TCC AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA E EFEITOS DA BACTÉRIA Clostridium botulinum UTILIZADA NA MEDICINA E ESTÉTICA

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HILLAN MURIEL QUEIROZ DE LIMA
AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA E EFEITOS DA BACTÉRIA Clostridium botulinum UTILIZADA NA MEDICINA E ESTÉTICA
SÃO PAULO
2017
HILLAN MURIEL QUEIROZ DE LIMA
AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA E EFEITOS DA BACTÉRIA Clostridium botulinum UTILIZADA NA MEDICINA E ESTÉTICA
Trabalho de conclusão de curso apresentado ao Curso de Ciências Biológicas da Universidade Nove de Julho como parte dos requisitos para obtenção do grau de Bacharel em Ciências Biológicas.
Orientador: Prof. MSc. Felipe de Moura Messias
SÃO PAULO
2017
	Lima, Hillan Muriel Queiroz
Avaliação da eficácia e efeitos da bactéria Clostridium botulinum utilizada na medicina e estética. São Paulo, 2017.
35 folhas; A4
Monografia – Trabalho de Conclusão de Curso; Microbiologia/biotecnologia.
Curso de Ciências Biológicas, Diretoria da Saúde, Universidade Nove de Julho.
Orientador: Prof. MSc. Felipe de Moura Messias.
Palavras-chave: Toxina Botulínica, Toxina botulínica tipo A, Clostridium botulinum, TBA, Botulismo.
RESUMO
O Clostridium botulinum, é um microrganismo gram positivo esporulado que produz sete tipos de neurotoxinas, conhecidas como toxinas botulínicas, tais toxinas têm se tornado mais presentes na atualidade, devido a sua grande aplicabilidade e baixos efeitos colaterais, tornou-se um dos métodos não cirúrgicos mais praticados no Brasil. Uma alta quantidade de mortes por envenenamento no século XIX por uma doença infecciosa, conhecida nos dias de hoje como botulismo, originou a descoberta destas toxinas, e desde então os estudos das mesmas não cessaram. Nesta revisão bibliográfica, serão apresentadas as utilidades desta toxina tanto na medicina quanto na estética. Suas utilidades são amplas e seu potencial alto, injetada em pequenas doses via intramuscular no local indicado, a toxina se liga aos receptores terminais encontrados nos nervos motores e inibe a liberação de acetilcolina, que por sua vez impede a contração muscular. O paciente que procura por esse tipo de tratamento vê a sua qualidade de vida melhorar significativamente. Podem existir complicações decorrentes do uso incorreto do protocolo e/ou produto, as mais comuns são eritema, equimose, ptose palpebral e superciliar, elevações excessivas da cauda do supercílio, entre outras, no entanto podem ser evitadas quando os protocolos são seguidos, e as normas e indicações respeitadas. Passando a ter um papel crucial no tratamento de patologias, a toxina botulínica do tipo A tornou-se uma opção segura, eficaz, pouco invasiva e ao mesmo tempo segue proporcionando um alto grau de satisfação com um custo relativamente baixo com tratamentos promocionais por até R$ 100,00.
Palavras-chave: Toxina Botulínica, Toxina botulínica tipo A, Clostridium botulinum, TBA, Botulismo, neurotoxinas.
ABSTRACT
Clostridium botulinum, is a gram-positive sporulated organism that produces seven types of neurotoxins, known as botulinum toxins, these toxins become more frequent daily , mainly due to their great applicability and rare side effects, has become one of the non-surgical procedures more practiced in Brazil. A high number of poisoning deaths in the nineteenth century by an infectious disease known nowadays as botulism made possible the discovery of these toxins, and since then, studies of them have not ceased. In this work of bibliographical review, the utilities of this toxin will be presented both in medicine and in esthetics usage. Its utilities are broad and its high potential, injected in small doses intramuscularly at the indicated place, the toxin binds to terminal receptors found in the motor nerves and inhibits the release of acetylcholine, which prevents muscle contraction. The patient looking for this type of treatment sees their quality of life improve significantly. There may be complications due to incorrect use of the protocol and / or product, the most common are erythema, ecchymosis, eyelid and superciliary ptosis, excessive elevations of the tail of the eyebrow, among others, however they can be avoided when protocols are followed, and the Standards and indications respected. Having a crucial role in treating pathologies, botulinum toxin type A has become a safe, effective, non-invasive option and at the same time continues to provide a High degree of satisfaction with a relatively low cost with promotional treatments for up to R$ 100,00.
