Estrutura e Ação dos Antibióticos Betalactâmicos

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A parede celular é uma estrutura que 
recobre a membrana citoplasmática 
encontrada apenas nas bactérias 
(seres procariotas, isto é, organismos 
unicelulares que não apresentam seu 
material genético delimitado por uma 
membrana), sendo responsável pelas 
funções de proteção, sustentação e 
manutenção da forma da bactéria 
 
Como a parede celular é uma 
estrutura fundamental para a 
manutenção da vida da bactéria, pois 
o meio interior da bactéria é 
hiperosmolar em relação ao meio 
exterior, a supressão da sua síntese 
conduz à desintegração da célula. 
Portanto, os antimicrobianos que 
inibem a síntese da parede celular são 
bactericidas. 
A parede celular é constituída de 
peptidoglicano (também chamado de 
mureína ou mucopeptídio); este é 
composto por ácido N-acetilmurâmico 
e por N-acetilglicosamina associados a 
aminoácidos. 
A composição e a estrutura da 
parede celular determinam o 
comportamento da célula bacteriana 
frente à coloração de Gram. 
Na parede celular das bactérias gram-
positivas (coram em roxo) existe 
apenas uma camada homogênea e 
espessa de peptidoglicano. 
Nas bactérias gram-negativas (coram 
em vermelho) a camada de 
peptidoglicano (folheto interno) é mais 
delgada e sobre esta existe uma 
camada constituída de 
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lipopolissacarídeos (LPS) e 
lipoproteínas (folheto externo). 
Alguns microrganismos possuem 
ainda uma cápsula envolvendo a 
parede celular. 
Nas bactérias gram-positivas, cerca de 
90% da parede celular é composta 
pelo peptidoglicano, que geralmente 
forma cerca de 20 camadas; o 
restante da parede é composto 
basicamente por ácido teicoico. 
Nas bactérias gram-negativas, apenas 
cerca de 10% da parede corresponde 
ao peptidoglicano, formando uma 
camada única ou dupla; os demais 
componentes da parede celular 
dessas bactérias são as lipoproteínas 
e lipopolissacarídeos. 
As penicilinas e as cefalosporinas 
impedem a síntese da parede celular, 
interferindo na última etapa da síntese 
do peptidoglicano. 
Os antibióticos betalactâmicos inibem 
a atividade da transpeptidase e de 
outras enzimas chamadas de 
proteínas de ligação da penicilina 
(PLP). 
Essas proteínas de ligação da 
penicilina catalisam as ligações 
cruzadas das unidades poliméricas de 
glicopeptídios que formam a parede 
celular 
Esses antibióticos exercem ação 
bactericida, porém deve ser 
ressaltado que não são capazes de 
atuar na parede celular já formada; a 
condição essencial para ação 
bactericida destes antibióticos é que 
os microrganismos estejam se 
multiplicando (fase de crescimento 
logarítmico), quando, então, há 
necessidade da síntese da parede 
celular. 
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Os antibióticos betalactâmicos são 
antimicrobianos tempo-dependente, 
isto é, o fator de maior importância 
para determinar sua eficácia é o 
período de tempo no qual a 
concentração plasmática fica acima da 
concentração inibitória mínima para 
uma dada bactéria. 
Para os antimicrobianos tempo-
dependentes, o tempo que a bactéria 
fica exposta ao agente é mais 
importante que a concentração do 
antimicrobiano necessária para 
destruir o microrganismo. 
Em alguns casos, por exemplo, no 
tratamento de infecções por 
estafilococos, a concentração do 
antibiótico betalactâmico pode cair 
abaixo da CIM e ainda obter-se a cura 
devido ao efeito pós-antibiótico; 
contudo, esse efeito não é observado 
em infecções causadas por bacilos 
gram-negativos. 
Nesse sentido, considerando que as 
CIMs são mais baixas em bactérias 
gram-positivas, podem ser 
empregados intervalos maiores entre 
as doses para o tratamento de 
infecções causadas por bactérias 
gram-positivas, quando comparados 
com os intervalos das bactérias gram-
negativas, uma vez que é mais fácil 
manter a concentração plasmática 
acima da CIM na primeira situação. 
