Histologia do Sistema imunitário e órgãos linfoides

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SISTEMA IMUNITÁRIO E ÓRGÃOS LINFÓIDES
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O sistema imunitário é o conjunto de células isoladas e de órgãos linfáticos que fazem a defesa do organismo contra microrganismos e vírus, além de toxinas produzidas por microrganismos invasores. Após identificação dos agentes invasores ou de células transplantadas como estranhas, o sistema imunitário faz a inativação, neutralização ou destruição destes. Também pode acontecer do sistema imunitário reagir contra moléculas do próprio corpo, ocasionando as doenças autoimunes. 
Os linfócitos são considerados as células centrais da resposta imunitária. Há 3 tipos: linfócitos B, T e NK. Além dos linfócitos, há também leucócitos granulócitos, células do sistema mononuclear fagocítico, células apresentadoras de antígenos (APC) e células dendríticas, além de outras. Essas células podem ser encontradas tanto em órgãos linfáticos como em células livres e migratórias, que ficam circulando no sangue e linfa. As células livres podem ser organizadas difusamente , em cordões celulares ou em folículos linfáticos. 
Os folículos linfáticos apresentam áreas redondas de cor azul em coortes corados com H&E, devido a grande quantidade de linfócitos. Também possuem áreas mais claras em seu interior, denominadas de centros germinativos, onde há proliferação e ativação de linfócitos que foram expostos a antígenos, também chamados de centrócitos. A região periférica que apresentam esses centros germinativos é mais corada e chamada de manto. Nos folículos são encontrados predominantemente linfócitos B. 
1: folículo linfoide // 2: cordões celulares // 3: arranjo difuso
O sistema linfático também é constituído por órgãos como o timo, baço e linfonodos, além de folículos linfáticos isolados. Além desses, a medula óssea hematopoética também faz parte, originando as hemácias, plaquetas e todas as células precursoras da linhagem leucocitária. 
O timo, baço e os linfonodos são caracterizados como órgãos isolados e encapsulados. As tonsilas ou amígdalas são conjuntos de células e folículos agregados de tecido linfático. As placas de Peyer do íleo e o apêndice possuem disposição difusa, não encapsulada e encontrados na mucosa e submucosa do sistema digestório (também existem nas mucosas do sistema respiratório e urinário). O conjunto desse grupo linfático das mucosas, tanto o semiencapsulado e o não encapsulado, chama-se tecido linfático associado às mucosas – MALT. 
Todos os linfócitos se originam na medula óssea. Os linfócitos T terminam sua diferenciação no timo, e os linfócitos B terminam esse processo na própria medula. Dessa forma, considera-se que a medula e o timo sejam órgãos linfáticos primários. Após diferenciação, os linfócitos B e T se encaminham para os órgãos linfáticos secundário através do sangue, sendo eles o baço, linfonodos, folículos linfáticos isolados, tonsilas, apêndice, placas de Peyer do íleo e tecido linfoide associado às outras mucosas, onde irão se estabelecer e completar sua maturação, e posteriormente, proliferar e atuar na resposta imunitária. 
ANTÍGENOS E ANTICORPOS
Os antígenos são moléculas estranhas ao organismo, que provocam uma resposta imunitária. Proteínas, polissacarídeos ou nucleoproteínas encontrados na superfície de microrganismos ou de células íntegras podem ser antígenos. Ao serem catabolizados, originam moléculas antigênicas isoladas. Moléculas secretadas por microrganismos, como toxina, ou por animais, como veneno podem atuam também como antígenos. A resposta do organismo aos antígenos ocorre por reconhecimento de porções pequenas das moléculas antígenas denominadas de epítopos. 
Os anticorpos, também conhecidos como imunoglobulinas (Ig) são glicoproteínas que se ligam a determinados antigênicos, capacidade chamada de reconhecimento. Os linfócitos B e células resultantes de sua diferenciação, como por exemplo os plasmócitos, são células produtoras de anticorpos. Vários tipos de anticorpos fazem parte da membrana celular de linfócitos B, onde irão agir como receptores de antígenos. 
