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Aline Cristina | Medicina veterinária - UFERSA Histologia do sistema imunitário e órgãos linfoides Todos os linfócitos se originam na medula óssea, mas os linfócitos T completam sua maturação no timo, enquanto os linfócitos B saem da medula já como células maduras. Por esse motivo, a medula óssea e o timo são chamados órgãos linfáticos centrais. Levados pelo sangue e pela linfa, os linfócitos migram dos órgãos lin- fáticos centrais para os órgãos linfáticos periféricos (baço, linfonodos, nódulos linfáticos isolados, tonsilas, apên- dice, placas de Peyer do íleo), onde proliferam e completam a diferenciação. Tipos básicos de resposta imunitária Na imunidade celular, células imunocompetentes (células com capacidade de resposta imunitária) reagem e matam células que exibem na superfície moléculas estranhas, como as bactérias, células transplantadas, células malignas (cancerosas) e células infectadas por virus. O outro tipo de resposta imunitária é a imunidade humoral ou adquirida, que depende de glicoproteínas circulantes no sangue e outros líquidos, chamadas anticorpos. Os anticorpos neutralizam moléculas estranhas e participam da destruição das células que contêm essas moléculas. São produzidos pelos plasmócitos, células originadas dos linfócitos B, ou células B. 2 Aline Cristina | Medicina veterinária - UFERSA As moléculas estranhas que provocam uma resposta imunitária são chamadas imunógenos. A resposta pode ser celular ou humoral ou, mais frequentemente, ambas ao mesmo tempo. O imunógeno pode ser encontrado em células inteiras, como bactérias e células cancerosas, ou pode fazer parte de uma macromolécula, como proteína, polissacarídio ou nucleoproteína. Antígeno é uma molécula que reage com um anticorpo, mesmo que não seja capaz de desencadear uma resposta imunitária.Na resposta humoral (linfócitos B) a parte da molécula antigênica que determina a resposta imunitária é chamada epitopo. A resposta imunitária celular (linfócitos T) é determinada por pequenos peptídios derivados da digestão parcial do antígeno e associados às moléculas MHC localizadas na membrana das células apresentadoras de antígenos. Um antígeno com diversos epitopos, como uma célula bacteriana, desenvolve um espectro amplo de resposta humoral e celular. Os anticorpos são glicoproteínas plasmáticas circulantes, do tipo das gamaglobulinas, que são chamadas de imunoglobulinas (Ig). Cada uma interage especificamente com o determinante antigênico (epitopo) que estimulou sua formação. Os anticorpos são secretados pelos plasmócitos que surgem pela proliferação e diferenciação de linfócitos B. Uma importante função do anticorpo é se combinar especificamente com o epitopo que ele reconhece e, então, provocar o aparecimento de sinais químicos, indicando a presença do invasor aos outros componentes do sistema imunitário. Alguns anticorpos podem aglutinar células e precipitar antígenos solúveis. A aglutinação de microrganismos facilita sua fagocitose, e a precipitação de moléculas agressivas estranhas (p. ex., toxinas) pode torná-las inócuas. Os antígenos que se ligam aos anticorpos IgG e IgM ativam o complemento, um grupo de proteínas do plasma sanguíneo que causam a lise 3 Aline Cristina | Medicina veterinária - UFERSA (ruptura da membrana) dos microrganismos. Uma vez ativado, o complemento também facilita a fagocitose de bactérias e outros microrganismos patógenos. Os neutrófilos e macrófagos têm receptores para a região Fc do complexo antígeno-IgG, e, desta maneira, IgG prende o complexo antígeno-anticorpo à superfície dessas células. As bactérias ligadas ao complexo antígeno-IgG são ditas opsonizadas. A opsonização facilita muito a fagocitose. Há cinco classes principais de imunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. A imunoglobulina mais abundante no plasma é lgG. A IgG consiste em duas cadeias leves idênticas e em duas cadeias pesadas, também idênticas. ligadas por laços dissulfeto