Metabolismo do Etanol

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Etanol 
 O etanol é uma molécula pequena solúvel tanto em 
óleo quanto em água e, dessa forma, é rapidamente 
absorvido pelo intestino por difusão passiva. Uma 
pequena porcentagem de etanol ingerido (0 a 5%) entra 
na mucosa gástrica de células do trato GI alto (língua, 
boca, esôfago e estômago), onde é metabolizado, e o 
restante passa para o sangue. Desse, 85 a 95% são 
metabolizados no fígado, e somente 2 a 10% são 
excretados pelos pulmões e pelos rins. 
 
I. Metabolismo do etanol 
 
A. Álcool-desidrogenase: 
 O etanol é uma molécula pequena que é 
metabolizada de forma não-específica por vários 
membros da família álcool-desidrogenase (ADH). As 
álcool-desidrogenases que apresentam maior especifi 
cidade pelo etanol são da classe álcool-desidrogenase I. 
O ser humano possui três genes para a classe álcool-
desidrogenase I, e cada um deles apresenta uma 
variação alélica (polimorfismo). 
 A classe I de álcool-desidrogenases está presente 
em altas quantidades no fígado, representando cerca de 
3% do total de proteína solúvel. Portanto, o fígado é o 
principal sítio de metabolização do álcool e de formação 
do metabólito tóxico, o acetaldeído. 
 Embora as enzimas das classes IV e II apresentem 
uma menor contribuição para o metabolismo do etanol, 
elas podem contribuir para o seu efeito tóxico. As 
concentrações de etanol podem ser totalmente altas na 
parte superior do trato GI (p. ex., a da cerveja é 
aproximadamente 0,8 M de etanol), e a formação de 
acetaldeído nesse local pelas enzimas da classe IV (ADH 
gástricas) pode contribuir para o risco de câncer 
associado a bebidas leves. Os genes ADH de classe II são 
primeiramente expressos no fígado e, em níveis mais 
baixos, no trato gastrintestinal inferior. 
 
 
 
B. Acetaldeído-desidrogenase: 
 O acetaldeído é oxidado a acetato com a formação 
de NADH pela acetaldeído-desidrogenase. Mais de 80% 
da oxidação de acetaldeído no fígado humano é 
normalmente catalisada por acetaldeído-desidrogenase 
mitocondrial (ALDH2), que apresenta uma alta afinidade 
por acetaldeído e é altamente específica. 
 A maior parte da oxidação do acetaldeído restante 
ocorre por meio de uma acetaldeído-desidrogenase 
citosólica (ALDH1). Acetaldeído-desidrogenases 
adicionais agem em uma variedade de alcoóis 
orgânicos, toxinas e poluentes. 
 
C. Destino do Acetato: 
 O metabolismo do acetato requer a ativação de 
acetil-CoA pela acetil-Coa-sintetase. A entrada de 
acetato nessa rota está sob controle regulatório de 
mecanismos envolvendo colesterol e insulina. Portanto, 
a maior parte de acetato formado passa para o sangue. 
 O acetato é captado e oxidado por outros tecidos, 
principalmente coração e músculo esquelético, os quais 
têm uma alta concentração mitocontrial da isoforma de 
acetilCoA-sintetase (ACS II). Essa enzima está presente 
na matriz mitocondrial e, por isso, forma acetil-CoA, que 
pode entrar diretamente no ciclo TCA e ser oxidada a 
CO2. 
 
D. Sistema microssomal oxidante de etanol: 
 O etanol também é oxidado a acetaldeído no fígado 
pelo sistema microssomal oxidante de etanol, o qual 
 
 
envolve membros de superfamílias de enzimas do 
citocromo P450. Etanol e NADPH doam elétrons nessa 
reação, que reduz O2 a 2H2O. 
 
✓ CYP2E1: 
 O MEOS é parte da superfamília de enzimas do 
citocromo P450, as quais catalisam reações oxidativas 
similares. Cada isoenzima tem uma classifi cação 
distinta de acordo com a relação estrutural com outras 
isoenzimas. A que apresenta maior atividade para o 
etanol é a chamada CYP2E1. Há uma grande 
sobreposição da especifi cidade entre as várias 
isoenzimas P450, e o etanol também é oxidado por 
várias outras isoenzimas P450. O “MEOS” refere a 
atividade de oxidação do etanol combinada por todas as 
enzimas P450. 
 