O reconhecimento e ligação de anticorpo – antígeno se dá por uma região de reconhecimento de antígenos na molécula das imunoglobulinas. A especificidade de ligação se dá por sequências de aminoácidos da molécula do anticorpo, e permite identificar várias classes de imunoglobulinas. 
Quando moléculas de IgG se ligam a antígenos de superfície de microrganismo, estes são chamados de opsonizados. 
TIPOS DE RESPOSTA IMUNITÁRIA
Na resposta imunitária celular, os linfócitos T e citocinas agindo indiretamente fazem a eliminação de microrganismos, células tumorais ou de enxerto/transplante, sem a participação de anticorpos. Os linfócitos T citotóxicos reconhecem antigênicos de microrganismos ou de células estranhas, expressos na superfície de células apresentadoras de antígenos (APC), sendo as células dendríticas as principais. As células infectadas são reconhecidas pelos linfócitos T citotóxicos ativados, que as destroem.
Os linfócitos T auxiliares produzem e secretam várias moléculas denominadas de citocinas ou interleucinas, que é essencial para desenvolver a resposta de linfócitos B e a produção de anticorpos, ativar resposta dos linfócitos T citotóxicos e ativar células inflamatórias (macrófagos, neutrófilos). 
Na resposta imunitária humoral, há a produção de anticorpos por linfócitos B ou por plasmócitos. A eliminação do agente estranho se dá por ações de anticorpos presente no sangue e em outros líquidos corpóreos. 
A resposta inat/inespecífica é uma resposta imediata do organismo à presença de um antígeno. É uma resposta mais simples, baseada na ação de moléculas microbicidas ou de células ativadoras do sistema complemento, que respondem a antígenos porém de maneira pouco específica. 
A resposta adquirida/específica é mais demorada para se instalar do que a inata, porém é mais complexa e eficiente. Ela reconhece antígenos por receptores na superfície de linfócitos B e T e é capaz de responder rapidamente a um evento posterior de encontro com o mesmo antigo (memória imunológica). 
Em mamíferos, incluindo os seres humanos, a diferenciação de linfócitos em linfócitos B ocorre em ambientes especializados na medula óssea. Nas aves, ocorre na Bursa de Fabricius. O timo, em mamíferos, possui papel na diferenciação dos linfócitos T, extremamente importante pois os linfócitos B dependem das células T para ativação e proliferação/produção dos anticorpos. 
A partir de células precursoras linfocíticas, os linfócitos se originam na medula e são chamados de linfócitos pró-B ou pró-T. Essas células então, passam por diferenciação para aquisição de receptores para antígenos e a seleção. Os linfócitos pró-B passam por esses processos na medula óssea e os linfócitos pró-T, no timo. 
Os linfócitos que sofreram diferenciação nos órgãos linfáticos primários vão até os órgãos linfáticos secundários e ao tecido linfático associado às mucosas e aos folículos isolados, através da circulação sanguínea e linfática, onde irão exercer suas funções. 
Os linfócitos T se estabelecem em locais denominados timo-dependentes, ricos nesse tipo celular (ex zona paracortical dos linfonodos, bainhas periarteriais da polpa branca do baço, etc). As regiões ricas em tecido linfoide composto por linfócitos B são chamados timo-independentes. 
Os linfócitos se deslocam de forma contínua pelo sangue e linfa entre os diversos órgãos e tecidos linfoides secundários, “patrulhando” esses órgãos para a presença dos antigênicos. Após reconhecerem um antígeno, os linfócitos B e T se proliferam, passando por ciclos mitóticos, em um processo chamado expansão clonal. Esse processo resulta em um grande número de células de um mesmo clone que reconhecem o antígeno estimulador original, dessa maneira amplificando a resposta imunitária.