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Key words: Botulinum Toxin, Botulinum toxin type A, Clostridium botulinum, TBA, Botulism, neurotoxins.
SUMÁRIO	
1	INTRODUÇÃO	7
2	OBJETIVOS	9
3	MATERIAL E MÉTODOS	10
4	REVISÃO BIBLIOGRAFICA	11
4.1	A descoberta do Dr. Justinius Kerner	11
4.2	Doutor Emile Pierre Marie Van Ermengen e o Clostridium botulinum	11
4.2.1	Dr. Scott, Dr. Schantz e FDA	12
4.3	Clostridium botulinum e o Botulismo	12
4.4	A relação entre o Clostridium botulinum e a Toxina Botulínica	14
4.5	Sorotipos da Clostridium botulinum	14
4.5.1	Esporos do Clostridium botulinum	15
4.6	Mecanismo de ação da Toxina Botulínica	16
4.7	Uso estético	19
4.8	Uso clinico	21
4.9	Considerações finais	22
5	REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS	24
INTRODUÇÃO
A bactéria Clostridium botulinum é conhecida há décadas como um veneno fatal, porém, hoje pode ser usada em um extenso número de especialidades médicas, como uma droga extremamente potente, ou até mesmo para uma pratica terapêutica totalmente diferente (Truong, et al., 2009, apud MARQUES, 2014). Sendo altamente venenosa se desenvolve em enlatados, alimentos malconservados, e também em solos, fezes humanas e excrementos animais, ao contato com humanos provoca o botulismo, uma doença grave, que deve ser vista como uma emergência médica e de saúde pública (CERESER, et al., 2008), seus sintomas são: boca seca, disfagia, náuseas, obstinação, fadiga, diarreia, fraqueza muscular, dormência da face e mãos e, retenção urinária (CARDOSO, et al., 2004). A dose letal média da toxina é de 10-9 g/kg (DL50 – dose da toxina capaz de levar à morte de 50% da população a ela exposta), (DUARTE, 2015).
O Clostridium é uma bactéria anaeróbica (age sobre baixas concentrações de oxigênio), gram positiva que libera 7 neurotoxinas diferenciadas (de A a G), cada uma delas produz uma forma neurotóxica, que bloqueia seletivamente o neurotransmissor, produzindo assim uma paralisia muscular (SANTOS, et al., 2016), o que se sabe atualmente, é que a toxina do tipo A é classificada como a mais potente, e também é a mais utilizada clinicamente, (FREITAG; FEROLDI, 2012), no entanto os tipos B, E, e F (o último, mais raro), são os mais comuns em casos humanos, os tipos C e D são causas da doença do gado e outros animais (EDUARDO, et al., 2007). Essa toxina interrompe a transmissão de estímulos encarregados da produção de contração muscular, impedindo a libertação de acetilcolina (molécula neurotransmissora que atua na passagem do impulso nervoso dos neurônios para as células musculares) provocando desenervação química temporária (SOUZA; CAVALCANTI, 2016), propiciando assim uma diminuição das terminações nervosas deixando o músculo inativo durante seu efeito (SANTOS, et al., 2016). A toxina do tipo A é obtida laboratorialmente, sendo uma substância cristalina estável, liofilizada em albumina humana e armazenada em frasco a vácuo estéril, para ser diluída em solução salina. (SPOSITO, 2004).
