Sistema Imune Gastrointestinal

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Ana Victoria Soares 2020.2 
 
Ana Victoria Soares 2020.2 
 
 
O sistema imune gastrointestinal é o maior e o mais 
complexo devido ao: 
- Número de linfócitos localizados no tecido e a 
quantidade de anticorpos produzidos lá. 
O número é igual ao da medula óssea, que é o local de 
produção dessas células. Só perde pra baço e linfonodos 
que são locais de grande ativação dessas células. 
 
Tanto a proteção celular quanto a proteção humoral 
estão presentes na mucosa gastrointestinal. 
 
FUNÇÃO DA MUCOSA: 
Absorção. 
Além da absorção de nutrientes, é inevitável a presença 
de várias bactérias no lúmen. Então o sistema imune da 
mucosa teve que se aprimorar pra desenvolver também 
mecanismos de proteção contra essas bactérias luminais 
que sempre surgem. Essas bactérias surgem devido as 
características da mucosa: mole, úmida e quente, que 
favorecem a colonização e invasão por diferentes micro-
organismos. Devido a isso, a mucosa precisou evoluir 
com o sistema imune, um sistema imune muito 
complexo, que precisa suprimir bactérias comensais, 
mas ao mesmo tempo estimular uma resposta 
inflamatória contra bactérias patogênicas. 
No lúmen existe uma grande parte de bactérias 
comensais, que nos indivíduos saudáveis elas estão 
mais numerosas, mas podem haver bactérias 
patogênicas. 
Então, o nosso sistema imune precisa distinguir essas 
bactérias, evitando uma resposta imune contra as 
bactérias comensais e favorecendo o desenvolvimento 
de uma resposta imune contra as patogênicas. 
 
Os alimentos que nós ingerimos vem de fora, são 
estranhos ao organismo. Mas o nosso sistema imune 
não pode considerar os alimentos como substâncias 
estranhas pois montaria uma resposta imune contra 
eles. Ocorre então a TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA, 
que é a ausência de resposta imune contra um 
determinado antígeno. 
As bactérias comensais e os antígenos alimentares 
devem induzir tolerância imunológica enquanto que 
as raras bactérias patogênicas, que são menos 
frequentes, devem desencadear uma resposta 
imunológica. 
Esses raros patógenos que são adquiridos durante a 
ingestão de alimentos ou de água contaminada são 
raros, mas devem ser percebidos durante a mistura no 
lúmen intestinal, onde existem várias bactérias boas, 
mas também existem vários antígenos alimentares. 
 
OBS: A gente tem a impressão de que uma doença só 
vai se desenvolver se um patógeno invadir a barreira 
epitelial e infectar o tecido. 
Na região de mucosa, existem doenças significativas 
ocorrendo mesmo sem a invasão do revestimento 
epitelial. Mesmo no lúmen e em pequenas quantidades, 
os patógenos podem causar a doença no lúmen. Devido 
a isso, é necessário perceber a importância do epitélio 
sinalizar a presença desses invasores no lúmen pra 
ativar a resposta imune mesmo que eles não tenham 
invadido o tecido mucoso. 
 
 
GALT: monocamada de barreira epitelial justaposta, 
possui batimento mucociliar. Esse epitélio produz 
catalicidinas, citocinas sinalizadoras pra informar as 
células que residem a baixo do epitélio sobre a presença 
da infecção a nível de lúmen. Possui linfócitos 
intraepiteliais (que residem no local) que é o GAMA-
BELTA, que além de produzir citocinas, também 
matam com toxicidade. 
O momento que o epitélio sinaliza a presença do 
invasor, a resposta imune ativa a submucosa e é capaz 
de atravessar esse epitélio e conter esses patógenos no 
lúmen. Mesmo que o patógeno não invada o epitélio, o 
epitélio consegue ativar/informar a resposta imune. 
Se o epitélio for rompido e o patógeno tiver acesso a 
camada de baixo, a lamina própria, que é constituída de 
tecido conjuntivo frouxo, então contem vasos 
sanguíneos e linfáticos que permitem a drenagem 
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tecido diante de uma infecção. Permite que células 
dendríticas e macrófagos que residem aqui possam 
migrar para os linfonodos periféricos para poder ativar 
os linfócitos e iniciar a imunidade adaptativa. 
Para ativar o linfócito T precisa ter um APC carreando 
o antígeno, mas o antígeno chegando sozinho também 
ativa o linfócito B. 
O tecido azul contido na imagem é também um órgão 
linfoide, chamado de PLACA DE PEYER, é um local de 
ativação de linfócitos B e T e de apresentação de 
antígenos para essa ativação. 
 