e forças não covalentes. As regiões Fc da cadeia pesada de diversas imunoglobulinas reagem com receptores específicos, localizados na superfície de vários tipos celulares. Os quatro segmentos da extremidade arnínica (dois pertencentes às cadeias leves e dois às cadeias pesadas) constituem os fragmentos Fab da imunoglobulina. A sequência de aminoácidos dos segmentos Fab é muito variável, sendo responsável pela especificidade da combinação com o epitopo. IgG é a única imunoglobulina que atravessa a barreira placentária humana e passa para o sangue fetal, contribuindo para a defesa imunitária do recém-nascido. 4 Aline Cristina | Medicina veterinária - UFERSA A IgA existe em pequena quantidade no sangue. É o principal anticorpo encontrado na lágrima, no leite, na saliva, nas secreções nasal e brônquica, na secreção contida no lúmen do intestino delgado, na secreção da próstata e, também, no líquido que lubrifica a vagina. IgM constitui 10% das imunoglobulinas do plasma sanguíneo e geralmente existe sob a forma de pentâmero. É a imunoglobulina que predomina no início das respostas imunitárias. Junto com IgD, é a principal imunoglobulina encontrada na superficie dos linfócitos B, onde funcionam como receptores que se combinam com antígenos específicos. IgE, que geralmente ocorre sob a forma de monômero, tem grande afinidade para receptores localizados na membrana dos mastócitos e basófilos. A reação alérgica é mediada pela atividade da IgE. IgD reconhece antígenos, ativando os linfócitos B. Linfócitos B e T Nos linfócitos B, os receptores existentes em suas membranas são imunoglobulinas e nos linfócitos T são moléculas proteicas chamadas TCR. As células precursoras dos linfócitos se originam na medula óssea fetal e continuam proliferando, na medula, durante a vida pós-natal. A bursa de Fabricius é uma massa de tecido linfático responsável pela diferenciação dos linfócitos, e localizada próximo à cloaca das aves. Quando essa estrutura é destruída no embrião, a galinha que se gera não é capaz de produzir imunoglobulinas, afetando os linfócitos B. Então, a imunidade humoral, que requer antícorpos no sangue, é prejudicada. Nessas galinhas, a quantidade de linfócitos em certas regiões de determinados órgãos linfáticos torna-se extremamente reduzida. 5 Aline Cristina | Medicina veterinária - UFERSA A remoção experimental do timo de camundongos recém-nascidos resulta em uma deficiência profunda nas respostas imunitárias de base celular. As células envolvidas nas respostas de base celular são os linfócitos T. Os linfócitos B se originam na medula óssea, penetram os capilares sanguíneos por movimentação ameboide, são transportados pelo sangue e instalam-se nos órgãos linfá ticos, exceto no timo. Quando ativados por antígenos, proliferam e se diferenciam em plasmócitos, que são as células produtoras de anticorpos. Alguns linfócitos B ativados não se diferenciam em plasmócitos, formando as células B da memória imunitária, que reagem muito rapidamente a uma segunda exposição ao mesmo antígeno. Os linfócitos T representam 65 a 75% dos linfócitos do sangue. Seus precursores originam-se na medula óssea, penetram os capilares por movimentação ameboide, são levados pelo sangue e retidos no timo, onde proliferam e se diferenciam em linfócitos T que, novamente carregados pelo sangue, vão ocupar áreas definidas nos outros órgãos linfáticos. No timo, os linfócitos T se diferenciam nas subpopulações das células T helper, T supressora e T citotóxica. Em outros locais se podem formar as células T da memória. Os linfócitos T helper estimulam a transformação dos linfócitos B em plasmócitos. Os linfócitos T supressores inibem as respostas humoral e celular e apressam o término da resposta inurnitária.Linfócitos T helper e T supressores são células reguladoras. Os linfócitos T citotóxicos agem diretamente sobre as células estranhas e as infectadas por vírus, graças a dois mecanismos. Um deles é a produção de proteínas chamadas perforinas, que abrem orifícios nas membranas plasmáticas, provocando a lise das células. Quando estimuladas por antígenos, as células B e T proliferam, passando por diversos ciclos mitóticos, um processo chamado expansão clonai. 