Aplicada em pequenas doses locais, a mesma é utilizada com fins estéticos e terapêuticos, (SOUZA; CAVALCANTI, 2016). O tratamento utilizando a Toxina está firmando uma forte presença na atualidade, principalmente por sua grande eficiência e raros efeitos colaterais (SANTOS; MATTOS; FULCO, 2015). Seu desenvolvimento foi descoberto por iniciativa acadêmica (TELES; MELLO, 2011). De acordo com BRATZ e MALLET, (2016) e a Sociedade brasileira de cirurgia plástica (2017) a aplicação da toxina desempenha um papel extremamente eficiente na qualidade de vida dos pacientes, sendo um dos procedimentos não cirúrgicos mais executados no Brasil. Em 2016 aumentou 47,5% na agenda dos especialistas para a área de estética (SBCP, 2017). 
Apesar de altamente resistentee venenosa podendo levar a morte, o uso da toxina ainda é possível sem grandes riscos em inúmeros tipos de tratamentos, beneficiando pessoas com necessidades que vão de médicas a terapêuticas. É uma neurotoxina produzida pela mesma bactéria que causa intoxicação alimentar, o Clostridium botulinum. 
OBJETIVOS
Descrever as aplicações da Clostridium botulinum utilizada na clínica e estética como toxina botulínica assim como compartilhar um breve histórico de suas aplicações e modo de ação.
MATERIAL E MÉTODOS
O presente trabalho foi desenvolvido a partir de uma revisão literária sobre a Toxina botulínica e suas utilidades, tanto para aplicações na estética quanto terapêutica, no intuito de proporcionar mais conhecimento. Seu levantamento foi realizado nos meses de março a novembro de 2017 e foram utilizados livros, artigos e revistas científicas, Informações consideradas importantes para a realização do projeto e necessárias para o desenvolvimento do mesmo, sendo utilizado para o trabalho informações publicadas entre os anos de 2001 a 2017, com base em dados obtidos do Google acadêmico e Scielo, por meio das palavras chave: Toxina botulínica, Botulismo e Clostridium botulinum. 
REVISÃO BIBLIOGRAFICA
A descoberta do Dr. Justinius Kerner 
Fig. 1 - O médico Justinius Kerner (SILVA, 2012)
Físico alemão, Kerner foi o primeiro a relacionar o Botulismo com as mortes resultantes de intoxicação, em 1822, concedendo-lhe a designação de “envenenamento por salsicha” (do latim botulus que significa salsicha) (COLHADO; MARCELO; LUCIANO, 2009). Esta designação foi feita por ter sido “salsicha” a causadora da intoxicação, Kerner então estabeleceu que seria um “veneno” a causa da doença (SILVA, 2012), concluiu também que a TB se desenvolvia de forma anaeróbica, interrompia o neurotransmissor no sistema nervoso periférico e autônomo e era letal em pequenas doses (SANTOS; MATTOS; FULCO, 2015).
Doutor Emile Pierre Marie Van Ermengen e o Clostridium botulinum
Fig. 2 – Bactéria Clostridium botulinum (LEE, 2015)
Depois de Kerner, foram várias as tentativas para desvendar uma teoria que explicasse a fonte da toxina botulínica. E foi Emile Van Ermengen em 1895 na Bélgica, um microbiologista, que relacionou a epidemia de botulismo com o isolamento de uma bactéria e posteriormente passou a chamar‐se Clostridium botulinum (SANTOS et al., 2016).
Dr. Scott, Dr. Schantz e FDA
Dr. Alan B. Scott (1977-1978) inicia experimentos em humanos ligado à Universidade de Winconsin, junto com Dr. Schantz, que em 1979 prepara a toxina cristalina do tipo A e submete ao Food and Drug Administration (FDA), (SPOSITO, 2004). 1989 a toxina botulínica do tipo A é aprovada pelo FDA como segura e eficiente para o tratamento dos distúrbios do movimento (DUARTE, 2015). 1990 o consenso do National Institutes of Health incluiu a toxina botulínica na lista de medicamentos seguros e eficientes (SPOSITO, 2004).