CÉLULAS
LINFÓCITOS B
Possuem receptores de membrana representador por moléculas IgM. Quando ativado por antígeno específico, a célula se prolifera por mitose e se diferencia em plasmócitos, que secretam anticorpos
LINFÓCITOS B DE MEMÓRIA
Permanecem no organismoapós expansão clonal e eliminação do antígeno, e que ficam preparados para responder mais rapidamente
LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS
Possuem receptores de células T (TCRs) e são especializados em reconehcer antígenos sob a forma de determinantes antigênicos associados ao MHC (complexo principal de histocompatibilidade) presente na superfície de células apresentadoras de antígenos. Produzem substâncias que destroem células estranhas, infectadas e cancerosas. 
LINFÓCITOS T HELPER / AUXILIARES
Possuem TCRs e sintetizam citocinas. Ajudam na ativação, proliferação e diferenciação dos linfócitos T e B. Ativam células fagocitárias para destruição de agentes invasores 
LINFÓCITOS T REGULADORES
Apresentam TCRs, modulam a expansão e funções das células T e B, diminuindo a atividade dessas células
LINFÓCITOS T DE MEMÓRIA
Apresentam TCRs. São linfócitos T mais velhos que passaram por expansão clonal. Possui resposta rápida à exposição do mesmo agente. 
LINFÓCITOS NK
São chamados também de natural killeri. Não possuem receptores na superfície que caracterizam células B ou C. Atacam células infectadas sem necessidade de prévia estimulação. Não desenvolve memória. 
CÉLULAS DENDRÍTICAS
Se originam na medula óssea e se dividem em duas linhagens, e as células pré-dendríticas (migram da medula pra povoar órgãos linfoides e não linfoides no organismo). 
As células dendríticas são encontradas em vários órgãos, e nos linfoides, são numerosas em áreas ricas em linfócitos T, sendo consideradas as principais APCs e imunoestimuladoras, pois apresentam antígenos e estimulam a ativação inicial de linfócitos T. Possui uma grande capacidade de serem atraídas aos locais de inflamação ou penetração de antígeno. Podem capta antígenos e leva-los até o baço ou outros órgãos linfáticos secundários. 
TIMO
É um órgão encontrado no mediastino, atrás do esterno, na altura dos grandes vasos do coração. É constituído por dois lobos com cápsula de tecido conjuntivo denso, que origina delgados septos, dividindo o parênquima em vários lóbulos. A porção central desses lóbulos se continua com a região de lóbulos adjacentes. 
O tipo possui origem embriológica dupla: mesodérmica e endodérmica. Não possui folículos linfoides. Cada lóbulo que possui é formado por uma zona cortical, mais externa, e que se cora intensamente pela hematoxilina por possuir grande quantidade de linfócitos. Essa camada envolve o centro de cada lóbulo, uma parte mais clara denominada zona medular, onde há estruturas chamadas corpúsculos de Hassall. 
As células mais abundantes são os linfócitos T em vários estágios de diferenciação e maturação. Contém também células reticulares epiteliais, células dendríticas, macrófagos e fibroblastos. 
Seta: corpúsculo de Hassall.
As células reticulares epiteliais possuem núcleos grandes, cromatina delgada e pouco corada, e citoplasma com vários prolongamentos. Ela forma uma malha tridimensional onde seus espaços são ocupados por linfócitos T, que irão se proliferar e se diferenciar nesse retículo. Também formam uma camada que reveste internamente o tecido conjuntivo da cápsula e dos septos. 
Os linfócitos pró-T, não diferenciados, multiplicam-se na zona cortical e migram para a zona medular do timo (podem ser chamados de timócitos). Os que já estão ativados, portadores de TCRs, entram na corrente e são transportadores pelo sangue para outros órgãos linfáticos e tecido conjuntivo. 
Os corpúsculos de Hassall são formados por células reticulares epiteliais organizadas em camadas, unidas por desmossomos. É encontrado apenas na região medular do timo. 