A proteção mediada por células, ou seja, fagocitose, 
citotoxidade dos linfócitos T... só acontece se o micróbio 
invadir a lâmina própria. Imunidade celular 
Mas, se o patógeno permanece no lúmen, somente há 
produção de anticorpos, ou seja, imunidade humoral 
que consegue neutralizar e extinguir essa infecção. 
 
FLORA COMENSAL: 
São importantes tanto para ajudar na dieta quanto na 
digestão dos nutrientes. 
Previne infecções, já que são mais numerosas e por 
competitividade, acabam neutralizando e destruindo 
raros patógenos. 
Tanto os alimentos como as bactérias comensais são 
boas se permanecerem no lúmen. Se por acaso eles 
invadirem a barreira epitelial, podem ser 
potencialmente fatais, especialmente as bactérias 
comensais. Se elas cruzarem a barreira mucosa ou 
adentrem á circulação, ou cruzar a parede intestinal, 
principalmente de indivíduos imunocomprometidos 
podem causar doenças letais. 
 
CÉLULAS EPITELIAIS INTESTINAIS: 
Revestem os intestinos delgado e grosso são parte 
integrante do sistema imune inato gastrointestinal, 
envolvidas em respostas a patógenos, tolerância a 
organismos comensais e e amostragem de antígenos 
para a apresentação ao sistema imune adaptativo no 
intestino. 
Reconhecimento que direciona para tolerância ou 
imunidade. 
Essas células podem tanto induzir tolerância quanto 
resposta imunológica. 
 
CÉLULAS: 
CALICIFORMES: Secretoras de muco, que residem no 
ápice das vilosidades intestinais. 
CÉLULAS EPITEIALIAIS ABSORTIVAS 
SECRETORAS DE CITOCINA. 
CÉLULAS M: apresentadoras de antígenos, 
encontradas em estruturas especializadas em forma de 
cúpula que recobrem os tecidos linfoides. Transportam 
o antígeno do lúmen pra lâmina própria e permite a 
ativação da resposta imune. 
CÉLULAS DE PANETH: secretoras de peptídeos 
antibacterianos, encontradas na porção basal das 
criptas. 
 
Em indivíduos saudáveis, células dendríticas e 
macrófagos na lâmina própria do intestino inibem a 
inflamação e servem para manter a homeostase. Alguns 
macrófagos intestinais têm um fenótipo singular que os 
capacita fagocitar e eliminar micro-organismos, mas ao 
mesmo tempo secretar citocinas anti-inflamatórias, tais 
como IL-10. 
No intestino existe essa preocupação de não estender a 
inflamação, precisa-se de células imunes para combater 
a infecção rapidamente assim que ela acontece. Mas, 
como a mucosa é um tecido muito delicado, se você tem 
uma lesão muito lesiva a mucosa você prejudica não só 
a absorção dos alimentos como ira permitir um influxo 
muito maior de patógenos, e todos eles podem causar 
uma resposta inflamatória muito intensa que pode 
amplificar a lesão da mucosa. 
Então precisa de uma supressão muito intensa dessa 
resposta inflamatória a nível de mucosa intestinal. 
Existem células dendríticas e macrófagos com potencial 
inflamatório, que são os macrófagos tipo 1 e as células 
dendríticas tipo 1. 
 
CÉLULAS LINFOIDES INATAS (ILCs): produzem IL-
17 (promove neutrofilia) e IL-22 (cuida da função da 
barreira), são encontradas principalmente na mucosa 
intestinal e contribuem para defesa imune contra 
algumas bactérias, bem como para função da barreira 
epitelial na mucosa. 
 
• CÉLULAS M: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
As células M possuem microvilosidade. Elas 
conseguem capturar o antígeno ou o produto 
produzido por ele processar. Ela não apresenta, ela 
apenas TRANSFERE. Ela faz com que o antígeno saia 
do lúmen e migre pra lâmina própria. 
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Na lâmina própria existem células dendríticas, e na 
mucosa elas possuem uma capacidade muito maior de 
induzir tolerância do que de induzir imunidade. Então 
elas podem reconhecer o antígeno e promover ou 
imunidadepra erradicar a infecção ou não. 
Se o patógeno consegue causar a doença no lúmen, é 
necessário que ative a resposta imune de qualquer 
forma. Porem, a resposta imune só é ativada se ela tiver 
contato com o micróbio. 
Então, quando a célula M transporta o antígeno, o 
objetivo não é entupir a lâmina própria de bactéria, o 
objetivo é fornecer alguma quantidade desse patógeno 
pra que o sistema imune seja ativado e produza uma 
resposta imune celular e humoral. 
Se isso não ocorrer, se o micróbio não chega até a lâmina 
própria, a resposta imune ela não se ativa. 
 