6 Aline Cristina | Medicina veterinária - UFERSA Além dos linfócitos T e B, existe também a célula NK (Natural killer). O linfócito NK não apresenta na superfície nem os marcadores encontrados nas células B, nem os que caracterizam as células T. São chamados natural killers porque atacam células cancerosas e células infectadas por vírus, sem necessidade de estímulo prévio. Células apresentadoras de antígenos As células apresentadoras de antígenos ou APC são encontradas na maioria dos órgãos. Derivam da medula óssea e constituem uma população heterogênea que inclui células dendríticas, macrófagos, células de Langerhans da epiderme e linfócitos B. Por meio do mecanismo denominado processamento de antígenos, essas células digerem parcialmente as proteínas, transformando-as em pequenos peptídios que são ligados às moléculas MHC. Os complexos com as moléculas MHC são transportados para a superficie celular, onde são "examinados" pelos linfócitos T. O processamento do antígeno é essencial para a ativação dos linfócitos T, pois essas células não reconhecem as moléculas antigênicas nativas (não processadas). As células T só reconhecem antígenos quando associados à moléculas MHC, enquanto as células B reconhecem as moléculas antigênicas (proteínas, pequenos peptídios, lipídios, polissacarídios e moléculas menores) diretamente, sem necessidade de qualquer tratamento prévio. As células dendríticas se originam de células precursoras provenientes da medula óssea. As células dendríticas são encontradas em muitos órgãos. Nos órgãos linfáticos são numerosas nos locais ricos em linfócitos T. As células dendríticas da pele receberam o nome de células de Langerhans. São consideradas células imunoestimuladoras, pois, além de apresentarem os antígenos às células T, elas são capazes de estimular células T que ainda não entraram em contato com nenhum antígeno (nai've T cells). Outras células apresentadoras de antígenos, como os macrófagos, por exemplo, aparentemente são incapazes de estimular células T nai've. Células dendrlticas imaturas são levadas pelo sangue para muitos órgãos não linfáticos, onde se alojam. Essas células dendríticas imaturas se caracterizam por sua grande 7 Aline Cristina | Medicina veterinária - UFERSA capacidade de capturar e processar antígenos, porém têm pequena capacidade para estimular células T. A inflamação induz a maturação das células dendríticas que, então, migram pelo sangue ou pela linfa, indo para os órgãos linfáticos periféricos, onde se localizam nas áreas ricas em células T. Graças à sua migração, as células dendríticas podem apresentar aos linfócitos T, situados mais profundamente no organismo, antígenos que foram capturados na superficie do corpo. Os antígenos que penetrem a pele, são captados por células de Langerhans e transportados, via vasos linfáticos, para o linfonodo satélite da região, onde se inicia uma resposta imune contra o antígeno. Em outros órgãos, células dendríticas podem captar antígenos e levá-los até o baço, pela circulação sanguínea. Complexos de histocompatibilidade O sistema imunitário distingue as moléculas próprias do organismo das moléculas estranhas, pela presença do complexo MHC na superfície das células próprias do organismo. O complexo MHC também é conhecido como HLA (human leukocyte antigen), porque foi descoberto nos leucócitos do sangue. Os MHC têm uma estrutura que é única para cada pessoa, e esse é o principal motivo pelo qual enxertos e transplantes de órgãos são rejeitados, exceto quando feitos entre gêmeos univitelinos (gêmeos idênticos), que têm constituição molecular e MHC idênticos. Citocinas na resposta imunitária A alta complexidade da resposta imune é controlada por diversas moléculas, principalmente as citocinas. As citocinas influenciam