Malária: Introdução e Ciclo Biológico

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Maria Eduarda de Alencar – Odontologia 2019.2 
Malária 
Introdução 
- A malária é uma doença infecciosa febril aguda. 
Quatro espécies parasitam exclusivamente o 
homem: 
- Plasmodium vivax; 
- P. falciparum; 
- P. malariae; 
- P. ovale; 
- No Brasil, somente os três primeiros estão 
presentes, sendo o P. vivax e o P. falciparum as 
espécies predominantes. O P. ovale ocorre 
apenas em regiões restritas do continente 
africano; 
→ Classificação 
- Filo: Apicomplexa – possui o complexo apical na 
sua extremidade anterior, o que facilita a 
aderência do parasito a célula; 
- Classe: Sporozoea; 
- Família: Plasmodiidae; 
- Gênero: Plasmodium; 
→ Transmissão 
- A malária é transmitida ao homem por meio da 
picada das fêmeas de mosquitos anofelinos – 
gênero Anopheles, sendo a espécie Anopheles 
(Nyssorhynchus) darlingi mais prevalente no Brasil 
– infectadas com o Plasmodium – parasitadas com 
esporozoítos em suas glândulas salivares, elas 
inoculam essas formas infectantes durante o 
repasto sanguíneo; 
- As fontes de infecção humana para os mosquitos 
são pessoas doentes ou mesmo indivíduos 
assintomáticos, que albergam formas sexuadas 
do parasito – gametóforo; 
OBS.: Primatas não humanos podem funcionar 
como reservatórios de P. malariae. 
- Apesar de infrequente, a infecção malárica pode 
ser transmitida acidentalmente por transfusão 
sanguínea e inoculação por seringa; 
- A infecção congênita – rara – pode ocorrer com 
consequências graves para o feto ou recém-
nascido. 
Morfologia 
- Os plasmódios variam individualmente em 
tamanho, forma e aparência, de acordo com seu 
estágio de desenvolvimento e com suas 
características específicas; 
- As formas evolutivas extracelulares, capazes de 
invadir as células hospedeiras – esporozoítos, 
merozoítos, oocineto – possuem um complexo 
apical formado por organelas conhecidas como 
roptrias e micronemas, diretamente envolvidas no 
processo de interiorização celular. Estas formas 
do parasito apresentam uma membrana externa 
simples e uma membrana interna dupla, que é 
fenestrada e incompleta, principalmente na 
extremidade anterior, onde está localizado o 
complexo apical. Este está ausente nas formas 
intracelulares – trofozoítos, esquizontes e 
gametócitos; 
→ Esporozoíto 
- É alongado, apresenta núcleo central único. 
Sua estrutura interna é semelhante nas diferentes 
espécies de plasmódio. Sua membrana é 
formada por duas camadas sendo a mais 
externa formada principalmente pela proteína CS, 
a qual participa de diversas interações 
celulares durante o ciclo vital do parasito; 
- Forma Exoeritrócitica: Após a penetração do 
esporozoíto no hepatócito, ocorre a perda das 
organelas do complexo apical e o parasito se 
toma arredondado. Esta forma e chamada 
trofozoíto e após sucessivas divisões celulares 
dará origem ao esquizonte tissular – ou 
criptozoíto – composto por uma massa 
citoplasmática e milhares de núcleos filhos – dará 
origem aos merozoítos. O seu tamanho varia de 
30 a 70 µm de diâmetro e isto provoca aumento do 
tamanho do hepatócito infectado; 
→ Merozoíto 
- Independente da sua origem, se pré-eritrocítica 
ou sanguínea, os merozoítos são células 
similares e capazes de invadir somente 
hemácias. Estruturalmente, assemelham-se aos 
esporozoítos, sendo, porém menores e 
arredondados, e tendo uma membrana externa 
composta por três camadas; 
- Forma Eritrocítica: Compreendem os estágios 
de trofozoítos jovem, trofozoíto maduro, 
esquizonte e gametócitos; 
 
→ Microgameta 
- Célula flagelada originaria do processo de 
exflagelação. Apresenta de 20 a 25 µm de 
comprimento, sendo constituída de uma 
membrana que envolve o núcleo e o único flagelo; 
→ Macrogameta 
- Célula que apresenta uma estrutura proeminente 
na superfície, por onde se dá a penetração do 
microgameta – fecundação; 
→ Oocineto 
- Forma alongada de aspecto vermiforme, móvel, 
com comprimento entre 10 e 20 µm, contendo 
núcleo volumoso e excêntrico; 
→ Oocisto 
- Estrutura esférica de 40 a 80 µm. Apresenta 
grânulos pigmentados em seu interior, os quais 
tem características de cor e distribuição que 
variam entre as espécies. Está envolto por uma 
cápsula com espessura em torno de 0,1 µm e 
apresenta tamanho único em infecções de 
baixa densidade e dimensões múltiplas nas 
infecções intensas. Em infecções antigas a 
parede do oocisto se mantém aderida ao intestino 
médio, tomando-se quitinosa. Estima-se que um 
único oocisto possa produzir, em média, 1.000 
esporozoítos. 