• CÉLULAS DENDRÍTICAS: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Captura de antígenos 
Outra forma de fazer com que o patógeno chegue à 
lâmina própria. 
Quando a célula dendrítica ativamente emite seu 
psdeudopoto entre as células epiteliais e captura o 
antígeno luminal. E aí esta pronta pra apresentar o 
antígeno, seja na placa de peyer ou no linfonodo 
mesentérico. 
Se tiver dano de barreira não é necessário que a célula 
dendrítica emita seu pseudopoto, ela mesma já recebe o 
antígeno que chega na lâmina própria. 
Então ela pode tanto ativamente capturar como ela 
pode passivamente reconhecer e fagocitar o antígeno 
que chega na lâmina própria quando tem alguma falha 
a nível de epitélio. 
 
 RESUMÃO DO EPITELIO GASTRINTESTINAL 
 - Junções de oclusão 
 - Defensinas protegem contra bactérias luminais 
evitando invasão e doença inflamatória intestinal. 
 - As mucinas previnem o contato entre microrganismos 
e o epitélio também Servem como uma matriz para 
exposição de substancias antimicrobianas produzidas 
por células epiteliais. 
- Células epiteliais, células dendríticas e macrófagos são 
capazes de montar respostas inflamatórias e antivirais. 
- Alguns receptores da imunidade inata que promovem 
inflamação em outras partes do corpo tem ações anti-
inflamatórias no intestino. 
 
RECEPTORES INATOS 
Existem nos epitélios e nas células inatas receptores 
inatos, destacando os do tipo Toll (TLRs) e o tipo NOD 
citoplasmáticos (NLRs) expressos por células epiteliais 
intestinais promovem respostas imunes a patógenos 
invasores, mas também limitam respostas inflamatórias 
a bactérias comensais. 
As respostas inflamatórias que envolvem células 
epiteliais intestinais podem prejudicar a função de 
barreira e levar á invasão bacteriana e à inflamação 
patológica. 
Por isso existem mecanismos de controle rigorosos para 
limitar as respostas pró-inflamatórias induzidas por 
TRLs a bactérias comensais. 
 
 
 
Os receptores de membrana, que são os Toll estão na 
porção basal, e os receptores citoplasmáticos que são os 
NOD estão dentro da célula epitelial. Se eles tivessem a 
nível apical, favoreceria ao erro. Eles estariam o tempo 
todo em contato com os antígenos luminais e isso 
favoreceria uma reação inflamatória. 
O NOD irá sinalizar quando tiver infecção do epitélio, 
ou seja, se o micróbio infectar o epitélio vai gerar o 
reconhecimento e posteriormente a sinalização. 
Se por acaso já invadiu a barreira e infectou a lâmina 
própria, o receptor Toll consegue fazer o 
reconhecimento e ativar a resposta imune. 
Então, a, localização desses PRRs a nível de citoplasma 
e porção basal do epitélio garante que tenha uma 
resposta inflamatória sendo montada a todo momento 
contra todo e qualquer antígeno. Essa é uma 
característica que mostra como o GALT é preparado 
para suprimir as respostas inflamatórias. 
Quando eventualmente existe um PRR voltado pra 
porção apical, ele geralmente está direcionado pra placa 
de Peyer, que é um órgão linfoide periférico, onde pode 
ter uma ativação rápida da resposta imune e um 
controle daquele processo infeccioso. 
 
