Aula 14 - A célula cancerosa

rara. Por outro lado, fatores como o cigarro, o álcool e outras drogas

aumentam muito a probabilidade de isto ocorrer. Um outro dado a ser

levado em conta é que, por depender do acúmulo de mutações ao longo

do tempo, as chances de uma pessoa desenvolver algum tipo de câncer

aumentam com a idade.

Outro ponto a ser enfatizado é que, se várias células sofrem

mutações e apenas uma dá origem ao tumor, isso equivale a dizer que:

\u2022 todo tumor é um clone;

\u2022 cada tumor foi submetido a condições seletivas que o levaram

a sobressair-se sobre os demais, numa versão da lei da sobrevivência do

mais apto que subverte e contraria a teoria da seleção natural de Darwin,

uma vez que leva o indivíduo à morte;

\u2022 cada clone acumula mutações que foram sendo acrescidas

ao longo de gerações de multiplicação de uma célula que era apenas

ligeiramente modificada.

Na Aula 4 de Biologia Celular I fizemos referência a linhagens
celulares de células tumorais. De fato, determinadas linhagens
utilizadas em laboratórios no mundo todo são derivadas de
tumores humanos. Um exemplo disso são as células HeLa e as CACO2.
A primeira foi isolada de uma paciente com câncer cervical e a
segunda de um tumor de cólon. Ao contrário de culturas primárias
de células normais, que só sobrevivem em cultura por um número
limitado de gerações, estas células são virtualmente imortais.

Que condições seletivas seriam estas? Para possuir alguma

vantagem sobre as demais, não basta que as células mutantes se dividam

continuamente. Elas precisam ter alguma outra característica que as

favoreça em determinadas circunstâncias. Por exemplo, se estas células

forem mais capazes de suportar baixas concentrações de oxigênio que

as demais e o organismo for submetido a condições de restrição de

oxigênio, elas sobressairão não apenas com relação a outros mutantes

eventuais, mas também com relação às células normais, assegurando a

manutenção e a propagação do genótipo alterado e a possibilidade de

incorporação de novas mutações (Figura 14.2).

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Que tipo de mutação ocorre numa célula cancerosa?

As mutações que afetam o DNA das células tornando-as cancerosas
são de diversos tipos, mesmo para um mesmo tipo de câncer.
Entretanto, em um tipo de leucemia, a leucemia mielogênica
crônica, sempre é observada a translocação de um pedaço do
cromossomo 22 para o cromossomo 9. Existem diferenças com
relação ao tamanho do fragmento translocado entre pacientes,
mas o padrão se repete em todos os indivíduos, e o cromossomo
9 anormalmente alongado é chamado cromossomo Filadélfia, em
referência ao local onde foi feita esta descoberta.

Figura 14.2: Células dotadas de
instabilidade genética podem, no
correr de ciclos de divisão, gerar
mutantes que, sob determinadas
condições, são mais viáveis que
as células normais. A exposição
dessas células a sucessivas barreiras
funciona como um filtro para que
essas mutações se acumulem e
resultem na célula cancerosa.

QUE TIPO DE MUTAÇÃO OCORREU NUMA CÉLULA
CANCEROSA?

No início desta aula, comentamos que a célula cancerosa subverte

a sua programação natural de divisão e morte. Também já sabemos

que não basta uma mutação para que o câncer se desenvolva, os erros

precisam se acumular ao longo de várias gerações de replicação.

Já foram identificados mais de 100 genes cuja mutação conduz

ao câncer: são os genes críticos, e podem ser agrupados em dois grupos:

aqueles cuja supressão (\u201cdesligamento\u201d) leva ao câncer e aqueles cuja

superexpressão leva ao câncer.

Os primeiros são chamados genes supressores de tumor. Sua

inatividade predispõe a célula a tornar-se cancerosa.

Células normais Células geneticamente instáveis

Barreira seletiva

Barreira seletiva
Célula cancerosa

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Os do segundo grupo são chamados proto-oncogenes, quando

seu comportamento é normal, e oncogenes quando assumem a

forma hiperativa.

O primeiro oncogene a ser identificado foi o da proteína Ras, uma

GTPase monomérica que participa na transdução de sinal de fatores de

crescimento presentes na superfície da célula (que você viu em Aula de

Biologia Celular I). A hiperatividade dessa proteína causa proliferação

excessiva da célula, uma das características básicas da célula cancerosa.

Já a descoberta do primeiro gene supressor de tumor foi feita

ao estudar-se um tipo raro de câncer humano de natureza hereditária,

o retinoblastoma. Este tipo de tumor se desenvolve em células da

retina ainda em desenvolvimento e provoca cegueira ainda na infância.

Descobriu-se que os portadores de retinoblastoma possuem uma deleção

no cromossomo 14 e que nessa região se localiza normalmente o gene

Rb, ausente nesses indivíduos. Mais ainda, este gene se encontra mutado

em portadores de vários outros tipos de câncer, como mama, pulmão e

bexiga. Qual a função do gene Rb? Esse gene codifica a proteína Rb, que

é uma reguladora do ciclo celular em todos os tipos celulares, atuando

como um \u201cfreio\u201d do ciclo celular. Sem ela, novamente, as células passam

a se dividir descontroladamente, gerando tumores.

Estes são apenas dois exemplos de mutações associadas ao câncer.

Em outros casos, múltiplas cópias de um determinado gene podem ser

produzidas, amplificando seu efeito e provocando a superexpressão da

proteína codificada por ele.

COMO PODE SOBREVIVER UMA CÉLULA COM ALTERAÇÕES
NO DNA?

Estudamos na Aula 13 os mecanismos de morte celular

programada, responsáveis por manter estável o número de células de um

organismo adulto, eliminando aquelas que entram na fase de senescência,

entre outras funções. Outra característica básica da célula cancerosa é a

sua imortalidade, ou seja, ela ignora as restrições naturais de divisão e

sobrevida das células normais. Acredita-se que o gene mais importante

na manutenção da normalidade celular seja aquele que codifica para a

proteína P53. Esta proteína se encontra mutada em pelo menos metade

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dos tipos de câncer conhecidos e possui pelo menos três importantes

funções: no controle do ciclo celular, na apoptose e na manutenção

da estabilidade genética. Em condições normais, a quantidade de P53

produzida é muito pequena, mas em condições em que a integridade do

DNA seja rompida, como no caso de exposição a raios ultravioleta, sua

síntese é aumentada e ela tenta, inicialmente, reparar o DNA. Quando

isso não é possível, a P53 atua ativando o mecanismo de autodestruição

celular por apoptose. Conseqüentemente, células deficientes em P53 são

incapazes tanto de reparar o DNA quanto de morrer, proliferando sem

controle. Em muitos tipos de tumor são detectadas grandes quantidades

de uma forma mutada e, portanto, inativa dessa proteína.

COMO SE FORMAM AS METÁSTASES?

As células cancerosas possuem seis habilidades diabólicas, algumas

das quais acabamos de comentar:

1. as células cancerosas continuam a se dividir independentemente

do recebimento de qualquer sinal, tal como uma lesão nas células

vizinhas;

2. ao serem comprimidas pelo tumor em crescimento, as células

normais enviam sinais para interromper a divisão das células cancerosas,

mas estas os ignoram, assim como ignoram os sinais de seu próprio

processo de envelhecimento;

3. todas as células cancerosas possuem alterações importantes

em seu DNA que inibem os possessos de morte celular programada e

escapam