Comunicação Celular

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Comunicação Celular 
· Sinalização celular 
· Monitoramento interno e externo
· Recepção, processamento e resposta adequada
· Proteínas produzem sinais químicos, esses são enviados de um lugar a outro no corpo ou dentro da célula 
· Utilização de moléculas de sinalização, hormônios e fatores de crescimento 
· Em organismos multicelulares a comunicação é mediada, principalmente, por moléculas de sinalização extracelular 
· Algumas atuam em longa distancia outras apenas para células vizinhas 
· A maioria das células de um organismo emite e recebe sinais 
· A recepção de sinais depende de proteínas receptoras, geralmente localizadas na superfície celular, onde as moléculas de sinalização se ligam 
· A ligação ativa o receptor, que por sua vez ativa uma ou mais vias ou sistemas de sinalização intracelular (dependem de proteínas sinalizadoras intracelulares) 
· As proteinas intracelulares processam o sinal e distribuem para os alvos intracelulares apropriados 
· Os alvos, ou seja, a porção final das vias de sinalização são denominados proteinas efetoras 
· Proteínas efetoras:
· Localizadas nas porções finais das vias de sinalização
· Implementam alterações adequadas no comportamento celular de acordo com o sinal recebido
· Dependendo do sinal, do tipo e estado da células podem ser reguladores de transcrição, canais iônicos, componentes de via metabólica ou partes do citoesqueleto 
· Sinalização dependente de contato
· Moléculas de sinalização permanecem ligadas a superficia das células 
· Influenciam apenas as células que estabelecem contato
· Importante durante o desenvolvimento embrionário e resposta imune 
· Durante o desenvolvimento, pode atuar em longas distâncias se as células comunicantes emitirem prolongamentos finos e longos para contato 
· Molécula de sinalização geralmente se liga a uma proteína receptor da célula-alvo, este ativa uma ou mais vias de sinalização, no final uma ou mais proteínas de sinalização alteram a atividade de proteínas efetoras, modificando o comportamento celular.
· Sinalização parácrina
· Células mediadoras secretam moléculas para o fluido extracelular
· As moléculas secretadas são mediadores locais e atuam somente sobre as células do ambiente da célula sinalizadora
· Geralmente as células sinalizadoras e as células-alvo são de tipos diferentes
· Também podem produzir sinais aos quais elas mesmas respondem, sendo assim sinalização autócrina (células cancerosas e fibroblastos)
· Ocorre nas células parietais para secreção do HCl no estômago 
· Sinalização Sináptica
· Organismos multicelulares grandes requerem mecanismos de sinalização a longa distância para coordenar o comportamento em partes distantes 
· Tipos celulares especializados na comunicação intercelular a grandes distâncias
· Neurônios estendem longos prolongamentos (axônios) que permitem o contato com células-alvo distantes 
· Na terminação dos prolongamentos existem sítios de transmissão de sinapses químicas 
· Quando um neurônio é ativado por estímulos, ele envia impulsos elétricos ao longo de seu axônio, quando este alcança a sinapse na extremidade, desencadeia a liberação de um neurotransmissor (sinal químico)
· A estrutura organizada garante que o neurotransmissor seja liberado somente aos receptores na célula-alvo pós-sináptica 
· Receptores com baixa afinidade para que a célula pós-sináptica possa responder a novo estímulo rapidamente
· Sinapses endócrinas 
· Sinalização a longa distância 
· Utiliza células endócrinas secretoras de hormônios, moléculas sinalizadoras, na corrente sanguínea 
· Permite a atuação sobre células-alvo em todo o corpo 
· Receptores com alta afinidade e ligantes em baixa concentração
· Nos animais multicelulares as moléculas sinalizadoras incluem peptídeos pequenos, aminoácidos, nucleotídeos, esteroides, retinóis, moléculas derivadas de ácidos graxos, e até gases dissolvidos (óxido nítrico e monóxido de carbono)
· Como citado anteriormente, as moléculas podem ser transportadas por exocitose para o meio extracelular, por difusão pela membrana, outras são expostas na membrana e permanecem ligadas a ela.