De modo geral, considera-se a 
duração ótima da concentração 
plasmática dos antibióticos 
betalactâmicos aquela que permanece 
acima da CIM durante metade do 
tempo (50%) do intervalo entre as 
doses. 
Esse período pode variar na 
dependência da resposta imune do 
animal e do antibiótico betalactâmico. 
A resistência microbiana aos 
antibióticos betalactâmicos tem sido 
bastante estudada. 
Três fatores determinantes dessa 
resistência foram descritos: produção 
de betalactamases, redução da 
penetração através camada externa 
da parede celular e dificuldade do 
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antibiótico betalactâmico para atingir o 
sítio de ligação. 
O mecanismo de resistência mais 
importante é a produção de 
betalactamases pelas bactérias; essas 
enzimas inativam o antibiótico 
quebrando o anel betalactâmico. 
As betalactamases produzidas por 
diferentes bactérias apresentam 
propriedades físicas, químicas e 
funcionais variadas; algumas 
betalactamases são específicas para 
as penicilinas (penicilinases), algumas 
para as cefalosporinas 
(cefalosporinases) e outras são de 
atuar em ambos os grupos de 
antibióticos 
As bactérias gram-negativas podem 
também produzir parede celular com 
modificação no folheto externo, 
tornando-as menos permeáveis aos 
antibióticos betalactâmicos. 
Assim, as proteínas porinas 
modificadas podem impedir a 
passagem dos antibióticos 
betalactâmicos; podem também 
retardar ou reduzir a entrada desses 
antibióticos, tornando-os 
mais vulneráveis à atuação das 
betalactamases. 
A eficácia terapêutica da penicilina, 
aliada ao seu alto índice terapêutico, 
abriram as perspectivas para o seu 
amplo uso e a procura de outros 
agentes com as mesmas 
características. 
As penicilinas podem ser consideradas 
como antibióticos muito pouco 
tóxicos, mesmo em altas doses, uma 
vez que atuam em uma estrutura que 
não existe nas células dos animais: a 
parede celular. 
Entretanto, reações alérgicas podem 
ocorrer, embora sejam muito mais 
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comuns em indivíduos da espécie 
humana. 
As reações alérgicas podem 
manifestar-se como reações cutâneas 
sem nenhuma gravidade, mas 
podendo chegar até mesmo ao 
choque anafilático. 
As reações alérgicas são mais 
frequentes de ocorrer com as 
penicilinas naturais do que com as 
semissintéticas 
A penicilina por si só não é alergênica 
(é uma molécula de baixo peso 
molecular), porém pode formar radical 
peniciloil e este, ligando-se a proteínas 
do organismo do animal, pode, em 
uma segunda exposição à penicilina, 
provocar uma reação alérgica. 
Reações alérgicas às penicilinas já 
foram descritas em cães, bovinos e 
equinos, entretanto a ocorrência é 
bastante rara, não sendo, portanto, 
usual o teste para reação alérgica a 
este antibiótico, nas diferentes 
espécies animais 
Há relatos de toxicidade aguda 
causada pela presença de potássio e 
procaína nas preparações de penicilina 
G. 
Assim, para evitar arritmias cardíacas 
é mais indicada a penicilina G sódica, 
em vez da potássica IV. 
Altas doses de penicilina G procaína 
podem causar excitação do sistema 
nervoso central (incoordenação 
motora, ataxia, excitação) e morte, 
particularmente em equinos. 
Ainda em equinos, não se deve 
administrar penicilina G procaína, pelo 
menos 2 semanas antes da 
competição, para evitar o resultado 
positivo no exame antidoping. 
A administração oral de penicilinas 
pode romper o equilíbrio da flora 
intestinal e permitir a proliferação 
intestinal de Clostridium, 
particularmente em hamsters, gerbilos 
e coelhos. 