Clostridium botulinum e o Botulismo
Botulismo é um tipo grave de intoxicação alimentar causada pela ingestão de alimentos contendo a neurotoxina produzida pelo Clostridium botulinum (BEZERRA, et al., 2016). É uma doença potencialmente letal se não tratada rapidamente, de evolução aguda, que provoca distúrbios digestivos e neurológicos (BRASIL, 2006; SALGUEIRO; TOLEDO, 2011). Doença antiga, com o primeiro registro de ocorrência datando de 1793, na Alemanha, ainda hoje a doença se atribui de grande importância no contexto das Doenças de Transmissão Alimentar (SILVA; PESSOA, 2015). Ao se desenvolver em alimentos a bactéria Clostridium botulinum liberara uma neurotoxina que por sua vez causara o botulismo, sendo neuroparalítica, causada por medidas sanitárias em descuido, que colaborara com a proliferação da bactéria, causando várias mortes (SILVA, 2012). Seu local de máxima absorção é o intestino delgado, de onde segue para o sistema linfático e em seguida alcança a corrente sanguínea (BRASIL, 2006). Existem 4 tipos de enfermidades causadas pela toxina, com distribuição mundial, são geralmente relacionados à produção e conservação dos alimentos, porém pode ocorrer através de outras formas de contaminação, a doença é classificada pelo Centro de Controle e Prevenção de Doença (CDC) em quatro categorias epidemiológicas: botulismo por intoxicação alimentar, botulismo infantil, botulismo por lesão e botulismo indeterminado, semelhante ao infantil, mas no adulto (ZATTI, 2013). A toxina não atinge o sistema nervoso central devido à barreira hematoencefálica, não ocorrendo, portanto, perturbações de ordem central, permanecendo o paciente, geralmente consciente enquanto a evolução do quadro (SOUZA et al., 2006). O dano formado na membrana pré-sináptica pela toxina é permanente, a sua recuperação depende da formação de novas terminações neuromusculares e, por esta razão, a recuperação clínica é lenta, podendo variar de 1 a 12 meses (Mendes, 2008, apud CARVALHO; ROHLFS, 2013).
Segundo o Ministério da Saúde (BRASIL, 2006), no Brasil, as notificações de surtos e casos afastados passou a ser feita de maneira regularizada a partir de 1999, na maior parte delas, a toxina identificada foi a do tipo A, e os alimentos mais envolvidos foram conservas caseiras. O diagnóstico no caso de uma intoxicação por botulismo, geralmente, pode ser confundido com outro tipo de intoxicação, o que dificulta o procedimento normal para se evitar o óbito do paciente (FIGUEIREDO; LUCENA, 2006). Os casos de botulismo deverão ser notificados de forma imediata às Secretarias Estaduais de Saúde, e estas deverão notificar a FUNASA (BRASIL, 2001). A Secretaria do Estado da Saúde de São Paulo criou o CR-Bot, por meio da Resolução SS 165, de 16 de novembro de 1999, para fazer melhoria em notificação e atendimento à doença, oferecer consultas técnicas de emergência e suporte para todas as autoridades em saúde pública e, em vigilância, bem como, aos médicos assistentes dos casos, em circunstâncias de maior complexidade (EDUARDO, et al., 2002, CR-BOT, 2009). De acordo com a Secretaria de Vigilância em Saúde (2008) em 2003 o instituto Butantã começou a produzir a antitoxina, para tratar de intoxicação pela bactéria, pois um único caso de intoxicação já é considerado um surto.
A sua prevenção é o ponto mais importante, feito especialmente através da sensibilização da população, e verificação através da investigação epidemiológica, do correto diagnóstico, e do tratamento dos pacientes (SALGUEIRO; TOLEDO, 2011).
Fig. 3 – Representação das vias de exposição associadas ao botulismo e mecanismos invasivos das BoNTs, (Neurotoxinas botulínica). (VENTURA, 2015).
A relação entre o Clostridium botulinum e a Toxina Botulínica
 O agente etiológico produtor da toxina botulínica é o Clostridium botulinum, um microrganismo podendo medir de 0,5 a 2,0μm de largura por 1,6 a 22,0μm de comprimento, anaeróbio e formador de esporos ovais e subterminais, apto a sobreviver em média 30 anos em meio líquido, encontrado normalmente no ambiente e no trato intestinal de animais, que se divide em subgrupos ou cepas, realizando vários metabólitos tóxicos de ação farmacológica parecida (JULIANO; CARDOSO, 2014).