✓ Indução de enzimas P450: 
 As enzimas P450 são induzidas por seus mais 
específicos substratos e por substratos de algumas das 
outras enzimas do citocromo P450. O consumo crônico 
de etanol aumenta os níveis hepáticos de CYP2E1 cerca 
de 5 a 10 vezes e causa, também, um aumento de duas 
a quatro vezes em algumas das outras P450 da mesma 
família, de diferentes subfamílias e até mesmo de 
diferentes famílias de genes. O retículo endoplasmático 
sofre proliferação, com um aumento geral no conteúdo 
das enzimas microssomais, incluindo aquelas que não 
são diretamente envolvidas no metabolismo do etanol. 
Embora a indução de CYP2E1 aumente a depuração do 
etanol do sangue, ela tem conseqüências negativas. O 
acetaldeído pode ser produzido mais rapidamente do 
que pode ser metabolizado pela acetaldeído-
desidrogenase, o que aumenta o risco de danos 
hepáticos, e uma maior quantidade dele pode passar 
para o sangue e prejudicar outros tecidos. Além disso, 
as enzimas do citocromo P450 são capazes de formar 
radicais livres, que também podem levar ao aumento de 
danos hepáticos e cirrose. 
 
E. Variação no padrão do metabolismo do etanol: 
 A rota e a velocidade de oxidação do etanol variam 
de indivíduo para indivíduo. Diferenças no metabolismo 
do etanol podem infl uenciar se um indivíduo passa a ser 
um alcoólatra, desenvolve doenças hepáticas induzidas 
pelo álcool ou adquire outras patologias associadas ao 
aumento do consumo de álcool (como 
hepatocarcinogêneses, câncer de pulmão ou câncer de 
mama). Os fatores que determinam a velocidade e a 
rota de metabolização do etanol incluem: 
•Genótipo: Formas polimorfas de álcool-desidrogenase 
e acetaldeído-desidrogenase podem afetar bastante a 
velocidade de oxidação de etanol e a acumulação de 
acetaldeído. A atividade da CYP2E1 pode variar em até 
20 vezes entre indivíduos, particularmente devido a 
diferenças em induções de variações de alelos diversas. 
•Histórico de bebida: O nível de álcool-desidrogenase 
gástrica (ADH) diminui, e a CYP2E1 aumenta com uma 
progressão de um singelo a um moderado e, em 
seguida, um pesado e crônico consumidor de álcool. 
•Sexo: Os níveis sangüíneos de álcool após o consumo 
de uma bebida são normalmente maiores nas mulheres 
do que nos homens, em particular devido aos baixos 
níveis de atividade de ADH gástrica nas mulheres. A 
diferença sexual nos níveis sangüíneos de álcool 
também pode ocorrer porque as mulheres em geral são 
menores. Dessa forma, no sexo feminino, o álcool é 
distribuído em um espaço 12% menor de água, porque 
a composição corporal das mulheres consiste em mais 
gordura e menos água do que a dos homens. 
•Quantidade: A quantidade de etanol consumida por 
um indivíduo em um pequeno espaço de tempo 
determina a rota metabólica dessa substância. 
Pequenas quantidades de etanol são metabolizadas 
mais eficientemente através de rotas de baixo Km de 
classe I ADH e classe II ALDH, e uma pequena 
acumulação de NADH ocorre para inibir o metabolismo 
do etanol via essas desidrogenases. Entretanto, quando 
grandes quantidades de etanol são consumidas em um 
curto período, uma grande quantidade é 
desproporcionalmente metabolizada através do MEOS. 
Uma maior atividade de MEOS pode estar 
correlacionada com a tendência do indivíduo de 
desenvolver doenças hepáticas induzidas pelo álcool, 
porque os níveis de ambos, acetaldeído e radicais livres, 
podem ser aumentados. 
 
