Quimioterapia - Agentes alquilantes

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Ana Isabel Sodré Lima 
Agentes que modificam diretamente a estrutura do DNA 
Agentes alquilantes 
Características 
Formam intermediários de íon carbônico altamente 
reativos. Esses intermediários ligam-se de modo 
covalente a locais com alta densidade de elétrons. 
São moléculas eletrofílicas fixadas a sítios nucleofílicos 
no DNA, resultando em ligação covalente de grupo 
alquila ao sítio nucleofílico. 
Átomos N-7 e O-6 das bases de guanina são 
particularmente suscetíveis à alquilação => lesiona o 
material genético de diferentes formas. 
Em geral, os agentes alquilantes tem dois grupos 
reativos fortes, o que permite a ligação cruzada do 
agente com a própria molécula de DNA ou com 
proteínas. A bis-alquilação (ligação cruzada) parece 
constituir o principal mecanismo de citotoxicidade. 
 
Cada agente em particular varia na velocidade de 
reação => implicações em seu uso clínico. 
 Compostos muito reativos não devem ser 
administrados VO pois são poderosos 
vesicantes. Ex.: Mecloretamina 
 Compostos menos reativos podem ser 
administrados VO. Ex.: Melfalana e 
Clorambucila. 
Grupos 
Mostardas nitrogenadas: 
 Ciclofosfamida mostra-se particularmente útil, 
uma vez que se trata de pró-fármaco não 
reativo, que exige ativação pelo sistema 
hepático do citocromo P450; esse agente pode 
ser administrado VO ou IV. 
Amplamente utilizada para neoplasias sólidas e 
hematológicas (linfomas, leucemias, mielomas 
múltiplos, carcinomas). 
 A Mecloretamina e Ifosfamida também fazem 
parte desse grupo. 
A Ifofosmida apresenta praticamente o mesmo perfil 
de toxicidade da ciclofosfamida, no entanto produz 
maior supressão das plaquetas, neurotoxicidade, 
nefrotoxicidade e, na ausência de mesna, lesão 
urotelial. 
Alquisulfonatos 
 Bussulfan: usado no tratamento da leucemia 
mieloides. Uso VO. Quando utilizado em 
esquemas de altas doses, as toxicidades 
importantes consistem em fibrose pulmonar, 
lesão da mucosa GI e doença venoclusiva 
(DVO) hepática. 
Nitrosoureias, como a BCNU (carmustina), também 
têm como alvo o DNA e requerem bioativação. 
Fixam também grupos carbamoil a seus alvos 
associados a DNA, mas ainda não foi esclarecido se isso 
contribui significativamente para a atividade de 
nitrosoureias. 
Elevada Lipossolubilidade => úteis no tratamento de 
tumores cerebrais. 
Administração VO e IV. 
+ Lomustina. 
Triazenos 
 Dacarbazina: componente de esquema de 
combinação de quimioterápicos 
potencialmente curativo para a doença de 
Hodgkin; também para melanoma e sarcomas. 
Administrada VO. 
 Procarbazina: fármaco ativo VO, utilizado no 
tratamento de doença de Hodgkin. 
Um de seus metabólitos => inibidor da monoamina 
oxidase => toxicidade como sensibilidade à tiramina, 
hipotensão e ressecamento da boca. 
 Temozolamida: agente alquilante VO 
200mg/dia, derivado de decarbazina. 
Tratamento de gliomas. 
Ana Isabel Sodré Lima 
Ação sinérgica com radioterapia. 
 Altretamina: útil no tratamento de câncer 
ovariano refratário, mas ainda há 
controvérsias quanto a seu mecanismo de ação 
envolver alquilação do DNA. 
Mecanismos de resistência 
Mediante seleção natural, células tumorais podem 
desenvolver resistência a agente alquilante único, bem 
como resistência cruzada a outros fármacos de mesma 
classe. 
Alguns deles são: 
 Desativação dos fármacos 
 Redução da captação do fármaco 
 Aceleração do processo de reparo do DNA 
 Expressão de enzimas que impede lesão 
permanente de DNA. 
Toxicidade 
Em geral, efeitos adversos resultam de lesão no DNA 
de células normais. 
Alguns deles são: 
 Mielossupressão 
 Distúrbio gastrintestinal 
 Alopecia (queda dos cabelos) 
Como a toxicidade se manifesta: 
 Com frequência em tecidos de rápida 
proliferação 
 Toxicidade específica de órgãos pode resultar 
de baixa atividade de uma via de reparo de 
lesão do DNA no tecido em questão. 
 Um tecido pode ser preferencialmente afetado 
devido ao acúmulo de composto tóxico nesse 
tecido específico 
Ex.: Acroleína que é um subproduto da ativação da 
ciclofosfamida e do ifosfamida => cistite hemorrágica. 
Essa toxicidade pode ser tratada com uso de uma 
molécula contendo sulfidrila, a MESNA, que também é 
concentrada na urina e inativa rapidamente acroleína. 
Tentativa para limitar a toxicidade => desenvolvimento 
de agentes alquilantes que se acumulam 
preferencialmente no interior das células tumorais. 
Ex.: Melfalana que foi delineada para ter como alvo 
células de melanoma, que acumulam fenilalanina para 
biossíntese de melanina. 
Ex.: Estramustina, cujo componente de mostarda está 
conjugado a estrogênio; esse agente foi delineado para 
atacar células de câncer de mama que expressam o 
receptor de estrogênio. 
No entanto, elas não atuam da forma desejada e 
apresentam mecanismos de ação não elucidados. 
Melfalana => Mieloma múltiplo 
Estramustina => câncer de próstata 
A resposta imune requer rápida proliferação de 
linfócitos, tornando essas células particularmente 
vulneráveis à lesão por agentes alquilantes. 
Por conta disso, eles também são efetivos como 
imunossupressores => em doses mais baixas que as 
necessárias para terapia antineoplásica, agentes 
alquilantes são utilizados em tratamento de doenças 
autoimunes e rejeição de órgãos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ana Isabel Sodré Lima 
 
