Depressão e antidepressivos

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A depressão é uma doença caracterizada por 
tristeza persistente, perda de interesse em atividades que 
normalmente eram realizadas e incapacidade de realizar 
atividades diárias por duas semanas. Além disso, outros 
sintomas são, mudança no apetite, aumento ou redução de 
sono, ansiedade, diminuição da concentração, entre outros. 
Um dos tratamentos para depressão é a inibição 
da MAO, que é a enzima monoamino oxidase responsável 
pela degradação de neurotransmissores monoaminérgicos, 
então ela causa oxidação de serotonina, noradrenalina, 
adrenalina e dopamina. Quanto mais a MAO degradar esses 
neurotransmissores, menos eles agem. 
 
HIPÓTESE MONOAMINÉRGICA 
 
É a teoria clássica da depressão e diz que a 
depressão é causada por diminuição da NA cerebral e que 
os antidepressivos aumentam 5-HT (serotonina) e/ou 
noradrenalina. 
A recaptação do neurotransmissor na fenda é 
feita por transportadores. 
✓ SERT = faz a recaptação de serotonina; 
✓ NET = faz a recaptação de noradrenalina. 
Quanto maior a ação desses transportadores, 
maior será a remoção do neurotransmissor da fenda. Os 
antidepressivos trazem aumento de disponibilidade dos 
neurotransmissores na fenda, através da inibição da 
recaptação (inibir o SERT e/ou NET). Essa é a atividade dos 
antidepressivos tricíclicos como a Imipramina (inibe tanto 
SERT quanto NET, aumentando a quantidade de serotonina 
e noradrenalina na fenda). 
O que é incompatível com a teoria 
monoaminérgica? Anfetamina, cocaína e outras substâncias 
que aumentam a concentração de noradrenalina na fenda 
não causam nenhum efeito no paciente com depressão. 
 
 
 
 
HIPÓTESE ADRENÉRGICA 
 
Teríamos latência na eficácia dos antidepressivos 
porque, na verdade, seria necessário reduzir a sinalização 
dos receptores beta-adrenérgicos. Então, um aumento na 
disponibilidade de NA na fenda, acaba causando redução na 
sinalização dos beta-adrenérgicos (down-regulation). 
A noradrenalina age sobre receptores alfa e beta-
adrenérgicos, no entanto, os beta-adrenérgicos teriam 
papel importante na redução de serotonina na fenda. Então, 
seria necessário reduzir a atividade dos beta-receptores 
para ter mais serotonina disponível e tratar a depressão. 
✓ TCA, iMAO, IRSS e TEC causam dessensibilização de 
beta-receptores. 
Falha da teoria: alguns beta-bloqueadores podem 
agravar o quadro depressivo ou até mesmo induzi -lo. 
HIPÓTESE SEROTONINÉRGICA 
 
O uso repetitivo de antidepressivo leva a um 
aumento sustentado de serotonina, e isso leva a uma 
dessensibilização do 5-HT2 fazendo com que a liberação de 
NA seja aumentada. 
Porém, o principal receptor estudado nessa teoria 
é o 5-HT1 que está tanto em neurônio pré-sináptico quanto 
pós-sinápticos. No pré-sináptico, esses receptores estão no 
centro da rafe (principal produtor de serotonina do SNC, as 
 
 
células do núcleo da rafe se projetam para o prosencéfalo 
e modulam humor e várias outras coisas). Se a rafe possui 
o 5 -HT1A, quanto mais serotonina é liberada, mais é captada 
por esse receptor e ele entende que precisa reduzir a 
liberação. 
Então, para liberar mais serotonina, precisa haver 
dessensibilização desses receptores 5-HT1A pré-sinápticos. 
Mas para que essa dessensibilização ocorra, é necessário 
aumentar a atividade desses receptores por um tempo 
sustentado. Então de 2-4 semanas podem levar a uma 
dessensibilização, fazendo com que a rafe aumente a 
liberação do neurotransmissor, o que coincide com o tempo 
para eficácia terapêutica. 
Em regiões pós-sinápticas, quanto mais serotonina 
interagir com os receptores, mais esse neurotransmissor 
estará disponível, tendo eficácia no tratamento da 
depressão. 
✓ O receptor 5-HT2 está relacionado com humor 
deprimido, ansiedade e agitação. Redução de 
atividade desse receptor causa redução de 
ansiedade, de agitação e tem efeitos sobre 
depressão. 
✓ Fármacos que aumentam serotonina, podem 
causar náuseas ou vômitos porque aumentam a 
atividade dos receptores 5-HT3. 
 
HIPÓTESE NEUROGÊNESE 
 
Estuda quais áreas do SNC estão relacionadas com 
a depressão, nessas pesquisas, as maiores alterações 
foram no hipocampo. 
Eixo HPA: hipotálamo-pituitária (hipófise)-adrenal 
(suprarrenal) – há a participação dessas 3 estruturas para 
a liberação de hormônios relacionados ao estresse, que são 
os glicocorticoides (cortisol em humanos). Quando o indivíduo 
se estressa com alguma coisa, a amígdala do SNC é ativada 
e estimula a liberação de mais cortisol. O hipocampo por sua 
 
vez, causa inibição da liberação do cortisol, pois ele possui 
receptores de glicocorticoides. 
 