F. Energia produzida na oxidação do etanol: 
 O ATP produzido na oxidação do etanol a acetato 
varia conforme a rota de metabolismo do etanol. Se a 
oxidação ocorre nas rotas citosólica ADH e mitocondrial 
ALDH, um NADH citosólico e um mitocondrial são 
formados com um máximo de 5 ATP produzidos. A 
oxidação de acetil-CoA no ciclo TCA e na cadeia de 
transporte de elétrons leva à formação de 10 ligações 
fosfato ricas em energia. Entretanto, a ativação de 
acetato a acetil-CoA requer duas ligações de fosfato de 
alta energia (uma na clivagem de ATP a AMP + 
pirofosfato e uma na clivagemde pirofosfato a fosfato), 
a qual deve ser subtraída. Então, a energia total 
produzida é 13 moles de ATP por mol de etanol. 
 De forma oposta, a oxidação de etanol a acetaldeído 
pela CYP2E1 consome energia na forma de NADPH, que 
é equivalente a 2,5 ATP. Então, para cada mol de etanol 
metabolizado por essa rota, somente um máximo de 8,0 
moles de ATP podem ser formados (10 ATP pela 
oxidação da acetil-CoA através do ciclo TCA, menos 2 
para ativação do acetato; a formação de NADH pela 
aldeído-desidrogenase é balanceada pela perda de 
NADPH na etapa MEOS). 
 
 
II. Efeito toxico do metabolismo do etanol 
 Doenças induzidas pelo álcool, uma consequência 
comum e algumas vezes fatal do consumo abusivo, 
podem se apresentar em três formas: fígado gordo, 
hepatite induzida por álcool e cirrose. Cada uma pode 
ocorrer sozinha ou se apresentar em diversas 
combinações em um determinado paciente. 
A cirrose induzida por álcool é diagnosticada com um 
pico de incidência em pacientes com idade de 40 a 55 
anos. 
 Entretanto, a ingestão de etanol tem também efeito 
agudo no metabolismo hepático, incluindo inibição da 
oxidação de ácidos graxos e estímulo da síntese de 
triacilglicerol, levando, dessa foram, a um fígado 
gorduroso. Isso também pode resultar em cetoacidose 
ou acidose láctica e causar hipoglicemia ou 
hiperglicemia, dependendo do estado dietético. Esses 
efeitos são considerados reversíveis. 
 Em contraste, o acetaldeído e os radicais livres 
formados a partir do metabolismo do etanol podem 
resultar em hepatites induzidas por álcool, uma 
condição em que o fígado está inflamado, e as células se 
tornam necróticas e morrem. Danos difusos aos 
hepatócitos resultam em cirrose, caracterizada por 
fibrose (cicatrizante), alteração na arquitetura normal e 
fluxo sanguíneo, perda da função hepática e, por fim, 
insuficiência hepática. 
 
A. Efeitos agudos do etanol causados pelo aumento da 
proporção de NADH/NAD+: 
 O NADH não é um produto muito efetivo na inibição 
de ADH ou ALDH, e não existe outra regulação retroativa 
por ATP, ADP ou AMP. Por consequência, as formações 
de NADH no citosol e na mitocôndria tendem a se 
acumular, aumentando a proporção NADH/NAD+ a 
níveis elevados. O aumento é até mesmo maior se a 
mitocôndria se torna danificada por acetaldeído ou 
lesões de radicais livres. 
 
 
✓ Modificações no metabolismo dos ácidos graxos: 
 A alta proporção de NADH/NAD+ formada a partir 
da oxidação de etanol inibe a oxidação de ácidos graxos, 
os quais se acumulam no fígado. Esses ácidos graxos são 
reesterificados em triacilgliceróis por combinarem-se 
com glicerol 3-P. O aumento da proporção de 
NADH/NAD+ eleva a disponibilidade de glicerol 3-P por 
promover sua síntese a partir de intermediários da 
glicólise. Os triacilgliceróis são incorporados dentro de 
VLDL (lipoproteínas de muito baixa densidade), que 
acumula-se no fígado e passa para o sangue, resultando 
em hiperlipidemia induzida por etanol. 
 Embora somente poucas bebidas possam resultar 
em acumulação hepática de gordura, o consumo 
crônico acentua bastante o desenvolvimento de um 
fígado gorduroso. A reesterificação de ácidos graxos a 
triacilgliceróis por acil-CoA-transferases no RE é 
acentuada. Como as transferases são enzimas 
microssomais, elas são induzidas pelo consumo de 
etanol no momento em que o MEOS é induzido. O 
resultado é um fígado gorduroso (esteatose hepática). 
 