O complexo da toxina é relativamente estável, especialmente a pH ácido (3,5 – 6,5), e dissocia-se sob condições alcalinas e a sua atividade biológica fica prejudicada (FARMACÊUTICO,2008). Por sua vez, os esporos de C. botulinum são intensamente resistentes a temperaturas elevadas, as toxinas não proteolíticas são: B, E e F (as toxinas não proteolíticas presentes em alimentos não alteram cheiro nem sabor, sendo organolépticamente indetectáveis) a toxina é absorvida por meio do trato gastrointestinal, atingindo a corrente sanguínea, e é conduzido até os terminais neuromusculares, a relação pelo tecido nervoso varia com o tipo de neurotoxina, sucedendo a do tipo A a que apresenta maior afinidade (FARMACÊUTICO, 2008). 
Sorotipos da Clostridium botulinum
De acordo com a classificação genotípica e fenotípica, a bactéria do gênero Clostridium pode produzir sete sorotipos de toxinas (A, B, C, D, E, F, G), O sorotipoG atualmente é atribuído ao C. argentinense. (SPOSITO, 2009). Sendo a espécie C. botulinum produtora somente das toxinas A, B, C, D, e F, contudo já foram descritas cepas produtoras de duas toxinas (AB e BF), isso acontece porque uma mesma cepa produtora de um tipo de toxina pode conter material genético para produção de outra toxina. (EDUARDO, et al., 2007).
Propriedades principais da forma esporulada da bactéria anaeróbia Clostridium botulinum produtora de neurotoxina botulínica.
	Neurotoxina
produzida pelo
Clostridium
	Grupo I
C.botulinum
	Grupo II
C.botulinum
	Grupo III
C.botulinum
	Tipo de toxina
	A,
proteolítica
B, F
	A,
proteolítica
B, F
	
C, D
	Subtipo
	A1,A2,A3,A4,
B1, B2,B3,
Bivalente B
(Ba,Bf,Ab),
Proteolitica F
	E1,E2,E3,E6,
Não
proteolítica
B,F
	
C, D
	Proteólise
	+
	-
	-
	Produção de lipase
	
+
	+
	+
	Propriedades principais
	Muita
resistência
dos esporos
	Crescimento
a baixas
temperaturas
(3oC)
	Crescimento
ótimo a 40°c
	Botulismo
	Humano
	
	Animal
	Espécie de Clostridium não tóxico relacionado
	
C.sporogenes
	
	
C.novyi
C.hemolyticum
Linha
Quadro 1 – Principais características da toxina botulínica (DUARTE, 2015).
Esporos do Clostridium botulinum
No esporo da bactéria está armazenado o seu material genético, envolvido por várias camadas de mucopeptídeos e capas externas de caráter proteico (PARRILLI, 2008). Esses esporos são as formas mais resistentes a qual se têm visto entre os agentes bacterianos, sendo capaz de sobreviver a 30 anos em meio liquido e possivelmente mais ainda em meio seco (BRASIL, 2016). Eles são importantes pois são resistentes ao calor, radiações, desidratação, congelamentos e compostos químicos (Franco, et al., 2001, apud PARRILLI, 2008), alimentos enlatados a vácuo são ideais para o crescimento dos esporos, e consequentemente o desenvolvimento da toxina (CVE, 2009), um dos alimentos mais favorável a proliferação dos esporos é o mel, dessa forma não e recomendado a ingestão a crianças menores de 1 ano, devido ao alto potencial de risco, estudo realizado por RALL et al., em 2003, analisando 100 amostras de mel do estado de São Paulo, encontraram a presença de esporos de C. botulinum em três amostras (Rall et al., 2003, apud RAGAZANI, et al., 2008). Entretanto a forma mais eficaz para inativar os esporos é a esterilização, através do aquecimento em temperatura de 121°C em pelo menos 20-30 minutos (EDUARDO, et al., 2007, SALGUEIRO; TOLEDO, 2011). Se a toxina estiver presente em alimentos sua inibição é através do aquecimento do mesmo a temperaturas de 85°C, por pelo menos 5 minutos (SALGUEIRO; TOLEDO, 2011). 
