Esquema de Estudo - Bioisosterismo

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Esquema de Estudo – Química Farmacêutica
Bioisosterismo
Isosterismo: são átomos, íons ou grupos de átomos considerados como equivalentes químicos, ou seja, que não apresentam muita diferença de tamanho, massa, ponto de fusão, ponto de ebulição, entre outros. O termo isóstero é aplicado a grupos que apresentam semelhança em sua camadas eletrônicas externas ou, mais restritamente, a grupos com localizações similares de regiões com alta ou baixa densidade eletrônica na molécula, com tamanho e forma similares. 
· Lagmuir (1919): definiu isosterismo como propriedade apresentada por moléculas ou íons com número e arranjo idênticos de elétrons que os permitia possuírem propriedades físico-químicas semelhantes (N2 e CO, por exemplo) 
· N2 e CO quimicamente falando são moléculas equivalentes, pois apresentam peso molecular muito próximos, número total de elétrons semelhante, viscosidade e diâmetro iguais, pressão crítica semelhante, temperatura crítica também semelhante e solubilidade em água e álcool próximas.
· Erlenmeyer: considerava que isósteros tratava-se de átomos, íons ou moléculas que continham idênticas camadas periféricas de elétrons, ou seja, átomos que estavam na mesma coluna periódica (C e Si, N e P, F e Cl, por exemplo).
· Grimm (1925): determinou a regra do hidreto, a qual permite identificar de fato átomos ou grupos de átomos que apresentam de fato relação isostérica.
· Regra do hidreto: átomos ou grupos de átomos que apresentam igual número de elétrons na última camada são considerados isósteros. A adição de um átomo de H favorece a obtenção de um pseudoátomo que apresenta as mesmas propriedades físico-químicas daquelas presentes na coluna imediatamente posterior da tabela periódica, pois permite que a molécula adquira uma forma equivalente de número de elétrons periféricos.
· Esta regra não leva em consideração a basicidade, acidez, eletronegatividade, polaridade, densidade eletrônica, ângulos de ligação, tamanho, forma de orbitais moleculares, coeficiente de partição, dentre outras características, pois observa apenas a equivalência química, ou seja, o tamanho dos átomos e grupos e número de elétrons da camada de valência de tais, como, por exemplo, o Cl e CH3.
· O carbono apresenta número atômico 6 e o nitrogênio número atômico 7. Se for adicionado um H ao carbono formar-se-á um pseudoátomo com número atômico 7 (6+1=7), assemelhando-se ao nitrogênio em ternos de número de elétrons na camada de valência e número de valência livres – trivalentes. 
· O oxigênio apresenta número atômico 8 e o nitrogênio número atômico 7. Se for adicionado um H ao nitrogênio formar-se-á um pseudoátomo com número atômico 8 (7+1=8), assemelhando-se ao oxigêncio em termos de número de elétrons na camada de valência e número de valência livres – divalentes.
· O mesmo raciocínio descrito acima pode ser feito para o F, OH e NH2, porém ressalta-se que se esta substituições forem feitas na estrutura molecular o perfil eletrônico pode ser mudado drasticamente. O F, por exemplo, apresenta efeito indutivo negativo e a NH2 efeito mesomérico positivo, assim se a substituição realizada mantiver a atividade será justificado porque como NH2 é uma molécula dual a mesma está atuando como aceptor de H, assim como o F. Porém, se a diminuição da toxicidade for observada, pode-se justificar pelo aumento da seletividade decorrente a capacidade dual do NH2 que permite mais de um tipo de interação com o alvo. Já se esta seletividade for diminuída e for observado aumento da toxidade da molécula, a alteração de F para NH2 levou a mudança do perfil eletrônico da molécula que desencadeou maior resposta toxicológica. 
Bioisosterismo: trata-se de uma das principais ferramentas utilizada pelos químicos medicinais no planejamento e modificação molecular de um composto de forma racional a fim de melhorar a afinidade, eficácia, seletividade, perfil físico-químico e cinético, podendo inclusive utilizar de técnicas computacionais para auxílio. O bioisosterismo evoluiu muito apenas após a década de 1951 a partir dos avanços na cinética e dinâmica na área da farmacologia. 
· Hoje se pode definir bioisósteros como grupos químicos estruturalmente relacionados que apresentam propriedades farmacológicas similares ou antagônicas, os quais podem ser usados para substituir outro grupo químico dentro do fármaco com a finalidade de promover a otimização das propriedades biológicas e farmacológicas do mesmo ou, até mesmo, diminuir a toxicidade da molécula. Além disso, são grupos biologicamente equivalentes, mas não necessariamente quimicamente equivalentes (bioisósteros não clássicos).
· Nesse caso, a substituição de grupos funcionais relacionam moléculas que possuem propriedades similares, tais como tamanho, conformação, efeito indutivo, capacidade de formação de ligação de hidrogênio, acidez (pKa), solubilidade, hidrossolubilidade, reatividade e estabilidade.
· A região exofórica permite que sejam realizadas estratégias de modificação molecular que adequem a molécula a um perfil farmacocinético. E a região farmacofórica é responsável pela atividade da molécula, não devendo ser alterada. Quando esta alteração é necessária deve ser realizada por estratégias de modificação molecular do tipo bioisostérica, pois se deve manter aos mesmos perfis eletrônicos do farmacóforo original para que a adequação cinética desejada não prejudique a interação dinâmica com o alvo. 
