Tratamento do DM2: Etapas e Agentes Farmacológicos

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DM tipo 2
ETAPAS DO DM2 EM RELAÇÃO AO FUNCIONAMENTO DAS CÉLULAS-BETA
No momento do diagnóstico de DM (0) 50% das células-beta estão viáveis e com os anos há um progressão das perdas
DM2 E RESPOSTA TERAPÊUTICA
· A falha secundária aos agentes orais constitui uma consequência natural da evolução da DM2. efeito farmacológico do antidiabético diminuir com o tempo é por conta da evolução da doença (declínio da função pancreática, diminuição da produção de insulina)
· Existe uma relação direta entre o risco de complicações diabéticas e níveis de glicemia ao longo do tempo.
Intensificação do tratamento em resposta à progressão natural do diabetes
· É obrigatório tentar diminuir a glicemia com a mudança de estilo de vida: diminuir carboidrato + exercício físico
Classes de agentes farmacológicos no tratamento do DM2:
Antidiabéticos Orais e Parenterais
1- Drogas que aumentam a secreção de insulina sem presença de glicose
2- Drogas que aumentam a secreção de insulina de maneira dependente de glicose, além de promover a supressão de glucagon 
3- Drogas que não aumentam a secreção de insulina / sensibilizadores (anti-hiperglicemiantes) 
4- Drogas que promovem glicosúria (sem relação com a secreção de insulina)
ANTIDIABÉTICOS ORAIS
SECRETAGOGOS : estimulam a secreção de insulina (2)
Sulfoniluréias
Farmacodinâmica: Inibem os canais de K sensíveis ao ATP na célula beta pancreática = aumenta a secreção da insulina
Drogas: 
· 1ª geração: Clorpropamida e Tolbutamida – não são mais utilizadas (maior risco de hipoglicemia)
· 2ª geração: Glibenclamida, Glipizida, Gliclazida e Glimepirida
Reações adversas: Hipoglicemia, Reações alérgicas, Aumento de peso e Intolerância ao álcool
Contraindicações: Gestação, insuficiência hepática e renal (cautela), infarto. não pode beber
Glicemia de jejum = 60-70 mg/dl 
HbA1C = 1,5-2%
SULFONILURÉIAS – EFEITOS COLATERAIS
· Hipoglicemia 
· Aumento de peso 
· Efeitos gastrointestinais: náuseas, vômitos Clorpropamida – Efeito antabuse (Dissulfiram)
· RISCOS CARDIOVASCULARES: capacidade dessas drogas de se conectar aos canais de K+ - Bloqueio canais K+ miocárdicos: ↓ tolerância a isquemia e reperfusão 
↑ risco de eventos CV – Gliclazida e Glimepirida (+ seguras)
Etanol Álcool desidrogenase - Citocromo P-450/ Catalase Acetaldeído = Aldeído desidrogenase Acetato AcetilCoA
✓ Mal-estar 
✓ Náuseas e vômitos 
✓Vasodilatação 
✓Cefaléia 
✓ Dores no peito 
✓ Hipotensão ortostática 
✓ Visão turva
Glinidas 
Drogas para controlar o pico glicêmico = por isso uso pós-prandial
Drogas: Repaglinida e Nateglinida 
Uso clínico: DM-2, pré-prandial ( glicemia pós prandial) 
Reações adversas: Hipoglicemia, Aumento de peso e Reações alérgicas 
Contraindicações: Gestação e semelhantes às sulfoniluréias 
Glicemia pós-prandial = 60-70 mg/dl 
Jejum= 20-30mg/dl/ HbA1C = 1-1,5%
SULFONILUREIAS/GLINIDAS INTERAÇÃO COM OUTRAS DROGAS
Drogas que diminuem a liberação ou a ação da Insulina - Furosemida, Tiazídicos, BCC, Bétabloqueadores = drogas que fazem o bloqueio de canais de K, de Ca - aumentam glicose
POTENCIALIZADORA 
• Deslocam as ligações sulfoniluréia das proteínas plasmáticas 
- Sulfonamidas, salicililatos 
- Clofibrato 
• Prolongam a meia vida: anticoagulantes, clorafenicol, sulfonamidas – reduzem o metabolismo
Biguanidas 
Ação 1ª: Reduzem a produção hepática de glicose 
Ação 2ª: com menor ação sensibilizadora da ação insulínica (3) – diminui a ação sens.