· Óxido nítrico: produzido em células endoteliais, macrófagos e alguns neurônios, e regula diretamente a atividade de proteínas intercelulares específicas; como é um gás não precisa de receptores na membrana pois consegue atravessá-la (ex: relaxamento da musculatura lisa de vasos sanguíneos e ação antimicrobiana); viagra e nitroglicerina (angina)
· Proteínas -sinal transmembrana
· Podem permancer ligadas ou seus dominios podem sofrer clivagem proteolítica para atuar em longas distâncias 
· Maioria dos receptores 
· Ao se ligarem ao ligante, os receptores são ativados e geram cascata de sinais intracelulares
· Receptores proteicos intracelulares
· Molécula de sinalização tem que penetrar na célula-alvo para se ligar ao receptor
· Requer que o ligante seja pequeno e hidrofóbico para que possa se difundir pela membrana plasmática 
· Reguladores gênicos
· EX: cortisol, ácido retinoico, tiroxina, vitamina D3, testosterona, estradiol
· Independente do sinal, as células-alvo respondem por meio de um receptor 
· O sítio de ligação tem estrutura complexa e reconhece com especificidade a molécula de sinalização, assegurando que o receptor responda ao sinal adequado
· Muitos receptores atuam em concentração baixa e alta afinidade 
· Uma célula esta exposta a centenas de moléculas sinalizadoras diferentes em seu ambiente
· As moléculas podem ser solúveis, ligadas a matriz extracelular ou ligadas a superfície de uma célula vizinha; podem ser estimuladoras ou inibidoras 
· A célula responde a sinalização de modo seletivo, ou seja, somente aos sinais necessários para regulação dessa célula 
· Células respondem a sinais diferentes e alguns influenciam a resposta de outros sinais 
· Algumas células exigem combinação específica de fatores extracelulares de sobrevivência, e sem eles ativam apoptose
· A proliferação depende de uma combinação de sinais para divisão celular, sobrevivência e crescimento celular 
· A diferenciação exige combinação de sinais de sobrevivência e diferenciação, além de inibir qualquer sinal para divisão 
· O ligante normalmente tem efeitos diferentes em diferentes células-alvo
· Acetilcolina diminui velocidade do potencial de ação das células cardíacas e estimula a produção de saliva pelas glândulas salivares, apesar dos mesmo recptores. No músculo esquelético cusa contração das células pois se liga a proteína receptora diferente.
· Portanto o sinal extracelular tem pouco conteúdo de informação, pois ele apenas induz a célula a responder se acordo com seu estado predeterminado, que depende do desenvolvimento e genes específicos expressados pela célula 
· Três classes de proteínas receptoras de superfície celular: funcionam como transdutores de sinal, ou seja, convertem um evento extracelular (interação ligante-célula-alvo) em sinais intracelulares.
· Receptores acoplados a canais iônicos (canais iônicos controlados por transmissores ou ainda receptores ionotrópicos): 
· envolvidos na sinalização sináptica rápida entre neuronios e células-alvo eletricamente excitáveis
· é mediado por neurotransmissores que abrem ou fecham temporariamente um canal iônico formado pela proteína que se ligam, alterando temporariamente a permeabilidade da membrana e, dessa forma a excitabilidade das células-alvo
· maioria dos receptores acoplados a canais iônicos são proteínas transmembrana de passagem múltipla 
· Receptores acoplados a proteína G:
· atuam indiretamente na regulação da atividade de uma proteína alvo ligada a membrama, que pode ser uma enzima ou canal iônico 
· interação receptor e proteína-alvo é mediada por uma terceira proteína (proteina G)
· ativação da proteína-alvo altera concentração de uma ou mais moléculas sinalizadores intracelulares pequenas se a proteína-alvo for uma enzima
· se a proteína-alvo for um canal iônico a alteração ocorre na permeabilidade da membrana aos íons 
· as pequenas moléculas sinalizadoras intracelulares afetadas alteram o comportamentode outras proteínas de sinalização na célula 
· Receptores acoplados a enzimas:
· Quando ativados funcionam como enzimas ou estão associados diretamente a enzimas ativadas por eles 
· São geralmente proteínas transmembrana de passagem única, cuja sítio de interação com o ligante está do lado de fora e o de ligação com a enzima no lado de dentro 
· Apresentam estrutura heterogênea
· Em grande maioria representada por cinases ou associadas a elas , e quando ativadas fosforilam grupos específicos de proteínas na célula-alvo
· A cada evento de sinalização intracelular altera as proteínas-alvo responsáveis pela modificação do comportamento da célula
· Algumas moléculas sinalizadoras intracelulares são substâncias químicas pequenas chamadas segundos mensageiros
· Os primeiros mensageiros são os sinais extracelulares 
· Os segundos mensageiros são gerados em grande quantidade em resposta a ativaçaõ do receptor 
· Se difundem rapidamente para longe de sua fonte de produção, ou seja, outras partes da célula 
· Alguns são hidrossolúveis e se difundem no citosol como AMP cíclico e Ca 2+, e outros são lipossolúveis e se difundem na membrana plasmática como o diacilglicerol (em ambos os casos transmitem sinal e mudam o comportamento da célula)
· Muitas moléculas sinalizadoras atuam como comutadores moleculares
· Quando recebem um sinal, passam do estado inativo para o ativo, até que outro processo as inative, retornando ao estado original 
