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FARMACOGNOSIA APLICADA João Fhilype Andrade Souto Maior Ipeca e efedra Objetivos de aprendizagem Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados: � Avaliar dosagens e posologias de segurança associadas ao uso de ipeca e efedra. � Explicar a reação, a estrutura e a atividade de compostos presentes em ipeca e efedra. � Reconhecer técnicas capazes de identificar os principais compostos presentes em ipeca e efedra. Introdução Atualmente, graças ao desenvolvimento de pesquisas e à disponibilidade de novos medicamentos no mercado médico e farmacêutico, sabemos que as plantas medicinais podem contribuir com muitos outros aspectos importantes além de receitas caseiras. Nesse sentido, o conhecimento sobre a biodiversidade da flora brasileira e a utilização de certas espécies para o tratamento de doenças se torna fundamental para melhor aproveitarmos todo o potencial desses recursos naturais, para a prevenção e promoção da saúde da população. De fato, o Brasil é reconhecido mundialmente pela vasta biodiversi- dade de sua flora e, como consequência, torna-se um dos maiores celeiros de espécies vegetais ricas em matérias-primas de elevado potencial para o desenvolvimento de produtos médicos e farmacêuticos. Neste capítulo você vai estudar os detalhes sobre a utilização segura de produtos farmacêuticos e/ou dietéticos constituídos por alcaloides presentes em espécies como ipeca e efedra, bem como suas estruturas químicas e suas principais indicações terapêuticas. 1 Efedra Plantas do gênero Ephedra (família Ephedraceae) são utilizadas há milhares de anos pela humanidade. A efedra (Ephedra sinica), por exemplo, é usada na China há mais de 5.000 anos para tratar problemas de asma e infecções respi- ratórias. Espécies desse gênero estão listadas na mais antiga matéria médica conhecida, Shen Nong Ben Cao Jing, escrita em 2.800 a.n.e, que descreve o uso de várias drogas naturais (RIOS; PASTORE JR., 2011; BOFF, 2008). Variedades de efedra são facilmente encontradas em outras partes do mundo, além da China, como Europa, Índia, América do Norte, Austrália e Afeganistão. Por exemplo, a Ephedra antisyphilitica, de origem americana (América do Norte) era usada pelos primeiros colonos dessa região como chá (chá de mórmon) para prevenção da sífilis. Também era usada para dores de cabeça, febres, constipações e febre dos fenos. No Brasil, as variedades de efedra são também conhecidas como morango-do-acre ou pingo-pingo. Atualmente, como veremos a seguir, alguns compostos derivados dessa erva fazem parte de muitos medicamentos para constipações e alergias. De acordo com Rios e Pastore Jr. (2011) e Boff (2008), existem cerca de 50 a 65 espécies de efedra, cuja composição química varia de acordo com a sua localização geográfica e com as condições edafoclimáticas, isto é, condições do solo, clima, temperatura, luminosidade, altitude, entre outros. Por isso espécies de diferentes continentes podem apresentar metabólitos secundários distintos, tanto em quantidade quanto em qualidade. Do ponto de vista botânico, Ephedra é um gênero de arbusto ramificado de 30 a 50 centímetros de altura, com caules longos e finos, com folhas opostas, escamiformes e muito reduzidas. Os estames e os pistilos encontram-se em flores separadas. É uma planta xerófita, capaz de crescer em condições áridas e semiáridas, cuja propagação acontece por meio de sementes ou pela divisão de duas raízes (RIOS; PASTORE JR., 2011; BOFF, 2008). Veja um exemplo de efedra na Figura 1. Essa erva apresenta grande valor econômico devido à presença de alcaloides derivados da fenilalanina (por meio da via do ácido chiquímico), principalmente pseudoefedrina, metilpseudoefedrina, norpseudonorefedrina, norefedrina, metilefedrina e efedrina (Figura 2). Em geral, efedrina e pseudoefedrina constituem mais de 80% do total de alcaloides presentes em espécies de efedra (BOFF, 2008; PELLATI; BENVENUTI, 2008). Ipeca e efedra2 Figura 1. (a) Planta adulta e (b) frutos de efedra. Fonte: (a) Panzer/Shutterstock.com; (b) alwih/Shutterstock.com. (a) (b) Figura 2. Estruturas químicas dos principais alcaloides presentes no gênero Ephedra. Fonte: Adaptada de Pellati e Benvenuti (2008). 