Ciclo Biológico 
- Ciclo heteroxênico, possui dois hospedeiros, um 
hospedeiro vertebrado – humano, não ocorrerá a 
fase sexuada – e um hospedeiro invertebrado – 
inseto, onde ocorrerá a fase sexuada; 
 
→ Hospedeiro Vertebrado – Humanos 
- O inseto vetor inocula o esporozoíto no seu 
hospedeiro vertebrado, no momento do repasto 
sanguíneo – poucos esporozoítos são inoculados 
na derme do hospedeiro e cerca de 1h após a 
infecção, aproximadamente 70% deles atingem 
os vasos sanguíneos e 30% alcançam os vasos 
linfáticos, a maioria destes vai para os 
linfonodos proximais, onde são destruídos ou 
se desenvolvem parcialmente em formas 
exoeritrocíticas; 
- Os esporozoítos não apresentam cílios ou 
flagelos, mas graças as proteínas de superfície 
do parasito – proteínas circum-esporozoíto (CS) 
e proteína adesiva relacionada com a 
trombospondina (TRAP) – eles conseguem se 
movimentar e invadir as células hospedeiras; 
- Os esporozoítos de Plasmodium irão infectar 
os hepatócitos – eles possuem especificidade 
por esse tipo celular, onde ocorrerá a formação de 
um vacúolo parasitóforo – porém, antes de 
infectar essas células eles podem atravessar 
células hospedeiras sem se desenvolver nelas. 
Essa especificidade da célula-alvo sugere a 
participação de moléculas do parasito e de 
receptores específicos na superfície da célula-
alvo, o hepatócito; 
- Após invadir o hepatócito, os esporozoítos se 
diferenciam em trofozoítos pré-eritrocíticos. 
Estes se multiplicam por reprodução assexuada, 
dando origem aos esquizontes teciduais e 
posteriormente a milhares de merozoítos que 
invadirão os eritrócitos; 
- Os merozoítos formados durante a fase 
exoeritrocítica são liberados do fígado para a 
circulação sanguínea por meio dos merossomos 
– estruturas vesiculares que se deslocam para os 
sinusóides hepáticos, garantindo a liberação de 
merozoítos vivos diretamente na circulação 
sanguínea; 
- Através do consumo de cálcio intracelular, os 
merozoítos conseguem inibir a exposição de 
fosfatidilserina na superfície dos hepatócitos, 
evitando a destruição destas células pelas células 
de Kupffer e outras células fagocíticas presentes 
nos capilares sinusóides; 
- Finalizada a fase exoeritrocítica, pré-eritrocítica 
ou tissular, é iniciada a fase eritrocítica. Esta fase 
inicia-se quando os merozoítos tissulares 
invadem os eritrócitos. A interação dos 
merozoítos com o eritrócito envolve o 
reconhecimento de receptores específicos, 
que varia entre as espécies de Plasmodium. Além 
disso, as diferentes espécies possuem 
preferências por hemácias em diferentes fases 
de maturação – reticulócitos (hemácias imaturas), 
hemácias de diferentes graus de maturação, 
hemácias maduras. Essas características têm 
implicações diretas sobre o número de 
parasitas presentes na corrente sanguínea 
verificados nas infecções causadas pelas 
diferentes espécies; 
- Os merozoítos intracelulares se diferenciarão em 
trofozoítos imaturos, que posteriormente se se 
diferenciarão em trofozoítos maduros, estes se 
reproduzirão por esquizogonia – reprodução 
assexuada onde o primeiro núcleo sofre várias 
divisões mitóticas para depois ocorrer a divisão 
citoplasmática em quantidades iguais – com 
consequente formação de merozoítos que 
invadirão novos eritrócitos; 
- Depois de algumas gerações de merozoítos 
sanguíneos, ocorre a diferenciação dos 
trofozoítos imaturos em estágios sexuados, os 
gametócitos, que não mais se dividem e que 
seguirão o seu desenvolvimento no mosquito 
vetor,dando origem aos esporozoítos; 
OBS.: A fonte de nutrição de trofozoítos e 
esquizontes sanguíneos é a hemoglobina. A 
ingestão desta faz-se por uma organela 
especializada, o citóstoma. A digestão ocorre 
dentro de um vacúolo digestivo, com a formação 
do pigmento malárico, ou hemozoína. Após o 
termino da esquizogonia e o rompimento das 
hemácias parasitadas, o pigmento malárico 
acumulado no citoplasma do eritrócito é liberado 
no plasma e posteriormente fagocitado pelas 
células de Kupffer no fígado ou pelos macrófagos 
do baco e de outros órgãos. 