✓ Cetose induzida por álcool: 
 Ácidos graxos que são oxidados são convertidos em 
acetil-CoA e subseqüentemente em corpos cetônicos 
(acetoacetato e β-hidroxibutirato). É formado NADH 
suficiente pela oxidação de etanol e ácidos graxos, não 
havendo a necessidade de oxidar acetilCoA no ciclo TCA. 
A proporção muito alta de NADH/NAD+ direciona a 
reação no sentido em que todo o oxaloacetato no ciclo 
TCA se transforme em malato, deixando os níveis de 
oxaloacetato muito baixos para a citrato-sintase 
sintetizar o citrato (ver Figura 25.6, círculo 4). A acetil-
CoA passa para rota de síntese de corpos cetônicos em 
vez do ciclo TCA. 
 Embora os corpos cetônicos sejam produzidos em 
uma taxa elevada, seu metabolismo em outros tecidos 
é restrito pelo suplemento de acetato, que é o principal 
substrato energético. Portanto, a concentração 
plasmática de corpos cetônicos pode ser bem maior do 
que a encontrada sob condições normais de jejum. 
 
✓ Acidose láctica, hiperuricemia e hipoglicemia: 
 Outra consequência da proporção muito alta de 
NADH/NAD+ é que o equilíbrio da reação de lactato-
desidrogenase é deslocada para a formação de lactato, 
resultando em acidoses lácticas. A elevação de lactato 
no sangue pode diminuir a excreção de ácido úrico pelos 
rins. Consequentemente, pacientes com gota (que 
resulta de cristais de ácido úrico precipitados nas 
articulações) são orientados a não beber em 
quantidades excessivas de etanol. O aumento da 
degradação de purinas também pode contribuir para 
hiperuricemia. 
 
 
 O aumento da proporção NADH/NAD+ também 
pode causar hipoglicemia em indivíduos em jejum que 
estiverem ingerindo bebidas alcoólicas e forem 
dependentes da gliconeogênese para manter os níveis 
sangüíneos de glicose. A alanina e o lactato são os 
principais precursores gliconeogênicos que entram na 
glicogenólise como piruvato. A maior proporção 
NADH/NAD+ desloca o equilíbrio de lactato-
desidrogenase para a formação do lactato – então, o 
piruvato formado a partir da alanina é convertido em 
lactato e não pode entrar na gliconeogênese – e impede 
outros importantes precursores gliconeogênicos, como 
oxalato e glicerol, de entrarem na rota gliconeogênica. 
Em contraste, o consumo de etanol com uma refeição 
pode resultar em hiperglicemia transitória, 
possivelmente porque a alta proporção de NADH/NAD+ 
inibe a glicólise na etapa da gliceraldeído-3-P-
desidrogenase. 
 
B. Toxicidade do Acetaldeído: 
 Muitos dos efeitos tóxicos do consumo crônico do 
álcool resultam do acúmulo de acetaldeído, que é 
produzido a partir do etanol tanto pela álcool-
desidrogenase como pelo MEOS. O acetaldeído 
acumula-se no fígado e é liberado para dentro da 
corrente sangüínea após altas doses de etanol. Ele é 
altamente reativo e liga-se covalentemente a grupos 
aminos, grupos sulfidrilas, nucleotídeos e fosfolipídeos 
para formar “aductos”. 
 
