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Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 Fisiologia: Sistema Endócrino parte 1 Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 Muitos órgãos são controlados por mensageiros químicos, dos quais são subdivididos em algumas classes. Alguns mensageiros se ligam a locais de recepção específicos por estruturas como os axônios de neurônio (neurotransmissores). Outros são jogados na corrente sanguínea e percorrem o capilar até chegar ao(s) órgão(s) que tem receptores específicos para esse mensageiro químico ou hormônio. Na sinalização extracelular endócrina, a célula libera o mensageiro químico na corrente sanguínea. Na sinalização extracelular parácrina, o mensageiro é liberado no meio extracelular. Hormônios Endócrinos: Existem três classes gerais dos hormônios endócrinos: • Proteínas e polipeptídios: são a maioria. Secretados pela hipófise anterior e posterior, pelo pâncreas (insulina e glucagon), pela paratireoide (paratormônio), entre outros. São hidrossolúveis e armazenados em vesículas. • Esteroides: Secretados pelo córtex adrenal (cortisol e aldosterona), pelos ovários (estrogênio e progesterona), pelos testículos (testosterona) e pela placenta (estrogênio e progesterona). São lipossolúveis e derivados do colesterol. Para que o embrião se desenvolva, a placenta precisa estar bem aderida ao endométrio, e por isso é preciso que haja uma continuidade das secreções – principalmente de progesterona, mas também de estrogênio. Se há placenta, não há folículo ovariano em desenvolvimento. • Derivados do aminoácido tirosina: A tireoide secreta T3 e T4 – trioxina e triiodotironina. A medula adrenal secreta epinefrina e norepinefrina – são armazenados em grânulos secretores Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 Síntese e secreção dos hormônios proteicos e peptídicos: Um RNA mensageiro sintetiza um pré-pró- hormônio (não ativo), que é quebrado ainda dentro do retículo granular se tornando um pró hormônio. Este pró hormônio se encaminha para o Golgi onde, por meio de ações enzimáticas, será quebrado em moléculas menores e se tornará um hormônio ativo armazenado dentro de vesículas. Quando houver alguma alteração – ↑ Ca2+ e AMPc – ocorrerá a exocitose do hormônio sintetizado. Feedback negativo – exerce o controle da secreção hormonal: Depois da liberação do hormônio, condições ou produtos decorrentes da ação hormonal no tecido-alvo cessam sua liberação. O fator controlador não costuma ser a secreção do hormônio, mas o grau de atividade no tecido alvo – A variável controlada não costuma ser a secreção do hormônio, mas o grau de atividade no tecido-alvo. Portanto, somente quando a atividade no tecido-alvo se eleva até nível apropriado, os sinais de feedback para a glândula endócrina serão suficientemente potentes para lentificar a secreção do hormônio. A regulação dos hormônios por feedback pode ocorrer em todos os níveis, incluindo a transcrição gênica e as etapas de tradução envolvidas na síntese de hormônios e etapas envolvidas no processamento de hormônios ou na liberação dos hormônios armazenados. Feedback Positivo: Ocorre quando a ação biológica de um hormônio causa sua secreção adicional. • Hormônio Luteinizante (LH): Estrogênio (ovários) –estimula hipófise –secreta LH – estimula mais secreção de estrogênio – mais LH ... Até atingir o pico de LH e, então, ocorrer o feedback negativo. Existem variações periódicas da liberação do hormônio sobrepostas ao controle por feedback negativo e positivo da secreção hormonal, e elas são influenciadas por alterações sazonais, várias etapas do desenvolvimento e do envelhecimento, ciclo circadiano (diário) e sono. Em muitos casos, essas variações cíclicas da secreção hormonal se devem às alterações da atividade das vias neurais, envolvidas no controle da liberação dos hormônios. Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 Transporte de Hormônios: Os hidrossolúveis são dissolvidos no plasma, transportados para os tecidos-alvo, se difundem para o líquido intersticial e chegam às células alvo. Os esteroides e os hormônios da tireoide circulam no sangue, em grande parte, ligados a proteínas plasmáticas. Só se tornam ativos quando se dissociam destas proteínas. Controle da concentração dos hormônios no sangue – dosagem sanguínea: A concentração de um hormônio no sangue depende da intensidade de produção, ou da intensidade ou interrupção da remoção do hormônio. Depuração hormonal: • Destruição metabólica pelos tecidos • Ligação com os tecidos • Excreção na bile pelo fígado • Excreção na urina pelos rins Mecanismos de ação dos hormônios: É necessário que haja uma ligação ao receptor específico na célula-alvo, que podem estar na membrana ou na sua superfície da célula (proteicos, peptídicos e catecolamínicos), no citoplasma celular (esteroides) ou no núcleo (tireoide). Os receptores são grandes proteínas e cada um, em geral, é bem específico para cada tipo de hormônio. O número e a sensibilidade dos receptores celulares são regulados. A ação do hormônio é diretamente relacionada à quantidade de receptores presentes na célula do tecido-alvo ao hormônio. O receptor é ativado pela ligação com seu hormônio específico e, assim, iniciam os efeitos hormonais. • Receptores ligados a canais iônicos: Quase todas as substâncias neurotransmissoras se ligam a receptores na membrana pós sináptica e, a partir daí, há uma alteração na estrutura do receptor – abrindo ou fechando o canal para um ou mais íons. • Receptores ligados à proteína G: A ação também pode resultar na abertura ou fechamento de canais iônicos. Este receptor tem uma face voltada para o exterior da membrana e outra para dentro do citoplasma, ligada às proteínas G (estimuladoras ou inibitórias). Quando ocorre a ligação hormônio-receptor, as proteínas G são ativadas e resultam nas ações: abrem ou fecham os canais ou, mudam a atividade de uma enzima citoplasmática (estimulando ou inibindo). • Receptores ligados a enzimas: Alguns receptores, quando ativados, funcionam diretamente como enzimas ou se associam estreitamente a elas e atravessam a membrana apenas uma vez. Exemplo disso é o receptor da leptina. Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 • Receptores hormonais intracelulares e ativação de genes: Um hormônio com facilidade em atravessar a membrana celular pode encontrar seu receptor citoplasmático, desencadeando, assim, sua ação; ou pode penetrar no núcleo celular, se ligar ao receptor nuclear e, consequentemente, ativar uma parte da molécula de DNA e, então, começar a induzir uma síntese proteica, por exemplo. S. Nervoso e S. Endócrino: O sistema endócrino regula as atividades metabólicas de vários órgãos e tecidos do corpo – auxilia na homeostasia. Existe uma reação muito estreita entre o sistema nervoso e o sistema endócrino que, apesar de utilizarem vias diferente, ambos interagem de modo a modular e coordenar as atividades metabólicas do corpo. Muitos dos sistemas de mensageiros químicos do corpo interagem entre si, para manter a homeostasia. Por exemplo, a medula adrenal e a hipófise secretam em sua maior parte seus hormônios em resposta a estímulos neurais. As células neuroendócrinas, localizadas no hipotálamo, têm axônios que terminam na hipófise posterior e eminência mediana e secretam vários neuro-hormônios, incluindo o hormônio antidiurético, a ocitocina e os hormônios hipofisotrópicos, que controlam a secreção dos hormônios da hipófise anterior. O hipotálamo é uma região do encéfalo que também têm neurônios secretores que agirão sobre a hipófise. Os órgãos do sistema endócrino consistem em órgãos propriamente ditos que são glândulas sem ductos (tireoide), além de grupos de células distintas que podem se apresentardentro de determinados órgãos (pâncreas – ilhotas pancreáticas), e células endócrinas isoladas (trato digestório – células SNED). As glândulas em si são avasculares, mas encontram-se mergulhadas em um tecido conjuntivo altamente vascularizado. Portanto, a secreção dessas glândulas pode ser liberada nesses espaços do tecido conjuntivo, entre as células e os capilares, podendo, assim, alcançar a corrente sanguínea. Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 Hipotálamo: Consiste em uma região encefálica que se conecta com a hipófise. Apesar de ser relativamente pequeno, é uma região encefálica importante na homeostase corporal – temperatura corporal, o apetite e o balanço de água, além de ser o principal centro de expressão emocional e do comportamento sexual. Fatores psicológicos podem influenciar diretamente no metabolismo que envolve os hormônios da tireoide, que envolve a relação imunológica, a suprarrenal, entre outros. O hipotálamo é um tecido nervoso composto por neurônios sintetizadores de hormônios tróficos, os quais são liberados nos capilares do sistema de vasos porta-hipotalâmico para chegar na adeno- hipófise (hipófise anterior), onde controla quase toda secreção hipofisária através de hormônios liberadores e hormônios hipotalâmicos inibidores (adeno-hipófise) e nervosos (neuro-hipófise ou hipófise posterior). Além disso, recebe sinais vindos de diversas fontes do sistema nervoso, como dor, pensamentos depressivos ou excitantes, odores que trazem memórias, além de concentrar nutrientes, eletrólitos, água e diversos hormônios. O hipotálamo é o centro coletor de informações relativas ao bem estar interno do organismo – grande parte dessas informações servem para controlar as secreções hormonais hipofisárias. Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 Hormônios Hipotalâmicos: A adeno-hipófise é controlada pelos hormônios hipotalâmicos liberadores e inibidores, os quais se originam de diversas áreas do hipotálamo e enviarão suas fibras nervosas para a iminência mediana e para o tuber cinéreo – extensão do tecido hipotalâmico no infundíbulo. O tecido que forma o hipotálamo são neurônios secretores. Hormônio Liberador de Tireotropina (TRH) – liberado pelo hipotálamo com atuação na hipófise anterior Estimula a liberação do TSH Hormônio Liberador de Corticotrofina (CRH) – atua na hipófise anterior por meio dos estímulos às células corticotrópos Estimula a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) Hormônio Liberador do Hormônio do Crescimento (GH) – atua nas células somatotropos da hipófise anterior Estimula a liberação do GH e do hormônio inibidor do crescimento (somatostatina) – inibe o GH Hormônio Liberador da Gonadotrofina (GnRH) – liberado pelo hipotálamo com atuação na hipófise anterior Estimula a liberação de hormônios gonadotróficos (LH e FSH) Hormônio Inibidor da Prolactina Inibe a secreção de prolactina pelas células lactotropos Neuro-hipófise: Corresponde a região posterior da hipófise. Entre as regiões anterior e posterior existe uma pequena região avascular chamada parte intermediária e é muito pouco desenvolvida nos humanos. Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 Enquanto a adeno hipófise se origina do ectoderma oral, a neuro-hipófise se origina do neuroectoderma. Essa origem a partir do neuroectoderma explica a presença de células nervosas no tecido epitelial da hipófise posterior. A neuro-hipófise é composta por células chamas ptuicitos e prolongamentos de axônio – os quais irão depositar substâncias produzidas dentro do corpo do neurônio (hipotálamo) no terminal axional. Entre os ptuicitos e axônios existe uma vasta rede de capilares que irão transportar os hormônios dessa porção hipofisiaria para o resto do corpo. Os corpos dos neurônios estão localizados no hipotálamo, principalmente, em dois núcleos – paraventricular e supra-óptico. Os ptuicitos não secretam hormônio, mas atuam apenas como suporte, sustentação (atuam como as células da glia do sistema nervoso). Esses hormônios sintetizados nos neurônios hipotalâmicos são transportados do axônio para a neuro-hipofise associados a proteínas neurofisinas, as quais irão liberar os hormônios (que estão em vesículas), por exocitose, para estes seguirem na corrente sanguínea até se ligarem a sus receptores específicos. • Hormônio Antidiurético (ADH) ou Vasopressina • Ocitocina O hormônio ocitocina atua das glândulas mamárias estimulando a ejeção do leite, e atua no nas células musculares lisas do miométrio aumentando a contração – importante função nas fases do trabalho de parto, no aleitamento e no retorno do útero ao formato original após a gestação (involução uterina durante o puerpério). Com a contração uterina, os vasos sanguíneos se contraem diminuindo muito o sangramento, o que é de extrema importância após a gestação. Do mesmo modo, a cólica menstrual se dá pela Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 contração do útero de modo que haja a eliminação do endométrio. Além disso, o processo de sucção durante o aleitamento proporciona a produção e transmissão de sinais por nervos sensoriais para nervos paraventricular e supra-ótico no hipotálamo, induzindo, assim, a liberação de ocitocina por exocitose na neuro-hipófise e, posteriormente, na corrente sanguínea até as glândulas mamárias. O hormônio antidiurético (ou vasopressina) atua principalmente nos rins e sua principal função é a diminuição do volume de urinário – consequentemente, aumenta-se a volemia pois como há um menor volume de urina sendo excretado, e aumenta-se o volume de líquido circulando pelo sangue. A ↑ permeabilidade à água dos ductos e túbulos coletores permite que a maior parte da água seja reabsorvida, logo, a urina ficará mais concentrada – urina ↑ osmolaridade / plasma ↓ osmolaridade. Com a ↓ da diurese, e o ↑ da volemia, tem-se o ↑ da pressão arterial. A regulação da produção de ADH é feita a partir das seguintes ações: 1. Osmolaridade do plasma – regulada por osmorreceptores A solução concentrada no plasma aumenta a osmolaridade e promove a liberação de ADH, o qual aumenta a reabsorção de água pelos rins e, consequentemente, diminui a osmolaridade. De modo contrário, ao se infundir uma solução diluída no plasma, ocorre uma diminuição da osmolaridade, o que diminui os impulsos que levam à liberação de ADH. Com isso, há a diminuição da reabsorção de água e o aumento da diurese, o que aumenta a osmolaridade. 