· Não esquecer: uma molécula pode ser substituída isostericamente, mas só existirá uma correlação bioisostéica se esta substituição permitir aumentar a atividade farmacológica ou mantiver a atividade idêntica, porém adequar a molécula num perfil cinético. 
· Se a substituição de O por NH mantiver a atividade da molécula da mesma maneira, mas adequá-la a um perfil cinético interessante, pode-se classificar essa modificação estrutural como bioisostérica. Nesse caso, como a NH é uma molécula dual, a atividade fora mantida porque esta estrutura realizou a mesma interação que o O no alvo biológico.
· A substituição de Cl por NH2 é considerada como bioisostérica se a diminuição drástica da lipofilia (πCl = 	+0,56 e πNH2 = - 1,23) for interessante para adequar a molécula a um perfil cinético, melhorando sua biodisponibilidade. 
Classificação dos bioisósteros:
· Bioisósteros clássicos: atendem a regra do hidreto, a definição de Erlenmeyer e os equivalentes anelares apresentam mesmo tamanho, forma e configuração eletrônica semelhante na camada de valência. 
· Átomos e grupos monovalentes: apresentam 7 elétrons da camada de valência, apresentando a possibilidade de fazer uma ligação, tais como os halogênios 
· Grupos –XHn, onde X = C, N, O, S (–CH3, –NH2, –OH, –SH).
· A adenina e hipoxantina são estruturas endógenas, cuja 6-mercaptopurina fora desenvolvida a partir dessas (LBDD) através da modificação dos grupos –NH2 e –OH por –SH. 
· Átomos e grupos divalentes: apresentam 6 elétrons na última camada, apresentando a possibilidade de fazer duas ligações.
· Grupos –O–, –S–, –NH–, –CH2–, –Si–.
· A procainamida fora desenvolvida a partir da modificação bioisostérica de um grupamento estér da procaína por um grupo amida, o qual permitiu diminuir a possibilidade de metabolização da molécula da procainamida e, assim, aumentar seu tempo de meia-vida. As amidas são mais resistentes a hidrólise, uma vez que fornecem elétrons ao grupo carboxílico, tornando-o menos eletrofílico e garantindo maior estabilidade a molécula. 
· Átomos e grupos trivalentes: apresentam 5 elétrons na última camada, apresentando a possibilidade de fazer 3 ligações. 
· Grupos –N=, –CH=
· O benzeno e a piridina são estruturas isósteras, pois apresentam a mesma equivalência química. Na sulfadiazina, por exemplo, a presença dos átomos de nitrogênio no anel permite maior hidrossolubilidade que a sulfapiridina, uma vez que o nitrogênio pode fazer interações de pontes de H facilmente e interagir com o receptor. Assim, a sulfapiridina apresenta maior ação anti-helmíntica (intestinal) e a sulfapiridina maior ação anti-parasitária.
·Átomos e grupos tetravalentes: apresentam 4 elétrons na última camada, apresentando a possibilidade de fazer 4 ligações.
· Grupos =C=, =N+=, =P+=
· O derivado fosfato da acetilcolina é um exemplo de substituição bioisostérica, porém se o átomo de nitrogênio for alterado por um carbono a substituição não é mais bioisostérica, apenas isostérica, pois a carga positiva é importante para o efeito da molécula.
· Bioisósteros não clássicos: tratam-se de grupos interconversíveis, os quais apresentam arranjos estéricos e configuração eletrônica similares às do composto protótipo, mas não atendem a regra do hidreto, ou seja, não apresentam o mesmo número de átomos e mesmas características estéricas e eletrônicas dos isósteros clássicos, porém produzem atividades biológicas similares. 
· Equivalentes anelares: os anéis como um todo, não os grupos separadamente, são considerados bioisósteros não clássicos. 
· A substituição de uma hidroxila por um furano, por exemplo, poderia permitir aumento da atividade da molécula por adequação de um perfil cinético ou, até mesmo, fazendo com que por rigidez molecular a conformação adquirida pela molécula fosse a forma ativa e, concomitantemente, mantendo o mesmo tipo de interação através de pontes de hidrogênio desses dois grupos. Além disso, o principal ponto de interação do furano poderia ser através de interações por pontes de H com grupos doadores de H. 
· Se uma hidroxila substituir um furano, por exemplo, e for verificada diminuição de atividade, isto pode ser justificado porque a molécula do furano apresenta característica dual, podendo fazer interações mais de um tipo de interação com o alvo ou pode provocar um bloqueio estérico de um grupo que sofria metabolização que formava um metabólito reativo com um alvo toxicológico.
· Outros grupos:
· H e F: apresentam número atômico 1 e 9, respectivamente, não atendendo a regra do hidreto, porém ambos são monovalentes e fazem apenas uma ligação para estabilizar a última camada. 
· –CO– e –SO2–
· –SO2NH2–, –COOH– e –PO(OH)NH2
· A substituição de –COO– por O=S=O permite a melhora da biodisponibilidade da petidina, pois o éster sobre hidrólise mais rapidamente. 
· O grupo O=S=O sofre metabolização lentamente e a OH conjuga rapidamente com o ácido glicurônico, sendo rapidamente metabolizada, porém estes dois grupos fazem o mesmo tipo de interação com receptor.
É preciso distinguir o que é um isóstero de um bioisóstero e sempre se justificar porque foi realizada uma substituição bioisostérica.
Sempre se deve avaliar a resposta farmacológica por um perfil farmacodinâmico e farmacocinético, porém ressalta-se que estes dois parâmetros só podem ser avaliados em testes in vivo, pois em testes in vitro apenas o perfil farmacodinâmico pode ser avaliado.