Droga: Metformina 
Ações: produção hepática de glicose 
captação de glicose no músculo 
 ação da insulina 
↓ do peso (ou neutro) e melhora perfil lipidico 
Ativação de AMPK (provável mecanismo) 
Reações adversas: Diarréia, Desconforto abdominal, gosto metálico na boca - tendência de tolerância após um tempo de tratamento. Acidose lática – pacientes com patologias prévias como IR/IC.
Contraindicações: Gestação, insuficiência hepática, renal (TFG < 30mL/min) e cardíaca, doença pulmonar hipóxica. Glicemia de jejum = 60-70 mg/dl 
HbA1C = 1,5-2%
Glitazonas
Sensibilizadores de insulina - aumentam a utilização periférica de glicose (3)
Drogas: Pioglitazona 
Ações: 
· captação de glicose (receptor PPAR-) – aumenta a transcrição de genes, também fazem aumentar receptores GLUT 
· Melhora do perfil lipídico (expressão de receptor de LDL oxidada) 
· (6-12 semanas) – demoram para atingir o efeito 
Reações adversas: Aumento na volemia (provocam aumentam da reabsorção de Na e H2O nos túbulos renais), Edema, Aumento de peso e Hepatotoxicidade (monitorar função hepática)
Contraindicações: Gestação, insuficiência cardíaca classe III e IV, insuficiência hepática 
Glicemia de jejum = 35-65 mg/dl 
HbA1C = 0,5-1,4
Pode ser usada em monoterapia ou associação
Inibidores da -glicosidase intestinal
Reduzem a absorção de glicose no intestino.
Drogas: Acarbose 
Ações: Inibição da -glicosidase (quebram amido, maltose e sacarose) reduzindo a absorção intestinal de glicose impede digestão de polissacarídeos, uso pós-prandial.
Reações adversas: Flatulência, Diarréia e Distensão abdominal (faz acumular polissacarídeos no intestino – acúmulo de gases) 
Contraindicações: Gestação 
Glicemia pós-prandial = 50-60 mg/dl 
HbA1C = 0,5-0,8%
NOVOS ANTIDIABÉTICOS
Inibidores do SGLT2 
cotransportador Na-glicose 2, promove a reabsorção de glicose nos túbulos renais - Glifozinas 
· Dapagliflozina (FORXIGA) 
· Canagliflozina (INVOKANA) 
· Empagliflozina (JARDIANCE) 
Glicemia de jejum = 30 mg/dl 
HbA1c = ↓ 0,5 à 1,0 %
Farmacodinâmica: 
· Bloqueia o cotransportador sódio-glicose 2 (proteína responsável pela reabsorção de glicose nos rins) = a droga se combina ao cotransportador, impedindo que a glicose se ligue
· Não causa hipoglicemia – uso em DM tipo II
· Efeito favorável sobre peso e ↓ PAS
· Contra indicações: Insuf. Renal moderada a grave
· Efeitos colaterais: + comum – aparecimento de ITU
Incretinomiméticos
Incretinas (GLP1 e GIP) – imitam as ações incretinas
Incretinas: hormônios gastrointestinais liberados na presença de glicose
· GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon1) mais potente = deu origem ao fármacos
· GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose)
Alimentação estimula células L do intestino que vão liberar as incretinas. Esses hormônios vão no pâncreas estimular a liberação de insulina pelas beta e suprimir a liberação de glucacon pelas alfa. 