Uma barreira, denominada barreira hematotímica, encontrada apenas na zona cortical, dificulta a entrada de antígenos contidos no sangue na camada cortical (onde ocorre a diferenciação dos linfócitos T). Timo não possui vasos linfáticos aferentes e não é filtro para linfa. 
LINFONODOS
São órgãos pequenos e encapsulados, localizados ao longo do trajeto dos vasos linfáticos, que filtram a linfa. Distribuído pelo corpo, porém concentram-se em algumas regiões, como axila, virilha e mesentério. Vasos linfáticos aferentes transportam a linfa pra o linfonodo, e penetram em vários pontos na borda convexa da cápsula. Os vasos linfáticos eferentes transportam a linfa para fora do linfonodo através de uma região chamada hilo, por onde sai e entra vasos sanguíneos e nervos. 
Possui uma cápsula de tecido conjuntivo denso, que o circunda. Trabéculas de tecido conjuntivo denso se estendem desde a cápsula até o centro do linfonodo, formando um arcabouço. O tecido reticular, formado por células e fibras reticulares, forma rede de sustentação no restante do órgão. 
Os linfócitos ativados são levados até o linfonodo pelo sangue, e lá sofrem proliferação e diferenciação. 
É dividido em região cortical, região paracortical e região medular. 
Na região cortical, há seio subcapsular e peritrabeculares, folículos linfáticos e células difusas. Os seis são formados por tecido linfoide frouxo, com menor concentração celular, caracterizados por espaços irregulares por onde passa a linfa através dos linfonodos. Essa região cortical é formada por tecido linfático difuso e por folículos linfáticos (aglomerados esféricos formados por linfócitos B, corando em azul. Quando ativados por antígenos, apresentam áreas claras denominadas de centro germinativo)
A região paracortical não possui folículos linfáticos. Possui linfócitos T, células dendríticas, reticulares, plasmócitos e macrófagos. 
A região medular possui os cordões medulares e seis medulares. Os cordões são formados por linfócitos, plasmócitos, macrófagos e células reticulares. São encontrados nos seis medulares, que possuem lúmen mais amplo e trajeto mais irregular. Os seios possuem linfa que vêm da região cortical e células reticulares formando redes. 
FL: folículos linfáticos
O linfonodo que recebe a linfa de determinada região do corpo se chama linfonodo satélite. 
Vasos aferentes linfonodo seios subcapsulares seis peritrabeculares folículos linfáticos seios medulares vasos linfáticos eferentes. 
A passagem da linfa pelo linfonodo remove, por fagocitose pelos macrófagos, moléculas, microrganismos e moléculas estranhas. São locais importantes para captar antígenos que chegam pela linfa. O reconhecimento por linfócitos, sua ativação e proliferação e diferenciação são favorecidos nos linfonodos. 
BAÇO
Um órgão isolado com grande acúmulo de tecido linfoide. Possui grande quantidade de linfócitos e células fagocitárias, sendo importante órgão de defesa contra antígenos presentes no sangue circulante. É também um órgão onde ocorre a destruição dos eritrócitos desgastados pelo uso e a proliferação de linfócitos durante resposta imunitária. 
No seu parênquima, possui folículos linfáticos denominados de polpa branca. Entre os folículos, há a polpa vermelha. Toda a polpa esplênica possui células e fibras reticulares, linfócitos, macrófagos, APCs, entre outras. 
É revestido por cápsula de tecido conjuntivo denso, que emite trabéculas que dividem o parênquima ou polpa esplênica em compartimentos intercomunicantes. Possui um hilo, onde há maior número de trabéculas, onde penetra a artéria esplênica e nervos. A cápsula, trabéculas e fibras reticulares formam o estroma esplênico. 
