilizados para combater doenças ou sintomas como repouso, psicoterapia, fisioterapia, acupuntura etc. • Placebo: É um medicamento simulado que não contém qualquer princípio ativo de que o paciente acredite ser verdadeiro.
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