· Para que uma via de sinalização após transmitir um sinal possa se recuperar e se preparar para transmitir outro sinal, cada molécula deve retornar ao estado original 
· Proteínas ativadas ou inativadas por fosforilação:
· São fosforiladas por proteína-cinase que adiciona um ou mais grupos fosfato de modo covalente, e desfosforiladas por uma proteína-fosfatase
· A atividade depende do equilibrio entre a atividade das cinases e das fosfatases 
· Proteínas-cinase: Adiciona um grupo fosfato ao grupo hidroxila de aminoácidos específicos na proteína-alvo. Dois tipos principais:
· Serinas/treoninas-cinase: fosforilam grupos hidroxila de serinas e treoninas nos seus alvos
· Tirosinas-cinase: fosforilam resíduos de tirosina 
· Proteínas de ligação a GTP
· passam de um estado ativado quando o GTP esta ligado para inativado quando ligado com GDP 
· quando ativas, geralmente possuem atividade GTPase intrínseca e inativam a se mesmas, hidrolisando GTP em GDP 
· Proteínas triméricas de ligação a GTP: ajudam a transmitir sinais a partir dos receptores acoplados à proteína G que as ativam 
· GTPases monoméricas: auxiliam na transmissão de sinais de muitas classes de receptores de superfície celular 
· Proteínas reguladoras específicas controlam ambos os tipos de proteínas de ligação a GTP
· Proteínas de ativação da GTPase (GAPs): convertem as proteínas a um estado inativado pelo aumento da hidrólise de GTP
· Fatores de troca de nucleotídeos de guanina (GEFs): ativam as proteínas de ligaçao a GTP po estimular a liberação de GDP, o que oermite a ligação de um novo GTP
· Uma molécula sinalizadora intracelular deve interagir apenas com seus alvos apropriados, e dessa forma os alvos devem se ativar apenas por sinais adequados 
· As moléculas sinalizadoras intracelulares compartilham o citoplasma da célula e é inevitávem que ocasionalmente alguma se ligue ou modifique o parceiro errado, interferindo na sinalização 
· A alta afinidade e especificidade das relações entre o ligante e receptores corretos é a primeira linha de defesa de mecanismos inapropriados
· A ligação do ligante ao seu receptor depende de interações complexas e precisas entre superfícies complementares nas duas moléculas 
· Outros mecanismos atuam garantindo uma interação forte e persistente entre parceiros corretos 
· As proteínas-alvo respondem somente quando o snal alcança alta concentração ou certo nível de atividade, para garantir a resposta apenas as sinais desejados 
· Complexos de sinalização intracelular
· Se formam em receptores ativados 
· Aumenta a especificidade das interações entre as moléculas sinalizadoras ao localizá-las na mesma região da célula
· As vezes envolvem uma proteína de suporte, que organiza grupos de proteínas sinalizadoras em complexos de sinalização, antes que o sinal seja recebido
· A proteína de suporte mantem as demais próximas para que ao receber o sinal possam interagir de forma rápida, eficiente e seletiva, evitando comunicação cruzada indesejada 
· Em outros casos, esses complexos se formam de forma transitória em resposta a um sinal extracelular e se dissociam quando o sinal cessa.
· Outra forma é quando a ativação do receptor leva a produção de moléculas de fosfolipídeos modificadas na membrana adjacente, que recrutam proteínas sinalizadoras intracelulares específicas para o local onde serão ativadas. 
· Velocidade de um sinal
· Depende da reposição das moléculas sinalizadoras e da natureza dessas
· Quando a resposta envolve mudanças em proteínas já existentes na células, ela pode ocorrer rapidamente (EX: em canal iônico controlado por neurotransmissor, a resposta depende somente da fosforilação de proteínas)
· Quando a resposta envolve mudanças na expressão gênica e síntese de novas proteínas, ela demora de minutos a horas, não importando o mecanismo de liberação do sinal 
· O desenvolvimento de sinais transitórios podem produzir efeitos permanentes ao desencadear mudanças no desenvolvimento das células que persistem por mecanismos de memória celular
· O efeito é transitório, porque exerce seu efeito alterando moléculas de vida curta, que sofrem reposição contínua e quando o sinal extracelular é removido existe a degradação de moléculas velhas, ou seja, a velocidade da resposta da célula depende da velocidade de degradação ou reposição das molpeculas afetadas 
· Alguns sistemas de sinalização geram uma resposta moderadamente gradual a uma variação ampla nas concentrações do sinal extracelular, úteis como por exemplo no ajuste da precisão de processos metabólicos por hormônios 
· Outros geram respostas significativas somente quando a concentração do sinal aumentar acima de um valor limiar 
· Resposta sigmoide: qual baixas concentrações do estímulo não têm muito efeito quando então a resposta aumenta abrupta e continuamente em níveis intermediários de estímulo, esses sistemas fornecem um filtro para reduzir respostas inapropriadas a baixas concentrações basais de uma molécula de sinalização, mas respondem com alta sensibilidade quando o estímulo está dentro de uma pequena variação das concentrações
· Pode ocorrer ligação de mais de uma molécula de sinalização intracelular à sua proteína-alvo para induzir resposta (EX: moléculas de proteína-cinase dependente de AMP cíclico para ativar a cinase)
· Descontínua ou “tudo ou nada”: qual a resposta é inteiramente ativada quando o sinal alcança certa concentração limiar, respostas são particularmente úteis para controlar a escolha entre dois estados celulares alternativos, e geralmente envolvem retroalimentação positiva.