Esses hormônios são rapidamente degradados pelas enzimas DPP4
- GLP -1 (glucagon -like peptide -1) 
- GIP (glucose -dependent insulinotropic peptide)
Ações do GLP-1
✓ Estímulo à síntese e à secreção de insulina dependente da glicose 
✓ Inibição da secreção de glucagon 
✓ Retardamento do esvaziamento gástrico 
✓ Diminuição do apetite 
✓ Preserva massa de células pancreáticas (?) – preserva a função pancreática
INCRETINOMIMÉTICOS 
✓ Análogos do GLP-1 
Liraglutida (Victoza) (Saxenda) 
Lixisenatida (Lyxumia) 
Dulaglutida (Trulicity ) 
✓ Agonista do receptor de GLP-1 
Exenatida (Byetta) 
↓ 0,8 à 1,2 % HbA1c
✓Podem ser associados com outros grupos Limitações 
Limitações
✓ Via de administração: SC - caneta
✓Custo
Vantagens 
✓Rara hipoglicemia 
✓Preservação da massa e função da célula beta 
✓Efeito favorável sobre o peso corporal (ꜜpeso) 
✓ ↓ Efeitos colaterais
Efeitos Colaterais 
✓ Náusea, Vômito, Diarréia – tolerados 
✓ Pancreatite (+ outro fator de risco)
Gliptinas (Inibidores da DPP4)
Inibidores da DPP-IV (dipeptidilpeptidase-IV) 
· Sitagliptina (Januvia) 
· Vildagliptina (Galvus) 
· Saxagliptina (Onglyza ) 
· Linagliptina (Trayenta ) 
· Alogliptina (Nesina) 
- VO (via oral) 
Glicemia de jejum – ↓20 mg/dl 
HbA1c - ↓ 0,6 A 0,8 %
- atividade menor do que análogo a incretina
✓Pode ser associada com metformina, sulfoniluréias, glitazonas e insulina 
✓Neutro ao peso 
✓Não causa hipoglicemias (monoterapia) 
✓Reação adversa: diarreia, infecções de VAS
Escolha da droga 
Critérios para selecionar a droga:
✓ Valores da glicemia de jejum e pós prandial e HbA1c ✓Risco de hipoglicemia 
✓Estado geral, peso (IMC) e idade 
✓Evolução da doença – também se já tem comorbidades presentes 
✓Interações medicamentosas, contra indicaçõesabsolutas 
✓Eficácia da droga e CUSTO
Agentes Antidiabéticos 
✓ O objetivo do tratamento é diminuir a HbA1c ≤ 7% (a monoterapia diminui no máximo 2%) 
✓ Em geral, os agentes orais atingem 70 a 80% do efeito máximo com metade da dose máxima recomendada; 
✓ A adição da 2ª droga é preferível ao aumento da dosagem da 1ª nos doentes com hiperglicemia persistente
Agonistas de receptor de GLP1 e os inibidores do SGLT2 têm demonstrado benefícios cardiovasculares e renais. 
- Preferência em pacientes com essas complicações (↓mortalidade) 
Fases de secreção de insulina na evolução do DM tipo2
INDICAÇÕES DO USO DE INSULINA NO DM2 
• Grande perda de peso 
• Descompensação cetótica e não-cetótica 
• Hiperglicemia apesar do tratamento oral combinado 
• Gravidez 
• Corticoterapia 
• Glicemia de jejum > 300mg/dl
Insulinas
Diabetes tipo I, gestacional e associado a outras comorbidades 
Ilhotas de Langerhans
· Célula Alfa (20%) glucagon – hiperglicemiante (quebra de reservas em glicose/ jejum)
· Célula Beta (65%) insulina – hipoglicemiante (armazenar glicose)
Insulina: 2 cadeias peptídicas ligadas 
· Cadeia A = 21 aa.
· Cadeia B = 30 aa.
SECREÇÃO DE INSULINA
O principal estímulo é o aumento dos níveis glicêmicos, o aumento da glicose transporte pelo GLUT2 a célula pancreática = transformada em ATP – o aumento dos níveis de ATP bloqueia os canais de K. O desequilíbrio de K, aumento dos níveis de potássio que provoca despolarização da membrana abertura do canais de Ca, que entra na célula Beta e provoca a contração do sistema microtubular e com isso liberação de insulina. Essa insulina vai ter efeito nos tecidos-alvo: fígado, tecido adiposo e músculo.