 
 
✓ Hepatite induzida por acetaldeío e álcool: 
 Um dos resultados da formação de aductos de 
acetaldeído com aminoácidos é uma diminuição geral 
na síntese de proteínas plasmáticas. Calmodulina, 
ribonuclease e tubulina são algumas das proteínas 
afetadas. Proteínas no coração e em outros tecidos 
também podem ser afetadas por acetaldeído que 
aparece no sangue. 
 Como consequência da formação de aductos de 
acetaldeído de tubulina, ocorre diminuição da secreção 
de proteínas séricas e lipoproteínas VLDL do fígado. Esse 
sintetiza diversas proteínas, incluindo albumina sérica, 
fatores de coagulação sangüínea e proteínas 
transportadoras para vitaminas, esteróides e ferro. 
Essas proteínas acumulam-se no fígado, com lipídeos. A 
acumulação de proteínas resulta em afluência de água 
para dentro dos hepatócitos e inchaço do fígado que 
contribui para hipertensão porta e distorção da 
arquitetura hepática. 
 
✓ Acetaldeído e danos por radicais livres: 
 A formação de aductos de acetaldeído realça os 
danos por radicais livres. O acetaldeído liga-se 
diretamente à glutationa e diminui sua habilidade em 
proteger contra H2O2 e prevenir a peroxidação lipídica, 
além de se ligar a enzimas de defesa de radicais livres. 
 Os danos à mitocôndria por acetaldeído e radicais 
livres perpetuam um ciclo de toxicidade. Com o 
consumo crônico de etanol, a mitocôndria começa a fi 
car danifi cada, a taxa de transporte de elétrons é 
inibida, e afosforilação oxidativa tende a se tornar 
desacoplada. A oxidação de ácido graxo é diminuída o 
máximo possível, acentuando, dessa forma, a 
acumulação de lipídeos. Grandes mudanças na 
mitocôndria prejudicam a oxidação mitocondrial de 
acetaldeído e, assim, inicia-se um ciclo de aumento 
progressivo de danos do acetaldeído. 
 
C. Etanol e formação de radicias Livres: 
 O radical hidroxietil (CH3CH2O) é produzido durante 
o metabolismo do etanol e pode ser liberado como um 
radical livre. A indução da CYP2E1, assim como de outras 
enzimas do citocromo P450, pode aumentar a formação 
de radicais livres a partir do metabolismo de drogas e da 
ativação de toxina e carcinogênios. Esses efeitos são 
realçados pelos danos de aductos de acetaldeído. 
 O fosfolipídeo, o principal lipídeo da membrana 
celular, é um alvo primário de peroxidação causada pela 
liberação de radicais livres. A peroxidação de lipídeos no 
interior da membrana mitocondrial pode contribuir 
para a inibição de transporte de elétrons e no 
desacoplamento da mitocôndria, levando à infl amação 
e necrose celular. A indução da CYP2E1 e de outros 
citocromos P450 também aumenta a formação de 
outros radicais e a ativação de hepatocarcinogenes. 
 
D. Cirrose Hepática e Perda da Função Hepática: 
 A lesão hepática é irreversível no estágio de 
desenvolvimento de cirrose hepática. Inicialmente o 
fígado deve estar aumentado, preenchido de gordura, 
cruzado com fibras de colágeno (fibroses) e ter nódulos 
ou hepatócitos regenerados entre as fibras. Como a 
função hepática está perdida, o fígado ainda torna-se 
enrugado. 
 
 
 Durante o desevolvimento da cirrose, muitas das 
funções metabólicas do fígado estão prejudicadas, 
incluindo rotas de biossíntese e de detoxicação. A 
síntese de proteínas sanguíneas, como fatores de 
coagulação e albumina plasmática, está diminuída. A 
capacidade de incorporar grupos amino em uréia está 
diminuída, resultando na acumulação de níveis tóxicos 
de amônia no sangue. A conjugação e excreção de 
pigmento amarelado da bilirrubina (um produto da 
degradação do heme) está decrescida, e, então, a 
bilirrubina acumula no sangue. Ela se deposita em 
muitos tecidos, incluindo pele e esclera dos olhos, 
fazendo com que o paciente torne-se visivelmente 
amarelado. Por isso, o paciente é chamado de ectérico.