As reações adversas mais comuns 
causadas pelas penicilinas são a 
anemia hemolítica e a 
trombocitopeniaPenicilinas naturais 
As penicilinas naturais, isto é, obtidas a 
partir de variedades do fungo 
Penicillium são denominadas com as 
letras maiúsculas do alfabeto. 
Assim, têm-se penicilinas K, F, G e X; 
dentre estas, a mais potente é a 
penicilina G, sendo a única usada 
terapeuticamente. 
A penicilina G (benzilpenicilina) é 
inativada pelo pH ácido do estômago, 
razão pela qual é usada 
exclusivamente por vias parenterais 
Apenas 15% do medicamento 
administrado por via oral chegam na 
sua forma ativa no duodeno, sendo 
rapidamente absorvidos 
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A penicilina G é utilizada nas formas: 
cristalina sódica e potássica; procaína 
e benzatina. 
A diferença entre estas formas está 
nas suas características 
farmacocinéticas. 
Assim, a penicilina G cristalina (sódica 
e potássica), quando administrada por 
via subcutânea (SC) ou intramuscular 
(IM), apresenta latência de cerca de 
30 min para atingir os níveis 
terapêuticos, e estes se mantêm por 
4 a 6 h. 
A penicilina G procaína, por estas 
mesmas vias, tem latência de 1 a 3 h 
para atingir níveis terapêuticos, que 
são mantidos por cerca de 12 a 24 h, 
porém os níveis séricos são mais 
baixos do que aqueles obtidos com a 
penicilina cristalina. 
A penicilina G benzatina apresenta 
latência de 8 h, com níveis séricos 
podendo perdurar por 3 a 30 dias; 
ressalte-se que estes níveis são mais 
baixos e vão decaindo gradativamente 
e, na dependência do microrganismo, 
podem ser ineficazes para debelar o 
processo infeccioso. 
Devido ao fato de as penicilinas G 
procaína e benzatina permanecerem 
no organismo animal por tempo 
prolongado, são chamadas de 
penicilinas de longa duração ou de 
depósito 
Apenas a penicilina G cristalina pode 
ser aplicada por via intravenosa (IV); as 
demais (procaína e benzatina) só 
devem usadas SC ou IM (de 
preferência IM profunda, já que a 
injeção é bastante dolorosa), pois a 
partir do ponto de administração a 
penicilina G vai sendo lenta e 
gradativamente liberada para a 
corrente sanguínea, mantendo os 
níveis terapêuticos por período 
prolongado. 
As penicilinas se difundem pelo líquido 
extracelular e se distribuem por vários 
tecidos, tendo dificuldade de 
atravessar a barreira cérebro-sangue 
íntegra; não são biotransformadas no 
organismo, sendo eliminadas pelos 
rins, 90% por secreção tubular 
(processo ativo que pode ser inibido 
pela probenecida) e 10% por filtração 
glomerular. 
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A penicilina G liga-se às proteínas 
plasmáticas em cerca de 60%; 
somente aquela não ligada às 
proteínas exerce atividade 
antimicrobiana. 
 
As penicilinas naturais têm curto 
espectro de ação, atuando 
principalmente sobre bactérias gram-
positivas: estreptococos, estafilococos 
não produtores de penicilinase, 
Actinomyces sp., Listeria 
monocytogenes, Clostridium etc. 
As penicilinas naturais são inativas 
contra Pseudomonas, a maioria das 
Enterobacteriaceae e estafilococos 
produtores de penicilinase. 
Penicilina V 
Também é chamada de 
fenoximetilpenicilina; é uma penicilina 
obtida por fermentação do Penicillium, 
acrescentando o seu precursor, o 
ácido fenoxiacético. 
Tem espectro de ação antimicrobiano 
semelhante ao das penicilinas naturais; 
difere destas unicamente pelo fato de 
ser resistente ao pH ácido do 
estômago, podendo, portanto, ser 
administrada por via oral. 