Fatores que alteram a liberação de Insulina:
ESTIMULAM:
· HIPERGLICEMIA
· Aminoácidos 
· Ác. Graxos de cadeia longa
· Hormônios GI – gastrointestinais (GLP1, GIP) aumentam secreção de insulina e inibem secreção do glucagon 
· Beta Adrenérgicos: a ativação de receptores Beta2 adrenérgicos provocam aumento de secreção de insulina, e alfa2 diminuição da secreção de insulina
· Sulfoniluréia: provocam aumento da secreção insulina
INIBEM
· Alfa adrenérgicos 
· Cirurgias 
· Stress – hormônios liberados como adrenalina
· Diuréticos – drogas que fazem que haja perda de K
· Beta bloqueadores
MECANISMO DE AÇÃO 
· Receptor tipo tirosinocinase: proteína que autofosforila nas células-alvo
AÇÕES 
· Ação anabólica (induz o armazenamento) 
· Inibição de ações catabólicas
Interação da Insulina com Receptor de Membrana
Quando a insulina se liga a seu receptor ocorre a fosforilação dos resíduos de tirosina que vai gerar substratos que vão sinalizar outras proteínas específicas = essas proteínas que vão determinar a via intracelular ativada e efeito farmacológico.
Exemplo de ação no músculo:
As proteínas específicas nesse tecido são os transportadores de glicose GLUT4 que estavam internalizados em vesículas e só são expostos na membrana a partir da sinalização da insulina armazenamento da glicose em glicogênio muscular
Por isso o exercício físico é importante – diminui a RI pela perda de peso, tem a capacidade de ativar quinases que promovem o aumento da exposição de GLUT e diminuir a glicemia
EFEITOS DA INSULINA SOBRE O METABOLISMO NOS TECIDOS ALVO
EFEITOS FARMACOLÓGICOS DA INSULINAOrigem 
· Humana 
· Vias de ADM: EV e SC, IM
Ultrarrápida: uso pós-prandial
Insulina regular: para manutenção e em casos de emergências e pré-prandial
Ação intermediária: NPH – preparação mais antiga e barata, 1 a 2x ao dia = para controle basal 
Ação de longa duração = para controle basal –Lantus (não tem pico de ação, mantém ao longo de todo o dia)
Pré-misturas ou insulinas bifásicas: uma insulina basal com uma insulina para controle de pico no mesmo frasco – algumas desvantagens como risco de hipoglicemia
FATORES QUE ALTERAM A ABSORÇÃO SC
· Local de injeção: Abdome > Braço > Nádega > Coxa 
· Tipo de insulina: pelo tempo de ação, diferença cinética
· Fluxo sanguíneo (via de adm.): cuidado para não atingir o m.
DISPOSITIVOS PARA APLICAÇÃO
· Seringa 
· Caneta (precisão maior e sem interferência do ar) 
· Bomba de infusão (ambiente hospitalar)
INDICAÇÕES
· Diabetes mellitus tipo 1 
· Diabetes mellitus tipo 2 (quando não resposta da terapia oral)
· Diabetes Gestacional 
· Cetoacidose diabética 
· Coma hiperglicêmico 
· Controle perioperatório
PERFIL INSULÍNICO NORMAL DURANTE AS 24 HORAS 
Preparações de medicamentos que imitam essa insulinemia basal (intermediária e longa) e para controle dos picos prandiais (rápida e ultrarrápida) 
DISTRIBUIÇÃO DA DOSE DIÁRIA DE INSULINA
Quanto de dose utilizar: 40-60% para imitar o basal e o resto adm pré-prandial para controle de picos
Ambos critérios deverão se ajustar a cada paciente e a cada momento do dia
REAÇÕES ADVERSAS
· Hipoglicemia - <70mg/dL = ao administrar a insulina e não se alimentar, dose além da necessidade, atividade física não habitual ou extenuante. primeiro local de sintoma é SNC: confusão mental, desmaio, taquicardia, sudorese e pode evoluir para coma = a correção é comer qualquer alimento com alto nível glicêmico, e se ele está inconsciente será adm glicose EV
· Alergia e resistência – trocar por outra preparação 
· Lipo-hipertrofia / lipodistrofia – devido ao acúmulo de gordura nos locais da aplicação, esses locais alteram a absorção. revezamento de locais de aplicação, em quadrantes e etc