A polpa branca é formada por tecido linfático que forma as bainhas periarteriais em trono das artérias centrais, e pelos folículos linfáticos. No tecido das bainhas, predominam linfócitos T, e nos folículos, predominam linfócitos B. É nessa região onde há ativação e proliferação de linfócitos, que irão migrar para a polpa vermelha, alcançar o lúmen dos sinusoides e incorporar-se ao sangue que percorre esses vasos. 
Entre a polpa branca e a polpa vermelha há uma zona constituída por seios marginais, onde há linfócitos, macrófagos e células dendríticas, que retém e processam antígenos do sangue. 
A polpa vermelha é formada por cordões celulares esplênicos (que contém linfócitos B e T, macrófagos, plasmócitos, monócitos, leucócitos, granulócitos, plaquetas e eritrócitos) que são separados porsinusoides. 
Polpa vermelha
O baço possui funções como: resposta imunitária dos linfócitos a antígenos presente no sangue, destruição de eritrócitos, defesa contra invasores por meio de fagocitose e armazenamento do sangue. 
A destruição dos eritrócitos velhos é denominada de hemocatérese, e pode ocorrer na medula óssea, porém em menor intensidade. Os macrófagos encontrados nos cordões esplênicos irão fagocitar as hemácias inteiras e seus fragmentos, que serão digeridas por lisossomos, hemoglobina é desdobrada em vários produtos, um deles sendo a bilirrubina (que é devolvida ao sangue, captada por células hepáticas e excretadas na bile) e a globina (que será digerida no macrófago à aminoácido, que será reaproveitado pelo organismo). 
MALT
É conhecido como tecido linfático associado às mucosas. São aglomerados de tecido linfático situado em tecido conjuntivo das paredes do sistema digestivo, respiratório e geniturinário, e também na pele. É uma localização estratégica para detectar antígenos rapidamente, e proteger o organismo contra patógenos do meio ambiente. Pode formar órgãos bem estruturados, como as tonsilas e as placas de Peyer. 
O que está associado ao tubo digestivo chama-se GALT, o associado aos brônquios chama-se BALT, o associado à pele chama-se SALT, entre outros locais do corpo. 
Intestino grosso. O manto periférico e centro germinativo são o MALT
TONSILAS
São formados por aglomerado de tecido linfático incompletamente encapsulados, abaixo do epitélio de revestimento de porções iniciais dos sistemas digestórios e respiratório. Há a tonsila faringiana, palatina e linguais. Reconhecem antígenos transportados pelo ar e por alimentos, desencadeando resposta imunitária. 
Não são órgão de passagem de linfa ou sangue. Possuem apenas vasos linfáticos eferentes. 
As tonsilas palatinas, em par, estão na parte oral da faringe. É uma faixa espessa sob epitélio estratificado pavimentoso da faringe, com folículos linfáticos e linfócitos organizados difusamente. Possui invaginações epiteliais que penetram no parênquima da tonsila, denominado de criptas da tonsila. 
A tonsila faringiana é única e está na faringe, sendo recoberta pelo epitélio pseudoestratificado cilíndrico ciliado. Possui tecido linfático difuso e folículos linfáticos. Não possuem criptas. 
As tonsilas linguais são pequenas e numerosas. Estão na base da língua, recoberta por epitélio estratificado plano. Em cada tonsila há uma cripta.
As placas de Peyer são linfáticos em forma de anéis, na mucosa e submucosa do segmento distal do íleo. Formada por tecido linfático difuso e folículos linfáticos. Possui células especializadas M. 
Tonsila palatina. Asterisco: lúmen do Epitélio pavimentoso continuo com epitélio da faringe 
Intestino delgado (íleo) na região da superfície de uma placa de Peyer (componente do MALT). O lúmen intestinal (Lu) separa a superfície de uma vilosidade (à direita do lúmen) da superfície de uma placa de Peyer (à esquerda do lúmen). No epitélio que reveste a placa de Peyer há várias células M. Os asteriscos indicam os espaços delimitados pelas células M, que contêm material originado do lúmen intestinal assim como células vindas da lâmina própria, como, por exemplo, linfócitos (L).