Quando existe um aumento muito expressivo de 
cortisol, ocorre uma toxicidade nos neurônios hipocampais, 
alterando-os e reduzindo a atividade do hipocampo em frear 
o eixo, mantendo assim o cortisol aumentando. Com isso, os 
neurônios do hipocampo terão uma redução da arborização 
dendríticas e dos botões sinápticos durante a depressão. 
Além disso, o hipocampo é uma região que tem 
constante neurogênese e a depressão também promove 
uma redução da mesma. 
✓ BDNF está presente no hipocampo e estimula a 
neurogênese. Foi provado através de um estudo 
que atividade física e boa alimentação aumentam a 
ação do BDNF, auxiliando também no tratamento 
da depressão. 
 
 
 
 
INIBIDORES DA MAO: IMAO 
Tranilcipromina e Fenelzina (Nardil) possuem ligação 
irreversível e não são seletivos, agem em MAO-A e MAO-
B. Já a Moclobemida tem ligação reversível e é inibidor 
seletivo da MAO-A, a Seleginina por sua vez bloqueia a MAO-
B, mas em concentrações elevadas pode bloquear MAO-A 
também. 
A enzima monoamina-oxidase (MAO) degrada NA e 
serotonina, então quando ela é inibida, há maior liberação de 
neurotransmissores monoaminérgicos (NA e serotonina) na 
fenda. 
 
✓ Toxicidade dos iMAO: hipotensão, estimulação 
central, tontura, xerostomia, náusea, cefaleia. 
✓ Efeitos menos comuns: parestesia, confusão 
mental e crises convulsivas. 
✓ Estimulação central: muitos deles se parecem com 
a anfetamina e causam efeitos anfetaminérgicos, 
por isso há estimulação central, que pode levar a 
confusão mental e crises convulsivas. 
Quando ocorre a reação do queijo? A Tiramina vai 
ser degradada pela MAO e vai se transformar em 
metabólito inativo. Quando uma pessoa utiliza iMAO, a 
tiramina não vai ser degradada e transformada em 
metabólito inativo, promovendo intensa liberação de NA, 
aumentando a atividade dos receptores alfa e beta 
 
 
 
 
adrenérgicos, levando a uma reação hipertensiva grave, que 
é conhecida como reação do queijo. Os vários iMAO tem 
algumas restrições alimentares, então não são o grupo mais 
prescrito de antidepressivo. São úteis a depressões que são 
refratárias aos outros antidepressivos, aí eles podem ser 
utilizados como forma de tratamento. 
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADT) 
Amitriptilina, Imipramina e Clomipramina são 
inibidores da recaptação de NA e serotonina, ou seja, são 
iNET e iSERT, aumentando a disponibilidade tanto de 
serotonina quanto de noradrenalina na fenda. Amitriptilina 
(Nortriptilina) tem maior ação sobre o NET e pode ser 
utilizada isoladamente como antidepressivo. 
 
Os ADT têm um grupamento amino terciário que 
aumenta sua atividade sobre SERT, no entanto, Amitriptilina 
e Imipramina tem metabólitos (Nortriptilina e Desipramina) 
que, quando esses fármacos são metabolizados pelo 
organismo e geram esses componentes (Nortriptilina e 
Desipramina), eles aumentam a ação sobre o NET. 
 A Clomipramina não tem esses metabólitos, o que 
promove maior ação desse fármaco contra TOC (transtorno 
obsessivo compulsivo), que tem mais relação com a produção 
de serotonina. 
Além de inibir SERT e NET, vão ter também 
atividade antagonista em receptores do SNA e em 
 
 
 
receptores de histamina, levando a efeitos adversos,por 
isso são menos utilizados que outros antidepressivos. 
✓ Indicados para: depressão, fibromialgia, enxaqueca, 
TOC. 
✓ Toxicidade: aumento de peso e sonolência pelo 
bloqueio de H1; Hipotensão postural por bloqueio de 
alfa-adrenérgico; Boca seca, visão turva, retenção 
urinária, redução do desempenho sexual e 
constipação por bloqueio muscarínico; uma 
superdosagem aguda gera confusão e mania e por 
fim disritmia cardíaca por bloqueio dos canais de 
sódio gerando bloqueio atrioventricular. 
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA 
Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina, 
Citalopram e Escitalopram. Eles fazem o bloqueio seletivo da 
recaptação de 5-HT por meio da inibição do SERT, sem inibir 
o NET. 
 