Compostos de platina
Descoberta 
Durante o estudo de efeitos da eletricidade sobre 
bactérias, foi constatado que um produto do eletrodo 
de platina estava inibindo a síntese de DNA nos 
micróbios. Ao ser purificado o composto, foi 
constatado tratar-se de cisplatina, que consiste em um 
átomo de platina. 
Isso incorporou seu uso clínico e, atualmente, é o 
principal fármaco no tratamento de câncer testicular. 
Mecanismo de ação 
A conformação cis de cisplatina permite ao fármaco 
estabelecer ligações cruzadas intrafita entre resíduos 
de guanina adjacentes, resultando em lesão do DNA. 
Formação de complexos de metais covalentes com o 
DNA. 
Mecanismos de resistência 
As células tumorais, da mesma forma que com os 
agentes alquilantes, também podem desenvolver 
resistência a cisplatina. 
Uso terapêutico 
 A cisplatina se mostra eficaz no tratamento de 
cânceres geniturinários, como os de testículo, 
bexiga e ovário. 
Pode ser administrada IV ou diretamente nas células 
tumorais, como no câncer de ovário. 
Agulha não pode ter alumínio  reage com a droga  
perda da potência. 
 A cisplatina e o composto relacionado, 
carboplatina, também estão entre os fármacos 
mais eficazes utilizados contra o câncer de 
pulmão. 
 Oxaliplatina => câncer colorretal. 
Toxicidade 
A toxicidade dose-limitante do fármaco consiste em 
nefrotoxicidade. 
Sintomas gastrintestinais, como náuseas e vômitos, 
também são comuns; esse fato é preocupante, uma vez 
que a desidratação que ocorre em consequência de 
vômitos prolongados pode exacerbar a lesão renal 
induzida por cisplatina e levar à insuficiência renal 
irreversível. 
 
Compostos que possuem tiol (amifostina) => podem 
melhorar a nefrotoxicidade sem reduzir os efeitos 
antitumorais. 
Além disso, a carboplatina está associada a menor 
nefrotoxicidade, podendo substituir a cisplatina. 
Neurotoxicidade, que se manifesta, primariamente, 
como parestesias de mãos e pés e perda de audição, 
também ocorre com frequência. 
Também é provocada pela oxaliplatina e é exacerbada 
pela exposição a baixas temperaturas.