· Uma resposta abrupta similar ocorre quando a ativação de uma proteína sinalizadora intracelular exige a fosforilação em mais de um sítio, as respostas tornam-se mais agudas à medida que aumenta o número de moléculas ou de grupos fosfato e, se o número for suficientemente grande, as respostas se tornam praticamente do tipo “tudo ou nada”
· As respostas também são mais abruptas quando uma molécula sinalizadora intracelular ativa uma enzima, e também inibe outra que catalisa a reação oposta (EX: degradação de glicogênio no músculo esquelético por adrenalina)
· Retroalimentação 
· o produto estimula sua própria produção na retroalimentação positiva 
· já na retroalimentaçaõ negativa o produto inibe sua própria produção 
· podem atuar somenta na célula-alvo ou também na secreção de sinais extracelulares 
· Retroalimentação positiva: 
· Se tiver intensidade apenas moderada, seu efeito será o aumento abrupto da resposta ao sinal, gerando resposta sigmoide 
· Se for suficientemente forte pode produzir uma resposta “tudo ou nada’,que esta conectada com outra propriedade, o sistema bioestável, ou seja, a condição é autossustentada e pode persistir depois da diminuição da intensidade do sinal 
· Por meio da retroalimentação positiva um sinal transitório pode causar mudanças de longa duração na célula (EX: memória celularna transcrição de genes que codificam proteínas reguladoras de transcrição específicas de músculo)
· Esse tipo de memória é uma das maneiras básicas as quais a célula pode sofrer mudança permanente sem alteração no DNA 
· Retroalimentaçaõ negativa:
· Neutraliza o efeito de um estímulo, abreviando e limitando o nível da resposta, tornando o sistema menos sensível a perturbações 
· Uma retroalimentação negativa com um retardo suficientemente longo pode produzir respostar oscilantes 
· As oscilações podem persistir enquando o estímulo existe ou podem ser geradas expontâneamente sem necessidade de sinal externo 
· O sistema comporta-se como um detector de mudança, pois da resposta forte ao estímulo mas decai rapidamente mesmo com a persistência deste, mas se houver novo pico de estímulo o sistema responde da mesma forma novamente 
· Adaptação celular e dessensibilização 
· Células são capazes de detectar a mesma porcentagem de variações de um sinal em escala ampla de intensidade do estímulo em resposta a muitos estímulos 
· Nas células-alvo, isso ocorre por meio de um processo reversível chamado adaptação ou dessensibilização, pelo qual uma exposiçaõ longa a um estímulo reduz a resposta celular 
· Na sinalização química a adaptação celular permite que as células respondam a alterações na concentrações da moleécula de sinalização extracelular em vez de responderem a sua concentração absoluta 
· Mecanismo basico é por retroalimentaçaõ negativa que opera com retardo curto, onde uma resposta intensa altera a maquinaria de sinalização envolvida, tornando-se menos responsiva a concentração do sinal 
· Uma alteração súbida pode tornar capaz a estimulação da célula novamente por curto período antes da atuação da retroalimentaçaõ negativa 
· A adaptaçãó pode ocorrer de várias maneiras:
· Sequestro do receptor: ligação de uma molécula de sinalização aos receptores de superfície pode induzir sua endocitose e sequestro temporário nos endossomos 
· Retrorregulação do receptor: em alguns casos a endocitose dos receptores leva a destruição desses pelos lisossomos
· Inativação do receptor: receptores podem ser inativados na superfície da célula, por exemplo ao serem fosforilados
· Inativação de proteínas sinalizadoras: ocorre em sítios posteriores por alteração nas proteínas de sinalização intracelulares envolvidas na transdução do sinal extracelular
· Produção de proteínas inibidoras: onde há bloqueio do processo de transdução do sinal por proteína inibidora.