Por se tratar de um produto biológico, suas características são extremamente exclusivas, dificultando a criação de substâncias semelhantes, que mesmo se aproximando não chegam à relação de dose/eficácia correta (ALLERGAN, 2017).
Fig. 4 – Observação microscópica de C. botulinum sob a forma de bastonete em fase de esporulação avançada. (VENTURA, 2015).
Mecanismo de ação da Toxina Botulínica
A Toxina Botulínica tem grande influência sobre as células nervosas, e ao entrar na corrente sanguínea, ela atinge os terminais nervosos, estabelecendo uma ligação com a membrana neuronal do terminal nervoso, ao nível da junção neuromuscular (SILVA, 2012). A TBA executa o seu efeito neurotóxico por meio de várias etapas, como a ligação, internalização, o tráfego intracelular, translocação da membrana e degradação proteolítica de alvos intracelulares próprios (MARQUES, 2014), pode ser explicado por quatro etapas sequenciais relatadas após a aplicação da injeção da toxina Botulínica: (1) A internalizarão com endocitose da toxina (onde o material extracelular é transportado para dentro do organismo), (2) Mudança do pH com alteração conformacional da cadeia pesada (variação de energia), (3) Translocação da cadeia leve (onde se encontra a toxicidade), (4) Proteólise das SNARES (degradação das proteínas), inibindo o neurotransmissor Acetilcolina e causando paralisia muscular local (COLHADO; MARCELO; LUCIANO, 2009).
A ligação dissulfídicas, entre cadeia leve e pesada da toxina, desempenha um papel essencial na penetração da célula e a sua clivagem, por redução, elimina a toxicidade da molécula: se a ligação dissulfídicas é quebrada antes da toxina entrar na célula, a cadeia leve não consegue penetrar a membrana terminal do axónio e há completa perda de toxicidade (FARMACÊUTICO, 2008, SILVA, 2012). A ligação bioquímica tem a duração do seu efeito controlado na presença de fatores como: o tempo de vida da cadeia L dentro do citosol da célula; o turnover (velocidade de síntese para repor a proteína degradada, SNARE) e eventos bioquímicos relacionados a produção dessa proteína (SILVA, 2012).
 É necessário que a toxina invada o terminal nervoso, de forma a exercer o seu efeito, está internalização é feita, em alguns segundos, por um mecanismo envolvendo as vesículas endocíticas/lisossomais, permeado por receptores, processo independente de cálcio e dependente de energia e moderadamente de estimulação nervosa (FARMACÊUTICO, 2008). A forma como o tratamento, a resposta clínica e a durabilidade do efeito da TBA possuem uma forte relação com fatores individuais de cada paciente (BRATZ; MALLET, 2016).
Fig. 5 – Liberação de acetilcolina na sinapse. 1. SNARE proteínas levando vesículas sinápticas para a membrana celular 2. Fusão da vesícula e da membrana 3. Liberação de acetilcolina na sinapse, livre para ligar receptores na superfície das células. (LEE, 2015).
Fig. 6 – A inibição da liberação de acetilcolina na sinapse devido à ação da toxina botulínica: 1. Envolvimento do BoNT (Neurotoxina botulínica) na célula nervosa 2. Translocação da cadeia leve fora da vesícula 3. Clivagem de proteínas SNARE através da cadeia leve 4. Inibição Da fusão de vesículas contendo acetilcolina à membrana celular (LEE, 2015).
Uso estético
A oftalmologista Alastair Carruthers percebeu em 1987 que as linhas de expressão desapareciam após a utilização de toxina botulínica tipo A no tratamento de blefaroespasmo, está medica compartilhou as suas observações com o marido dermatologista Alastair Carruthers (SILVA, 2012). Atualmente, a Toxina Botulínica é usada na dermatologia com a finalidade do tratamento de ocorrências como os denominados “pés de galinha”, assimetrias faciais, elevação ou modelação da sobrancelha, rugas de expressão da testa, a adquirir uma evolução cada vez mais acentuada na área dermatológica, não é de se ignorar as precauções a tomar com este produto, sendo a sua correta utilização fundamental para um adequado resultado (SILVA, 2012).