A eliminação é quase completa após 
de 6 h de sua administração 
Penicilinas resistentes às 
penicilinases 
São também chamadas de penicilinas 
antiestafilocócicas, pois atuam sobre 
Staphylococcus aureus produtores de 
penicilinase, sendo usadas 
principalmente para o tratamento ou 
prevenção da mastite estafilocócica 
bovina. 
As isoxazolilpenicilinas (oxacilina, 
cloxacilina, dicloxacilina e flucloxacilina) 
são estáveis em meio ácido, isto é, 
podem ser administradas por via oral. 
Estas penicilinas são parcialmente 
biotransformadas no fígado, sendo a 
eliminação renal, quer da fração 
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biotransformada, quer da fração 
íntegra. 
A probenecida, um derivado 
lipossolúvel do ácido benzoico, reduz 
a secreção renal destes antibióticos 
pelos túbulos renais. 
Os níveis plasmáticos adequados 
destes antibióticos são mantidos por 4 
a 6 h. 
A meticilina não é usada por via oral 
porque é acidossensível; sofre 
biotransformação hepática (cerca de 
20%), sendo 80% eliminados 
inalterados, por secreção tubular, pelo 
rim. 
Há relatos de S. aureus resistentes à 
meticilina, particularmente, em cães e 
cavalos. 
A nafcilina pode ser usada por via oral, 
mas sua absorção é baixa (10 a 20% 
da dose), dando-se preferência pelo 
uso parenteral. 
Cerca de 60% deste antibiótico é 
biotransformado no fígado, 10% 
eliminados de forma íntegra pela bile 
e aproximadamente 30% são 
eliminados pelo rim. 
Penicilinas de amplo espectro 
As penicilinas de amplo espectro de 
ação são semissintéticas e surgiram 
na busca de medicamentos cada vez 
mais eficientes, visando atingir a 
grande maioria dos agentes 
infecciosos. 
Todas são sensíveis à penicilinase. 
Por esse motivo, os inibidores das 
betalactamases (ácido clavulânico, 
sulbactam) podem ser associados a 
essas penicilinas, a fim de se obter 
efeito sinérgico nas bactérias 
produtoras de betalactamases 
A ampicilina foi a primeira penicilina de 
amplo espectro de ação introduzida 
em terapêutica, ativa contra cocos 
gram-positivos e gram-negativos e 
grande número de gêneros de bacilos 
gram-negativos. 
A ampicilina é acidoestável, sendo 
bem absorvida por via oral; pode 
também ser administrada por vias 
parenterais. 
A hetacilina, a metampicilina, a 
pivampicilina e a bacampicilina são 
convertidas no organismo animal em 
ampicilina. 
A ampicilina é eliminada 
predominantemente sob a forma ativa 
na urina e na bile 
A amoxicilina é semelhante à 
ampicilina quanto à estrutura química 
e ao espectro de ação. 
A característica mais marcante que a 
diferencia da ampicilina é a sua 
absorção mais efetiva no sistema 
digestório, podendo alcançar até 90% 
da dose administrada 
No grupo das amidopenicilinas 
destaca-se o mecilinam, também 
chamado de andinocilina. 
Esse antibiótico apresenta pequena 
atividade sobre bactérias gram-
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positivas, mas atua, em baixas 
concentrações, sobre várias 
Enterobacteriaceae (Enterobacter 
spp., E. coli, Proteus spp., Klebsiella 
pneumoniae); não atua sobre 
Pseudomonas aeruginosa. 
O mecilinam não é bem absorvido 
por via oral, sendo utilizado por vias 
parenterais (intravenosa e 
intramuscular) para obtenção de 
efeito sistêmico 
Penicilinas antipseudômonas 
No grupo das penicilinas 
antipseudômonas tem-se as 
carboxipenicilinas (carbenicilina, 
ticarcilina) e as ureidopenicilinas 
(azlocilina, mezlocilina, piperacilina) 
A carbenicilina foi a primeira penicilina 
com boa atividade contra 
Pseudomonas aeruginosa e Proteus; é 
degradada pelo suco gástrico e é 
pouco absorvida pelo sistema 
digestório, devendo ser administrada 
por vias parenterais. 