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A resposta imune celular (TH1 estimula macrófago e 
TH17 estimula neutrófilos) protetora dominante é 
mediada por células efetoras TH17, que correspondem 
á maior parte da subpopulação de células T efetoras 
encontradas na mucosa intestinal. 
O principal mecanismo para o controle das respostas no 
intestino é a ativação das células regulatórias (Treg). – 
Secretam IL10 e TGF beta. Essas células estão em maior 
quantidade para suprimir a resposta celular, seja a TH1 
ou a TH17. 
Em nenhum outro local do corpo, existe um 
comprometimento do sistema imune tão extenso para 
manter a tolerância a antígenos estranhos. 
A principal forma de imunidade adaptativa no 
intestino é a imunidade humoral. Somente os 
anticorpos conseguem atravessar a barreira epitelial, ou 
seja, são produzidos na lâmina própria a nível de 
linfonodo mesentérico e placa de peyer, mas só eles são 
capazes de atravessar o epitélio e neutralizar antígenos 
que estão a nível de lúmen. 
Dentre os anticorpos envolvidos, os principais são os 
IgA diméricos que são secretados para o lúmen do 
intestino ou, no caso de lactantes, a IgA que é secretada 
no colostro e no leite materno ingerida pelo bebê. 
Além do IgA, os anticorpos igG e IgM também estão 
presentes no lúmen intestinal e contribuem para a 
imunidade humoral nesse local. Eles conseguem se 
ligar ao patógeno, neutralizar e destruir esses 
patógenos. Eles previnem que as células epiteliais e o 
tecido mucoso sejam infectados. 
 
 
RESUMO: Dentro do lúmen, os anticorpos igA, IgG e 
IgM se ligam a microrganismos e toxinas e os 
neutralizam, prevenindo sua ligação aos receptores em 
células do hospedeiro. 
 
A célula B ativada vai produzir esses anticorpos e eles 
vão ser transportados através do epitélio até o lúmen. 
Isso é possível porque esses anticorpos se ligam a um 
receptor de anticorpo chamado receptor ig que já fica na 
base do epitélio. Assim que eles se ligam, ocorre a 
trancitose, que é o transporte que se dá do sentido basal 
para o sentido luminal. 
 
COMO A RESPOSTA INFLAMATÓRIA PODE 
CONTRIBUIR PRO DANO DE BARREIRA E 
CONSEQUENTE INFLUXO DOS CONTEÚDOS 
LUMINAIS. 
 
 
Vamos supor que já teve o dano na barreira e a entrada 
de antígenos que não deveriam. 
A célula dendrítica vai reconhecer esse antígeno através 
do PRR, vai sinalizar, processar e vai apresentar pra 
célula T nos órgãos linfoides. 
A depender de como a célula dendrítica por estimular a 
célula T, vai se diferenciar ou em célula Th1 ou em 
célula Th17, que vão conferir imunidade celular. Vão se 
diferenciar em Th2, que vai conferir imunidade 
humoral, ou se diferenciar em célula regulatória. Esses 
são as quatro possibilidades de resposta que ela pode se 
desenvolver. 
Se a resposta Th1 for desenvolvida: Th1 secreta 
interferon Gama (IPNy) e TNF alfa e elas conseguem 
atuar sinalizando pras células epiteliais aumentando o 
fluxo de escape das junções comunicantes onde tem o 
maior vazamento de produtos antibacterianos do 
lúmen pra lamina própria. Isso acaba danificando o 
ciclo de informação, já que quanto mais antígeno entra, 
maior a ativação da resposta imune, mais imunidade 
celular. Quanto mais imunidade celular, mais 
inflamação, mais lesão. Isso acaba se tornando um ciclo. 
Por isso que tanto a resposta Th1 quanto a Th17 
precisam ser rápidas devido a esse poder que elas 
possuem de lesionar o epitélio. 
 
Se a resposta Th2 for gerada: a Th2 secreta IL-13 dentre 
outras citocinas. A IL-13 pode aumentar o fluxo através 
de outro local, pelos pequenos polos positivos dos 
claudin, e isso não só permite a entrada de claudin, mas 
também de pequenos componentes solúveis, 
contribuindo potencialmente para uma doença. 
 
É o desenvolvimento da célula T regulatória a chave 
para todo o processo, modulando Th1 e Th2 que são 
essenciais para controlar a infecção no primeiro 
momento, mas que precisam ser rapidamente 
moduladas pelas citocinas regulatórias que são IL-10 e 
TNF beta. 
 
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O epitélio também contribui para diferenciação da 
célula T regulatória através da liberação de TGFBeta e 
Ácido retinóico. Elas também contribuem para o 
desenvolvimento do intermédio e, consequentemente, 
uma supressão do eixo inflamatório. 
Th1 e Th17 são muito maisdanosos, mas Th2 também 
tem grande potencial de permitir um influxo de 
antígenos luminais nessa lâmina própria. 
 
• LEMBRANDO QUE Th17 é mais recorrente 
que a Th1 nesse local.