Com base no estudo anual realizado pelo ISAPS (International Society of Aesthetic Plastic Surgery) a injeção de toxina botulínica é o procedimento não cirúrgico mais realizado no mundo, sendo o Brasil, inclusive, o segundo colocado neste ranking, conforme pesquisa realizada anualmente e exemplificada no quadro abaixo com os dados mais recentes (ISAPS, 2016).
Linha
Quadro 2 – Estudo internacional sobre procedimentos estéticos/cosméticos realizados em 2015 (ISAPS, 2016).
Atualmente sabe-se que os receptores de acetilcolina não estão presentes somente em neurônios, e sim na superfície de melanócitos, queratinócitos e outras células dérmicas, como os fibroblastos, também, por essa razão foi empregada a hipótese de que a TBA poderia promover a ativação de fibroblastos dérmicos provocando remodelação da matriz extracelular, processo crucial para o rejuvenescimento da pele envelhecida (AYRES; SANDOVAL, 2016). Segundo pesquisa da Sociedade Internacional de Cirurgia Plástica (ALLERGAN, 2017), em 2015 foram realizadas mais de 4,6 milhões de aplicações de toxina botulínica A em todo o mundo. Atualmente no Brasil de acordo com ISAPS (International Society of Aesthetic Plastic Surgery) o procedimento não cirúrgico mais realizado é com a Toxina botulínica, conforme figura 8, sendo 50% do público que mais procura com idade de 34-50 anos.
Fig. 8 – Estudo internacional sobre procedimentos estéticos/cosméticos realizados em 2015 (ISAPS, 2016).
Fig. 7 –Regiões de aplicação da toxina (CLINICA DRA HELENA COUTINHO, 2017)
	VALORES DA APLICAÇÃO DE BOTOX
	QUANTIDADE EM UNIDADE INTERNACIONAL
	100 U.I., custa em média R$ 2238,39
	200 U.I., custa em média R$ 4476,79
	50 U.I., custa em média R$ 1119,20.
	APLICAÇÃO
	De R$ 800,00 a R$ 1.500,00
Quadro 2 – Principais valores da aplicação da toxina botulínica (QUANTO CUSTA UM, 2016).
Uso clinico 
A Toxina Botulínica foi utilizada, pela primeira vez por Alan Scott e Edward Schantz em 1968, Alan Scott era um oftalmologista que começou uma investigação, com a finalidade de descobrir substâncias injetáveis que causassem o combate ao Estrabismo (SILVA, 2012). A toxina é considerada uma das substâncias mais tóxicas na natureza, contudo, ao longo dos anos, tem sido estudado a sua capacidade terapêutica no domínio de vários tratamentos neurológicos, oftálmicos e estéticos. (DUARTE, 2015). 
Desde 1992 a toxina botulínica é usada no Brasil para o tratamento de síndromes neurológica (CHINELATO; PERPÉTUO; KRUEGER-BECK, 2009). Nos dias de hoje a dois sorotipos de toxina botulínica esses estão disponíveis comercialmente: o sorotipo A, com cinco marcas de fornecimento global: Botox® (Onabotulinumtoxin A), Dysport® (Abobotulinumtoxin A), Prosigne® (Lanzhou botulinum toxin type A), Xeomin® (Incobotulinumtoxin A) e Botulift®/Neuronox® (Botulinum toxin type A); e o sorotipo B, com duas marcas da mesma formulação, Myobloc® e Neurobloc® (Rimabotulinumtoxin B). No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) aprovou as cinco formulações de toxina botulínica tipo A para uso em território nacional: Botox®, Dysport®, Xeomin®, Prosigne® e Botulift®, mas a última ainda não foi aprovada para o tratamento da Distonia cervical, (BARBOSA, 2014), doença também conhecida como torcicolo espasmódico, definida como uma torção e desvio do pescoço gerado por contrações musculares anormais e involuntárias (BRASIL, 2009).
