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rara. Por outro lado, fatores como o cigarro, o álcool e outras drogas aumentam muito a probabilidade de isto ocorrer. Um outro dado a ser levado em conta é que, por depender do acúmulo de mutações ao longo do tempo, as chances de uma pessoa desenvolver algum tipo de câncer aumentam com a idade. Outro ponto a ser enfatizado é que, se várias células sofrem mutações e apenas uma dá origem ao tumor, isso equivale a dizer que: • todo tumor é um clone; • cada tumor foi submetido a condições seletivas que o levaram a sobressair-se sobre os demais, numa versão da lei da sobrevivência do mais apto que subverte e contraria a teoria da seleção natural de Darwin, uma vez que leva o indivíduo à morte; • cada clone acumula mutações que foram sendo acrescidas ao longo de gerações de multiplicação de uma célula que era apenas ligeiramente modificada. Na Aula 4 de Biologia Celular I fizemos referência a linhagens celulares de células tumorais. De fato, determinadas linhagens utilizadas em laboratórios no mundo todo são derivadas de tumores humanos. Um exemplo disso são as células HeLa e as CACO2. A primeira foi isolada de uma paciente com câncer cervical e a segunda de um tumor de cólon. Ao contrário de culturas primárias de células normais, que só sobrevivem em cultura por um número limitado de gerações, estas células são virtualmente imortais. Que condições seletivas seriam estas? Para possuir alguma vantagem sobre as demais, não basta que as células mutantes se dividam continuamente. Elas precisam ter alguma outra característica que as favoreça em determinadas circunstâncias. Por exemplo, se estas células forem mais capazes de suportar baixas concentrações de oxigênio que as demais e o organismo for submetido a condições de restrição de oxigênio, elas sobressairão não apenas com relação a outros mutantes eventuais, mas também com relação às células normais, assegurando a manutenção e a propagação do genótipo alterado e a possibilidade de incorporação de novas mutações (Figura 14.2). Biologia Celular II | A célula cancerosa 8 C E D E R J A U LA 1 4 M Ó D U LO 3 C E D E R J 9 Que tipo de mutação ocorre numa célula cancerosa? As mutações que afetam o DNA das células tornando-as cancerosas são de diversos tipos, mesmo para um mesmo tipo de câncer. Entretanto, em um tipo de leucemia, a leucemia mielogênica crônica, sempre é observada a translocação de um pedaço do cromossomo 22 para o cromossomo 9. Existem diferenças com relação ao tamanho do fragmento translocado entre pacientes, mas o padrão se repete em todos os indivíduos, e o cromossomo 9 anormalmente alongado é chamado cromossomo Filadélfia, em referência ao local onde foi feita esta descoberta. Figura 14.2: Células dotadas de instabilidade genética podem, no correr de ciclos de divisão, gerar mutantes que, sob determinadas condições, são mais viáveis que as células normais. A exposição dessas células a sucessivas barreiras funciona como um filtro para que essas mutações se acumulem e resultem na célula cancerosa. QUE TIPO DE MUTAÇÃO OCORREU NUMA CÉLULA CANCEROSA? No início desta aula, comentamos que a célula cancerosa subverte a sua programação natural de divisão e morte. Também já sabemos que não basta uma mutação para que o câncer se desenvolva, os erros precisam se acumular ao longo de várias gerações de replicação. Já foram identificados mais de 100 genes cuja mutação conduz ao câncer: são os genes críticos, e podem ser agrupados em dois grupos: aqueles cuja supressão (“desligamento”) leva ao câncer e aqueles cuja superexpressão leva ao câncer. Os primeiros são chamados genes supressores de tumor. Sua inatividade predispõe a célula a tornar-se cancerosa. Células normais Células geneticamente instáveis Barreira seletiva Barreira seletiva Célula cancerosa Biologia Celular II | A célula cancerosa 8 C E D E R J A U LA 1 4 M Ó D U LO 3 C E D E R J 9 Os do segundo grupo são chamados proto-oncogenes, quando seu comportamento é normal, e oncogenes quando assumem a forma hiperativa. O primeiro oncogene a ser identificado foi o da proteína Ras, uma GTPase monomérica que participa na transdução de sinal de fatores de crescimento presentes na superfície da célula (que você viu em Aula de Biologia Celular I). A hiperatividade dessa proteína causa proliferação excessiva da célula, uma das características básicas da célula cancerosa. Já a descoberta do primeiro gene supressor de tumor foi feita ao estudar-se um tipo raro de câncer humano de natureza hereditária, o retinoblastoma. Este tipo de tumor se desenvolve em células da retina ainda em desenvolvimento e provoca cegueira ainda na infância. Descobriu-se que os portadores de retinoblastoma possuem uma deleção no cromossomo 14 e que nessa região se localiza normalmente o gene Rb, ausente nesses indivíduos. Mais ainda, este gene se encontra mutado em portadores de vários outros tipos de câncer, como mama, pulmão e bexiga. Qual a função do gene Rb? Esse gene codifica a proteína Rb, que é uma reguladora do ciclo celular em todos os tipos celulares, atuando como um “freio” do ciclo celular. Sem ela, novamente, as células passam a se dividir descontroladamente, gerando tumores. Estes são apenas dois exemplos de mutações associadas ao câncer. Em outros casos, múltiplas cópias de um determinado gene podem ser produzidas, amplificando seu efeito e provocando a superexpressão da proteína codificada por ele. COMO PODE SOBREVIVER UMA CÉLULA COM ALTERAÇÕES NO DNA? Estudamos na Aula 13 os mecanismos de morte celular programada, responsáveis por manter estável o número de células de um organismo adulto, eliminando aquelas que entram na fase de senescência, entre outras funções. Outra característica básica da célula cancerosa é a sua imortalidade, ou seja, ela ignora as restrições naturais de divisão e sobrevida das células normais. Acredita-se que o gene mais importante na manutenção da normalidade celular seja aquele que codifica para a proteína P53. Esta proteína se encontra mutada em pelo menos metade Biologia Celular II | A célula cancerosa 10 C E D E R J A U LA 1 4 M Ó D U LO 3 C E D E R J 11 dos tipos de câncer conhecidos e possui pelo menos três importantes funções: no controle do ciclo celular, na apoptose e na manutenção da estabilidade genética. Em condições normais, a quantidade de P53 produzida é muito pequena, mas em condições em que a integridade do DNA seja rompida, como no caso de exposição a raios ultravioleta, sua síntese é aumentada e ela tenta, inicialmente, reparar o DNA. Quando isso não é possível, a P53 atua ativando o mecanismo de autodestruição celular por apoptose. Conseqüentemente, células deficientes em P53 são incapazes tanto de reparar o DNA quanto de morrer, proliferando sem controle. Em muitos tipos de tumor são detectadas grandes quantidades de uma forma mutada e, portanto, inativa dessa proteína. COMO SE FORMAM AS METÁSTASES? As células cancerosas possuem seis habilidades diabólicas, algumas das quais acabamos de comentar: 1. as células cancerosas continuam a se dividir independentemente do recebimento de qualquer sinal, tal como uma lesão nas células vizinhas; 2. ao serem comprimidas pelo tumor em crescimento, as células normais enviam sinais para interromper a divisão das células cancerosas, mas estas os ignoram, assim como ignoram os sinais de seu próprio processo de envelhecimento; 3. todas as células cancerosas possuem alterações importantes em seu DNA que inibem os possessos de morte celular programada e escapam