tanto a resposta humoral como a resposta celular. Além disso, elas agem também sobre as células de outros sistemas que contenham receptores apropriados, participando da resposta inflamatória, da cicatrização das feridas, da hemocitopoese e de outros processos biológicos. A maioria das citocinas é produzida pelas células do sistema imunitário, como macrófagos e leucócitos, porém muitas são sintetizadas por outras células, como as células endoteliais e os fibroblastos. As citocinas que funcionam como mediadoras entre leucócitos são chamadas interleucinas (lL). As que são produzidas pelos linfócitos são conhecidas como linfocinas, e as sintetizadas pelos monócitos e rnacrófagos são as monocinas. Quimiotaxinas são as citocinas que atraem leucócitos para as regiões de inflamação. As interferonas são citocinas glicoproteicas produzidas por qualquer célula que seja invadida por vírus. As interferonas agem sobre receptores na superfície dos macrófagos, fibroblastos e linfócitos, induzindo essas células a produzirem moléculas que inibem a multiplicação dos vírus. 8 Aline Cristina | Medicina veterinária - UFERSA As citocinas podem atuar em: células que as produziram (secreção autócrina); células localizadas a curta distância (secreção parácrina); ou células distantes (secreção endó-crina) Timo O timo é um órgão linfoepitelial que possue dois lobos, envoltos por uma cápsula de tecido conjuntivo denso. A cápsula origina septos, que dividem o parênquima em lóbulos. Ao contrário dos outros órgãos linfáticos, o timo não apresenta nódulos. Cada lóbulo é formado de uma parte periférica, denominada zona cortical, que envolve a parte central, mais clara, a zona medular. A zona cortical cora-se mais fortemente pela hematoxilina, por ter maior concentração de linfócitos. Na medula encontram-se os corpúsculos de Hassall. A cortical e a medular têm os mesmos tipos ce- lulares, porém em proporções diferentes. As célu- las mais abundantes no timo são os linfócitos T, em diversos estágios de maturação, e as células reticu- lares epiteliais. Além dos linfócitos T e das células reticulares epiteliais, o timo contém macrófagos, principalmente na cortical. 9 Aline Cristina | Medicina veterinária - UFERSA As células reticulares epiteliais têm núcleos grandes, cromatina fina e citoplasma com numerosos prolonga- mentos que se ligam aos das células adjacentes, por desmossomos. As células reticulares epiteliais formam uma camada por dentro do tecido conjuntivo da cápsula e septos; formam o retículo da cortical e da medular, onde se multiplicam e diferenciam os linfócitos T; formam uma camada em tomo dos vasos sanguíneos do parên- quima tímico; e constituem os corpúsculos de Hassall. Os linfócitos se multiplicam intensamente na zona cortical, onde se acumulam por algum tempo. Esses lin- fócitos, em sua maioria, morrem por apoptose e são rapidamente fagocitados pelos macrófagos, porém muitos migram para a medular e entram na corrente sanguínea, atravessando a parede das vênulas. Esses linfócitos T são transportados pelo sangue para outros órgãos linfáticos, onde se estabelecem em locais específicos. As artérias penetram o timo pela cápsula, ramificam-se e aprofundam-se no órgão. Os capilares do timo contêm endotélio sem poros e lâmina basal muito espessa. Células reticulares epiteliais envolvem externa- mente os capilares, contribuindo para a formação da barreira hematotímica. A barreira hematotímica, que só existe na zona cortical, dificulta que os antígenoscontidos no sangue penetrem a camada cortical (onde se estão originando linfócitos T). Linfonodos Os linfonodos são ''filtros" da linfa, removendo partículas estranhas antes que a linfa retorne ao sistema circulatório sanguíneo. São órgãos encapsulados constituídos por tecido linfoide e que aparecem espalhados pelo corpo, sempre no trajeto de vasos linfáticos. Os linfonodos em geral têm a forma de rim e apresentam um lado convexo e o outro com reentrância, o hilo, pelo qual penetram as