Fig. 9 – toxina botulínica na forma aplicada (NEUROLOGISTAS, 2013)
Considerações finais
A utilização da toxina produzida e liberada pela bactéria é um procedimento pouco invasivo com poucos ou nenhum efeito colateral sua procura é grande, e seu efeito está relacionado com a região da aplicação e dose utilizada, por bloquear os neurônios do SNA tem sido uma grande aliada nos tratamentos de patologias relacionadas ao mesmo (SPOSITO, 2013). Além do mais a toxina botulínica não está ligada a nenhum gene carcinogênico conhecido, também não apresentou nenhuma mutagenicidade em estudos in vitro preparados com Salmonela Typhimurium e com Escherichia Coli, com doses até 43 U/ml, não se observou, igualmente, qualquer alteração cromossómica nas células ováricas dos hamsters com doses até 43 U/ml ou implicações clastogénicos em ratos (DUARTE, 2015). Contudo, deve se seguir protocolos, respeitando normas e indicações, cumprindo com rigor as dosagens das aplicações, as quais devem ser realizadas por um profissional qualificado pois com o tempo ocorre recuperação da junção neuromuscular.
O estudo dessa toxina ainda se faz necessário, não só no sentido de desenvolver novas e mais eficientes tecnologias de tratamentos diante dos seus benefícios, mas também dos males que podem comprometer a saúde dos animais que consomem alimentos que possuem a neurotoxina a um curto prazo.
 	
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ALLERGAN PRODUTOS FARMACÊUTICOS LTDA, Toxina botulínica tipo A. (https://www.allergan.com.br/pt-br/products/what-we-treat/medical-aesthetics). Visualizado em 31/07/2017.
AYRES, E. L.; SANDOVAL, M. H. L. Toxina botulínica na Dermatologia, Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016. 373 p.
BARBOSA, P. M. Avaliação da eficácia e efeitos colaterais de duas apresentações de toxina botulínica tipo A no tratamento da distonia cervical idiopática, Ribeirão Preto, 2014. 79p. Dissertação (Mestrado). Programa de Pós-Graduação em Medicina – Universidade de São Paulo, 2014.
BEZERRA, M. P. F.; SARAIVA, M. D. C.; SANTOS, A. B. P.; SANTOS, C. R.; NETA, I. B. P.; SEIXAS, V. N. C. Uma reflexão sobre o botulismo alimentar (Clostridium botulinum), Revista Desafios, v. 03, n. 02, 2016. 
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ANEXO - 1
Tabelas com dados históricos sobre os procedimentos estéticos mais pré-formados no mundo (ISAPS, 2016)
https://www.isaps.org/Media/Default/global-statistics/2016%20ISAPS%20Results.pdf
Estudo internacional sobre procedimentos estéticos/cosméticos realizados em 2015
Número dos procedimentos não cirúrgicos realizados por cirurgiões plásticos no mundo
Ranking de cirurgiões plásticos por país
Procedimentos mais comuns no Brasil
Procedimentos com toxina botulínica não cirúrgicos populares mais pré-formados por país
Relação entre idade e procedimentos cosméticos realizados
Divisão por país e local onde os procedimentos são realizados
Percentual de pacientes estrangeiros por país
ANEXO – 2
Características da apresentação de TBA, Diário Oficial, consulta pública n3, de 13 de setembro de 2007
Esquema de administração para a aplicação da TBA
As doses recomendadas para aplicação nos músculos orbiculares
Distonia oromandibular - doses recomendadas para este tratamento 
Distonia laríngea ou distonia espasmódica - doses e músculos são sumarizados
Cãibra do escrivão – doses recomendadas
Cãibra do escrivão – doses recomendadas
Diário Oficial, 2017
Procedimentos não cirúrgicos mais comuns no Brasil	
TOXINA BOTULÍNICA	ACIDO HIALOURONICO	DEPILAÇÃO	359.86500000000001	195.03	106.205