Por outro lado, a indanilcarbenicilina é 
acidoestável e bem absorvida pelo 
sistema digestório. 
São eliminadas rapidamente por 
secreção tubular; cerca de 95% são 
eliminados inalterados pela urina 
A ticarcilina tem características 
semelhantes às da carbenicilina, 
porém é duas vezes mais ativa contra 
Pseudomonas aeruginosa. 
É usada exclusivamente por vias 
parenterais, sendo indicada em 
infecções graves causadas por bacilos 
gram-negativos. 
As penicilinas antipseudômonas do 
grupo das ureidopenicilinas de maior 
interesse em Medicina Veterinária 
são:azlocilina, mezlocilina e piperacilina. 
Nenhum desses antibióticos é 
resistente à inativação por 
betalactamases. 
A mezlocilina é mais ativa que a 
azlocilina contra Enterobacteriaceae e 
a piperacilina tem o maior espectro 
entre elas. 
Todas essas penicilinas são 
administradas por vias parenterais para 
obter-se efeito sistêmico. 
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As cefalosporinas provêm do fungo 
Cephalosporium acremonium 
(atualmente Acremonium strictum). 
As cefamicinas apresentam 
propriedades bastante semelhantes às 
cefalosporinas, sendo, portanto, aqui 
comentadas. 
O mecanismo de ação das 
cefalosporinas e cefamicinas é 
semelhante ao das penicilinas, isto é, 
impedem a síntese da parede do 
microrganismo e, portanto, são 
antibióticos bactericidas. 
Como as penicilinas, são 
antimicrobianos tempo-dependentes 
As cefalosporinas são classificadas em 
“gerações”, segundo certas 
características e a ordem cronológica 
de sua síntese. 
Atualmente, são quatro as gerações 
das cefalosporinas 
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Deve ser salientado que novas 
cefalosporinas continuam sendo 
desenvolvidas, visando ampliar o 
espectro de ação e facilitar o uso por 
diferentes vias 
O uso das cefalosporinas em Medicina 
Veterinária vem se ampliando, 
embora o alto custo do tratamento 
seja um fator limitante 
De modo geral, as cefalosporinas têm 
características farmacocinéticas 
semelhantes àquelas das penicilinas 
Assim como as penicilinas, as 
cefalosporinas são antibióticos muito 
pouco tóxicos, embora a experiência 
clínica em animais seja pequena. 
O desenvolvimento contínuo de 
antibióticos betalactâmicos permitiu a 
obtenção de compostos com 
espectro de ação antimicrobiana 
diferente das penicilinas e 
cefalosporinas. 
Assim, surgiram os inibidores de 
betalactamases, as carbapenemas e 
os monobactâmicos. 
Inibidores de betalactamases 
A produção das enzimas 
betalactamases pelos microrganismos 
é a mecanismo mais frequente de 
resistência aos antibióticos 
betalactâmicos; essas enzimas 
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hidrolisam o anel betalactâmico, 
inativando o antibiótico. 
Quando essas enzimas atuam nas 
penicilinas são chamadas de 
penicilinases e de cefalosporinases 
quando atuam nas cefalosporinas. 
As betalactamases são produzidas 
tanto por bactérias gram-positivas, 
quanto por gram-negativas, 
sendo codificadas por genes 
cromossômicos ou localizados em 
plasmídeos. 
O valor terapêutico dos inibidores de 
lactamases se fundamenta na sua 
capacidade de inativar a ação ou inibir 
a produção da enzima e, desta forma, 
quando usados em associação com 
um antibiótico betalactâmico, este fica 
preservado da ação deletéria da 
enzima produzida pelo microrganismo 
resistente. 
Nesse sentido, os inibidores de 
betalactamases têm sido associados às 
penicilinas de amplo espectro 
(ampicilina, amoxicilina), às penicilinas 
antipseudômonas (ticarcilina, 
piperacilina) e algumas cefalosporinas 
(cefpirona), visando ampliar o espectro 
de ação antimicrobiano 
Os inibidores de lactamases de maior 
interesse em Medicina Veterinária 
são: ácido clavulânico, sulbactam e 
tazobactam. 