artérias nutridoras e saem as veias. A 10 Aline Cristina | Medicina veterinária - UFERSA circulação da linfa nos linfonodos é unidirecional. Ela atravessa os linfonodos, penetrando pelos vasos linfáticos que desembocam na borda convexa do órgão (vasos aferentes) e saindo pelos linfáticos do hilo (vasos eferen- tes), nos suínos a linfa entra pelo hilo e sai pela borda convexa. A cápsula de tecido conjuntivo denso que envolve os linfonodos envia trabéculas para o seu interior, divi- dindo o parênquima em compartimentos incompletos. O parênquima do linfonodo apresenta a região cortical, que se localiza abaixo da cápsula, ausente apenas no hilo, e a região medular, que ocupa o centro do órgão e o seu hilo. Entre essas duas regiões encontra-se a cortical profunda. A região cortical superficial é constituída por tecido linfoide frouxo, que forma os seios subcapsulares e por nódulos linfáticos. Os nó- dulos linfáticos podem apresentar áreas cen- trais claras, os centros germinativos. As células predominantes na cortical superficial são os linfócitos B, ocorrendo também alguns plas- mócitos, macrófagos, células reticulares e cé- lulas foliculares dendríticas. Os seios têm um aspecto de esponja e rece- bem a linfa trazida pelos vasos aferentes, en- caminhando-a na direção da medular. A região cortical profunda (paracortex) não apresenta nódulos linfáticos e nela predomi- nam os linfócitos T, ao lado de células reticula- res, e alguns plasmócitos e macrófagos. A região medular é constituída pelos cordões medulares, formados principalmente por linfócitos B. Sepa- rando os cordões medulares, encontram-se os seios medulares, que recebem a linfa que vem da cortical e comunicam-se com os vasos linfáticos eferentes, pelos quais a linfa sai do linfonodo. 11 Aline Cristina | Medicina veterinária - UFERSA Baço O baço é o maior acúmulo de tecido linfoide do organismo e representa um importante órgão de defesa contra microrganismos que penetram o sangue circulante e é também o principal órgão destruidor de eritróci- tos (hemácias) desgastados pelo uso. Como os de- mais órgãos linfáticos, origina linfócitos que passam para o sangue circulante. Por sua localização na cor- rente sanguínea, o baço responde com rapidez aos antígenos que invadem o sangue, sendo um impor- tante filtro fagocitário e imunológico para o sangue e grande produtor de anticorpos. O baço contém uma cápsula de tecido conjuntivo denso, a qual emite trabéculas que dividem o pa- rênquima ou polpa esplênica em compartimentos incompletos. Observando-se a olho nu a superfície de corte do baço, a fresco ou fixado, observam-se em seu parên- quima pontos esbranquiçados, que são nódulos lin- fáticos que fazem parte da polpa branca, que é des- contínua. Entre os nódulos há um tecido vermelho-escuro, rico em sangue, a polpa vermelha. O exame microscópico, em pequeno aumento, mostra que a polpa vermelha é formada por estruturas alongadas, os cor- dões esplênicos ou cordões de Billroth, entre os quais se si- tuam os sinusoides ou seios esplênicos. Toda a polpa esplênica contém células e fibras reticulares, macrófagos, células apresentadoras de antígenos, células lin- fáticas e algumas outras células em menor proporção. A polpa branca do baço produz linfócitos, que migram para a polpa vermelha e alcançam o lúmen dos sinusoides, incorpo- rando-se ao sangue Já contido. 12 Aline Cristina | Medicina veterinária - UFERSA Tecido linfático associado às mucosas (MALT) Os tratos digestivo, respiratório e geniturinário estão sujeitos a invasões microbianas frequentes, porque sãoexpostos ao meio externo. Para proteger o organismo, existem acúmulos de linfócitos (nódulos linfáticos) associados a tecido linfático difuso localizados na mucosa e na submucosa desses tratos que, em alguns locais, formam órgãos bem estruturados, como as tonsilas e as placas de Peyer do intestino delgado (íleo). O tecido linfático das mucosas é denominado de MALT.
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