A ocupação do SERT é mais efetiva do que a 
observada nos ADT e tem menos efeitos colaterais e maior 
segurança. São utilizados para tratar depressão, Transtorno 
de ansiedade generalizada (TAG), Transtorno de estresse 
pós-traumático (TEPT), Transtorno do Pânico, transtorno 
disfórico pré-menstrual (TDPM) e bulimia. 
✓ Toxicidade: distúrbios do trato gastrointestinal, 
como náuseas, diarreia, vômitos e anorexia. Esses 
distúrbios têm relação com o aumento da 
 
 
 
quantidade de serotonina disponível, que ativa mais 
os receptores 5-HT3. 
Fluoxetina e Paroxetina são potenciais inibidores de 
Citocromo P450, inibindo a CYP2D6, que é a responsável 
pelo metabolismo de beta-bloqueadores, ADT, 
Tramadol/opioides, antipsicóticos. Isso significa que a 
Fluoxetina e a Paroxetina inibem a metabolização desses 
compostos e suas concentrações elevadas podem 
desencadear outras reações tóxicas. 
Síndrome Serotoninérgica: Fluoxetina + Tramadol ou 
Fluoxetina + iMAO, no qual o aumento da quantidade de 
serotonina disponível causa aumento da excitabilidade 
neuromuscular, causando contrações, aumento da 
temperatura corporal, instabilidade autonômica, convulsões 
e coma. 
A Fluoxetina permanece ativa por até 4 semanas, 
então se um paciente que faz uso desse medicamento vai 
passar a tomar um iMAO, é necessário dar um intervalo de 
4 semanas, a fim de evitar a síndrome serotoninérgica. 
OUTROS ANTIDEPRESSIVOS 
Inibidores da recaptação de serotonina e 
noradrenalina (IRSN): 
A Venlafaxina, a Desvenlafaxina e a Duloxetina são 
exemplos de IRSN. Esses fármacos inibem SERT e NET, 
assim como os ADT, a diferença é que IRSN não são 
tricíclicos na forma estrutural e não possuem antagonismo 
nos receptores alfa e beta -adrenérgicos. 
Na Venlafaxina, sobressai a inibição do SERT, mas 
em doses mais altas, também passa a inibir o NET. Alguns 
dos efeitos colaterais são náuseas, cefaleias, boca seca, 
anorexia, nervosismos, diminui a 
ereção/ejaculação/orgasmo, aumento de FC e PA. Ela é 
indicada em casos de depressão, TAG, fobia social, pânico. 
Desvenlafaxina é um metabólito da Venlafaxina que 
passou a ser utilizado comercialmente como antidepressivo 
e tem menos efeitos adversos que a Venlafaxina. Ainda 
 
assim, pode causar anorexia, constipação, boca seca e 
náusea. 
Duloxetina é indicada para tratamento de 
depressão, dor neuropática diabética, dor crônica e TAG. Os 
efeitos adversos são náusea, xerostomia, tontura, 
constipação, anorexia, sudorese e sonolência. 
Vortioxetina é um antidepressivo multimodal 
responsável pelos efeitos antidepressivos, ansiolíticos e pela 
melhoria da função cognitiva, aprendizagem e memória. Esse 
fármaco pode ser agonista de 5-HT1A, agonista parcial de 
5-HT 1B e antagonista de 5-HT 1D, 5-HT3 E 5-HT7. 
Bupropiona é inibidor de NET e DAT (transportador 
de dopamina), também tem efeitos sobre VMAT2 
(transporta dor vesicular de monoaminas), aumentando a 
liberação pré-sináptica de NA e DA. É indicado para 
depressão e tabagismo. Assemelha-se quimicamente à 
anfetamina, sendo um estimulante/ativador do SNC, 
causando efeitos como cefaleia, constipação, vômito, 
tontura e convulsão. 
Reboxetina, Nortriptilina e Maprotilina são inibidores 
seletivos do NET, são antagonistas ou dessensibilizadores de 
alfa-2 e também promovem aumento de noradrenalina na 
fenda. Os efeitos adversos incluem taquicardia, redução do 
apetite, hiperidrose, impotência, retenção urinária, insônia, 
tontura e xerostomia. 
Os Tetracíclicos (Mianserina e Mirtazapina), são 
antagonistas alfa-2, aumentando NA na fenda, mas também 
têm outros efeitos relacionados ao antagonismo do 5-HT2, 
5-HT3 E H1. Podem ser sedativos e por isso são associados 
a outros antidepressivos, em comparação com os outros 
antidepressivos, os Tetracíclicos não estão associados a 
efeitos sexuais. 
Agomelatina, não tem atividade direta em 
serotonina ou noradrenalina e sim nos receptores de 
melatonina, que é relacionada a sincronização do ritmo 
circadiano, do nosso sono. É um agonista de melatonina (MT1 
 
 
e MT2), aumentando a liberação de DA e NA do córtex 
frontal. Está relacionada a uma eficácia antidepressiva, bem 
como melhora no padrão do sono dos pacientes que a 
utilizam como antidepressivos. 
Trazodona é um antagonista 5-HT2A, promove 
aumento do peso e apetite, sonolência, xerostomia e 
priapismo. A atividade dos receptores 5-HT2 está 
relacionada a depressão e ansiedade e todos os 
antidepressivos fazem antagonismo ou dessensibilização 
desses receptores. Muitas vezes é associada com outros 
antidepressivos, como iMAO e administrada em doses 
menores, pensando nesses efeitos de sonolência.