Ácido clavulânico 
O ácido clavulânico foi isolado de 
culturas de Streptomyces clavuligerus, 
tem atividade antimicrobiana 
desprezível. 
Por outro lado, tem sido observado 
efeito sinérgico do ácido clavulânico 
quando associado com as penicilinas 
sensíveis às betalactamases 
Uma das associações mais usadas é 1 
parte de ácido clavulânico para 2 
partes de amoxicilina (14 mg/kg a 
cada 12 h por via oral, para cães, gatos 
e bezerros). 
Existem também associações de 
ácido clavulânico e amoxicilina na 
proporção de 4:1 e de ticarcilina com 
ácido clavulânico na proporção de 15:1. 
As associações com o ácido 
clavulânico são geralmente 
bactericidas mais potentes, sendo uma 
ou duas diluições abaixo da CIM de 
amoxicilina ou ticarcilina usadas 
isoladamente. 
O ácido clavulânico é bem absorvido 
por via oral e suas propriedades 
farmacocinéticas são similares às da 
amoxicilina. 
Sulbactam e tazobactam 
Apresentam características, em geral, 
semelhantes às do ácido clavulânico. 
O sulbactam é pouco absorvido 
quando administrado por via oral, 
porém uma ligação do sulbactam com 
ampicilina permitiu a obtenção de um 
produto que é bem absorvido por via 
oral, liberando os dois antibióticos 
betalactâmicos na parede intestinal; 
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essa associação é recomendada por 
causa da semelhança de suas 
características farmacocinéticas. 
O sulbactam se liga à betalactamases 
de Citrobacter, Enterobacter, Proteus 
e Serratia, enquanto o ácido 
clavulânico não tem essa capacidade 
O tazobactam tem sido associado à 
piperacilina na proporção 1:8, visando 
ampliar o espectro de ação dessa 
penicilina antipseudômonas. 
Carbapenemas 
As carbapenemas apresentam ampla 
atividade contra uma grande 
variedade de bactérias gram-positivas 
e gram-negativas e também sobre 
várias betalactamases. 
Os principais representantes desse 
grupo são: imipeném, meropeném e 
ertapeném. 
Imipeném 
Não é antimicrobiano de primeira 
escolha, sendo indicado apenas em 
infecções graves em Medicina 
Veterinária. 
O imipeném é biotransformado pelas 
células dos túbulos renais, formando 
um metabólito tóxico. 
Para evitar a formação desse 
metabólito tóxico se associa o 
imipeném com a cilastatina; essa 
substância inibe a enzima responsável 
pela formação desse metabólito. 
A associação imipeném com a 
cilastatina, na proporção 1:1, resulta no 
bloqueio da biotransformação renal do 
antibiótico, permitindo que atinja níveis 
elevados na urina, sem a 
nefrotoxicidade. 
Meropeném e ertapeném 
São membros mais novos do grupo 
das carbapenemas, os quais não 
promovem a formação do metabólito 
tóxico; não há, portanto, a 
necessidade de associação com a 
cilastatina. 
Monobactâmicos 
O aztreonam foi o primeiro 
representante desse grupo 
introduzido em terapêutica. 
Esse antibiótico não é absorvido 
quando administrado por via oral, 
sendo empregado IV ou IM. 
Seu espectro de ação é curto, sendo 
ativo contra microrganismos gram-
negativos; não tem ação contra os 
germes gram-positivos e anaeróbicos; 
e apresenta alta resistência às 
betalactamases. 
O aztreonam apresenta o potencial 
para substituir os aminoglicosídeos nas 
infecções sensíveis, uma vez que 
esses últimos são mais tóxicos. 
 
 
 
 
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SPINOSA, H. S., et al. (2017). Farmacologia aplicada à Medicina Veterinária. 6ª edição. 
Rio de Janeiro: Guanabara. Koogan Capítulo 36 – Antibióticos que Interferem na 
Síntese da Parede Celular: Betalactâmicos.