2. Baixo volume sanguíneo Uma baixa volemia acarreta numa intensa secreção de ADH, o qual tem um efeito vasoconstritor sobre as arteríolas aumentando, assim, a pressão arterial. Os fatores que atuam nessa regulação são receptores de distensão presentes nos átrios, os quais são excitados pelo enchimento excessivo. Quando excitados, esses receptores enviam sinais para o cérebro inibir a secreção de ADH. Enquanto o enchimento é insuficiente, os receptores não serão excitados, mas a liberação de sinais para estimular a ADH continua. 3. Baixa pressão sanguínea A diminuição da PA acarreta na diminuição da diurese e, consequentemente, no aumento da volemia de modo que a PA aumente. A ↓ pressão arterial acarreta a diminuição da distensibilidade dos barorreceptores (das artérias carótidas, aórtica e pulmonar), o que estimula a secreção de ADH – por isso esse hormônio também é chamado de vasopressina, pois aumenta a pressão do vaso a fim de normalizar a PA. Doença relacionada ao ADH: Diabetes insipidus Causa neurogênica – lesão hipotálamo-hipófise (lesão alta) onde os neurônios não produzem ADH Causa nefrogênica – lesão renal onde as células renais não respondem ao ADH – níveis altos de ADH • Sem ADH: o Aumento da diurese o Urina diluída o Hipovolemiao Hipotensão o Desidratação o Plasma hiperosmolar Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 Adeno-hipófise: Também chamada de hipófise anterior, tem origem do ectoderma oral e, histologicamente, é classificada como glândula endócrina cordonal. Secreta os seguintes hormônios: • H. do crescimento (GH) • Adrenocorticotropina (ACTH) • H. Estimulante da Tereoide (tireotropina ou TSH) • Prolactina (PRL) • H. Folículo Estimulante (FSH) • H. Luteinizante (LH) Tipos celulares encontrados na adeno-hipófise: • Somatotropos – produzem GH – são maioria • Corticotropos – produzem ACTH – segundo tipo mais presente • Tireotropos – produzem TSH – cerca de 5% • Gonadotropos – produzem FSH e LH – cerca de 5% • Lactotropos – produzem prolactina – cerca de 5% As células somatotróficas são acidófilas e, por isso, quanto se tem um tumor hipofisário (↑ secreção de GH) estes são chamados de tumor acidofílicos. O controle da secreção dos hormônios da adeno- hipófise é feito pelo hipotálamo, o qual irá produzir hormônios liberadores e hormônios hipotalâmicos inibidores, que são levados pelos vasos porta hipotalâmico-hipofisários até a adeno- hipófise. Esta, por sua vez, será estimulada a liberar seus hormônios específicos. Na neuro-hipófise, (1) sinais neuronais (sensoriais ou emocionais, por exemplo) estimulam neurônios dos núcleos supra-óptico e paraventricular (localizados do hipotálamo) a sintetizar os hormônios ocitocina e ADH. Esses hormônios, em vesículas, serão associados a proteínas neurofisinas e (2) transportados pelos neurônios até a (3) neuro-hipófise, onde, por exocitose, serão eliminados por exocitose na corrente sanguínea. Na adeno-hipófise, (4) sinais nervosos chegam ao hipotálamo e neurônios hipotalâmicos de diversas áreas sintetizam hormônios estimuladores (liberadores) e inibidores, (5) os quais liberados nos vasos da região inferior do hipotálamo – vasos porta hipotalâmicos-hipofisários da eminência mediana. A partir saí, (6) o sangue flui dos vasos PHH até a região anterior da hipófise – sangue venoso rico em hormônios. (7) Esses hormônios hipotalâmicos irão estimular ou inibir as células da adeno-hipófise, fazendo com que estas liberem seus hormônios na corrente sanguínea. Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 Os hormônios da adeno-hipófise têm ação em glândulas, com exceção do GH que atua mais na musculatura e nos ossos. Hormônio do Crescimento (GH): Também chamado de hormônio somatotrópico ou somatotropina. Sua função cabe no crescimento de quase todos os tecidos do corpo, aumentando o tamanho da célula, bem como o número de mitose celular, aumentando, portanto, quantitativamente as células. Esse processo promove a multiplicação e a diferenciação específica de alguns tipos celulares, tal como ocorre com as células do disco epifisário (zona de conjugação). Nessa zona há um tecido cartilaginoso que, ao sofrer a ação do GH, multiplica suas células. Com isso, começa a surgir a substituição de células de cartilagem em células de tecido ósseo. Uma fez que essa zona de conjunção transita totalmente para tecido ósseo, não há mais ação do GH sobre esses discos epifisários. Além do crescimento em altura, o GH aumenta a síntese proteica, o que está diretamente relacionado ao aumento da produção de colágeno, de fibras elásticas, de proteínas de contração das células musculares. Além disso, o Gh aumenta a mobilização de ácido graxo (gordura) tanto do sangue quanto na utilização como fonte de energia (preservando a proteína – diminui o catabolismo proteico). Do mesmo modo, o GH também reduz a utilização da glicose. No metabolismo proteico, o GH atua da seguinte maneira: • Aumenta o transporte de aminoácidos através das membranas celulares • Aumenta a tradução do RNA para provocar a síntese de proteínas pelos ribossomos • Aumenta a transcrição nuclear de DNA para formar RNA • Reduz o catabolismo das proteínas e aminoácidos No metabolismo das gorduras, o GH aumenta a conservação de ácido graxo em acetilcoenzima A e sua utilização, preferencialmente, como fonte de energia (ATP). Além disso, aumenta a produção de ácido acético pelo fígado – podendo levar a um quadro de cetose – e pode provocar o aumento de gordura no fígado (esteatose hepática). No metabolismo dos carboidratos, o GH diminui a captação de glicose pelos tecidos, aumenta a produção de glicose pelo fígado e aumenta a secreção de insulina – por conseguinte, haverá uma alta concentração de glicose no sangue, o que provocará resistência insulínica do GH e resultará em efeitos diabetogênicos. O GH exerce grande parte dos seus efeitos através de substâncias intermediárias chamadas somatomedinas (ou IGFs – fatores de crescimento semelhantes à insulina). O GH leva o fígado e outros tecidos a formar diversas proteínas pequenas chamadas somatomedinas, a mais importante destas proteínas é a somatomedina C ou IGF-1. Os pigmeus africanos apresentam GH sérico normal e incapacidade genética de sintetizar a somatomedina C em quantidades adequadas. O (1) hipotálamo atua como o centro regulador da liberação do hormônio do crescimento, enviando sinal para a adeno-hipófise liberar o GH nos tecidos ósseos, (2) além de sinalizar a atuação do Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 GH nas células do fígado a produzirem as IGF-1, as quais (4) atuarão em conjunto do GH no desenvolvimento ósseo. A região do hipotálamo onde ocorre a origem da secreção do GHRH (hormônio liberador do hormônio do crescimento) é o núcleo ventromedial; essa é a mesma área do hipotálamo sensível à concentração de glicose no sangue, levando à saciedade, nos estados hiperglicêmicos, e à sensação de fome, nos estados hipoglicêmicos. A secreção da somatostatina (hormônio inibidor do hormônio do crescimento) é controlada por outras áreas próximas do hipotálamo. Consequentemente, é razoável acreditar que alguns dos mesmos sinais que modificam os impulsos alimentares comportamentais de um indivíduo também alteram a secreção do hormônio do crescimento. De modo semelhante, os sinais hipotalâmicos que representam emoções, estresses e traumas são capazes de afetar o controle hipotalâmico da secreção do hormônio do cresci mento. (Guyton) Ao passar da fase de crescimento a produção de GH diminui e vai caindo gradativamente com o avançar da idade. Doenças hipofisárias (Guyton): Hipersecreção hormonal hipofisária • Tumores de hipersecretantes de GH o Gigantismo – antes da puberdade, antes da fusão das epífises dos ossos o Acromegalia – pós puberdade, depois da fusão das epífises dos ossos (cresce em diâmetro) Deficiência hormonal hipofisiária (hipopituitarismo) • Comprometimento do GH antes da puberdade o Nanismo hipofisário Pan-hipopituitarismo – falha na secreção de todos os hormônios hipofisários anteriores • GH – nanismo e distúrbios metabólicos • TSH – atrofia da tireoide – hipotireoidismo • FSH/LH – atrofia gonadal – redução dos hormônios sexuais e infertilidade • ACTH – atrofia cortical adrenal – hipocortisolismo – redução da resposta metabólica ao estresse • Prolactina – impedimento de lactação
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