→ Hospedeiro Invertebrado – Inseto 
- Durante o repasto sanguíneo a fêmea do 
anofelino ingere as formas sanguíneas do 
parasito, mas somente os gametócitos serão 
capazes de evoluir no inseto, dando origem ao 
ciclo sexuado ou esporogônico; 
- No intestino médio do mosquito, ocorre o 
processo de gametogênese – gametócitos se 
transformam em gametas extracelulares. O 
gametócito feminino transforma-se em 
macrogameta e o gametócito masculino, por 
um processo denominado exflagelação, dá origem 
a oito microgametas; 
- Um microgameta fecundará um macrogameta, 
formando o zigoto móvel. Este, passa a 
movimentar-se por contrações do corpo, sendo 
denominado oocineto; 
- O oocineto atravessa a matriz peritrófica e 
atinge a parede do intestino médio, onde se 
encista na camada epitelial do órgão, passando 
a ser chamado oocisto; 
- Inicia-se então o processo de divisão 
esporogônica, e, após certo período de tempo, 
ocorre a ruptura da parede do oocisto, sendo 
liberados os esporozoítos formados durante a 
esporogônia; 
- Os esporozoítos se disseminarão por todo o 
corpo do inseto pela hemolinfa, até atingir as 
células das glândulas salivares. Esses 
esporozoítos atingirão o canal central da 
glândula e ingressarão no ducto salivar para 
serem injetados no hospedeiro vertebrado, 
juntamente com a saliva, durante um novo repasto 
sanguíneo infectante. 
Patogênese 
- Apenas o ciclo eritrocítico assexuado é 
responsável pelas manifestações clínicas e 
patologia da malária. A passagem do parasito 
pelo fígado – clico pré-eritrocítico – não é 
patogênica e não determina sintomas. A 
destruição dos eritrócitos e a consequente 
liberação dos parasitos e de seus metabólitos na 
circulação provocam uma resposta do hospedeiro, 
determinando alterações morfológicas e 
funcionais observadas no indivíduo com malária; 
- Anemia Severa: Hemólise maciça, disfunção 
da medula óssea – baixa produção de hemácias 
e alta produção de monócitos, que se 
diferenciarão em macrófagos, que destruirão as 
hemácias parasitadas – sequestro dos 
eritrócitos infectados pelo baço – os eritrócitos 
infectados muitas vezes se associam a eritrócitos 
não infectados, que acabam sendo destruídos 
também – participação de autoanticorpos – 
destroem até as hemácias não infectadas, pois o 
organismo perde a capacidade de diferenciá-las 
das infectadas – sangramentos espontâneos – 
devido a problemas na cascata de coagulação; 
- Malária Cerebral: Infecção por P. falciparum, 
principalmente. Caracterizada pela aderência de 
hemácias parasitadas no endotélio dos 
capilares, devido à formação de protuberâncias 
ou Knobs – formadas pela exposição de proteína 
1 de membrana nos eritrócitos infectados – essas 
protuberâncias fazem com que essas hemácias se 
liguem umas as outras formando uma espécie 
de trombo, o que interrompe o fluxo normal do 
sangue causando anóxia cerebral. Essa 
presença de hemácias infectadas gera o aumento 
da produção de citocinas – TNF alfa – pelas 
células do hospedeiro, principalmente os 
macrófagos, causando um edema e aumento da 
produção de proteínas de adesão pelas células 
endoteliais dos capilares – CD36, VCAM1, ELAM1 
e ICAM1 – que irão se ligar as proteínas expostas 
na membrana do eritrócito infectado, gerando uma 
pressão na parede dos vasos e consequente 
hemorragia; 
OBS.: Esse mesmo fenômeno pode ocorrer outros 
órgãos, como os rins e pulmões, de pacientes 
infectados pelo P. falciparum. 
Tratamento 
- O diagnóstico é feito através de um exame de 
sangue – gota espessa ou camada delgada – 
procurando o parasita na amostra – a espécie e 
sua forma evolutiva; 
- A terapêutica só pode ser definida com o 
diagnóstico feito, pois para cada espécie de 
Plasmodium existe um tratamento ideal; 
→ Drogas Antimaláricas 
- P. falciparum: 
- Quinina – esquizonticida hemático rápido 
(destrói esquizonte dentro da hemácia) – + 
Doxiciclina – esquizonticida tecidual lento 
(destrói esquizonte tecidual); 
- Mefloquina: Esquizonticida hemático rápido – 
destrói esquizonte dentro da hemácia; 
- Artesunato – esquizonticida hemático rápido 
(destrói esquizonte dentro da hemácia) – + 
Doxiciclina; 
- P. vivax: 
- Cloroquina: Esquizonticida hemático – destrói 
esquizonte dentro da hemácia – e gametocida – 
destrói gametócitos; 
- Primaquina: Esquizonticida tecidual – destrói 
esquizonte tecidual – e gametocida – destrói 
gametócitos; 
- P. malariae: 
- Cloroquina: Esquizonticida hemático – destrói 
esquizonte dentro da hemácia – e gametocida – 
destrói gametócitos.