3Ipeca e efedra Uso terapêutico de efedra O uso de preparações à base de efedra têm um longo histórico. Segundo Rios e Pastore Jr. (2011) e Boff (2008) a medicina oriental, por exemplo, era utilizada como componente de fórmulas multiervas prescritas para tratar asma brônquica, gripes, resfriados, tosse, febre, falta de ar, dor de cabeça e congestão nasal. Atualmente, a efedra tem sido usada na medicina moderna para o tratamento de doenças do trato respiratório (broncoespasmos, asma brônquica, congestão nasal, rinite alérgica e sinusite) e em suplementos alimentares indicados para perda de peso e aumento de ganho muscular (RIOS; PASTORE JR., 2011; BOFF, 2008). A Comissão Europeia aprovou algumas preparações contendo efedra para o tratamento de problemas respiratórios em adultos e crianças (maiores de seis anos) apenas por um curto período de tempo, devido ao fenômeno de taquifilaxia e risco de dependência, já que ela atua de modo semelhante ao ecstasy. Também não é recomendado usar em casos de gravidez, diabetes, problemas cardíacos ou pressão alta. Aconselha-se evitar misturar efedra com medicamentos para a asma ou inibidores da monoamina oxidase (MAO), como antidepressivos (RIOS; PASTORE JR., 2011; BOFF, 2008). A administração prolongada (repetitiva) de um fármaco pode produzir hiporregulação ou dessensibilização dos receptores (tolerância), e isso pode exigir ajustes da dose para manter a eficácia do tratamento. Esse processo é conhecido como taquifilaxia, que ocorre com vários fármacos simpatomiméticos, como a efedrina e pseudoefedrina. Já a resistência observada para antibióticos, antivirais e outros fármacos pode ser causada por vários mecanismos, inclusive mutação do receptor-alvo, ampliação da ex- pressão das enzimas que decompõem o fármaco ou aumento da expulsão do fármaco pelo agente infeccioso e desenvolvimento de reações bioquímicas alternativas, que evitam os efeitos dos fármacos no agente infeccioso (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). Ipeca e efedra4 Várias preparações naturais tidas como “misturas” produzidas a partir de efedra contêm efedrina e são usadas como suplementos alimentares para emagrecer ou como estimulantes. Para Rios e Pastore Jr. (2011) e Boff (2008), isso acontece porque a efedra tem um efeito semelhante ao da adrenalina endógena (própria do corpo) ou da anfetamina química. Vale destacar que a ação da efedrina é mais prolongada do que a da adrenalina e tem a vantagem de poder ser administrada por via parenteral e oral. A efedrina estimula o sistema nervoso central porque atua sobre os recepto- res adrenérgicos, gerando energia e aumentando o estado de alerta. Uma dose maior de efedra pode dar uma sensação de formigueiro agradável na cabeça e também no resto do corpo. Além disso, a efedrina acelera o metabolismo do organismo, o que favorece a queima de gorduras e açúcar com maior eficácia. A efedrina reduz o apetite porque mobiliza a gordura acumulada e as reservas de hidratos de carbono do organismo (RIOS; PASTORE JR., 2011; BOFF, 2008). A agência sanitária dos Estados Unidos, Food and Drug Administration (FDA), registrou centenas de reações adversas atribuídas a compostos contendo efedrinas, que variam desde complicações mais leves (dor de cabeça, palpita- ção, nervosismo, insônia e irritabilidade) até ataques cardíacos, hipertensão, batimento cardíaco irregular, derrames, problemas psiquiátricos e morte. Portanto, a melhor maneira de não acumular peso é adotar uma dieta mais saudável, ingerir menos alimentos e aumentar a atividade física diária. No entanto, de acordo com os autores, estudos clínicos e pré-clínicos, bem como o longo histórico do uso de efedra e seus alcaloides, indicam que seu uso pode ser seguro desde que se obedeçaàs recomendações dos códigos oficiais. Os sérios efeitos adversos observados estão relacionados, principalmente, ao seu uso excessivo em formulações ditas “suplementos alimentares”, sejam devido a associações e interações com outros fármacos ou drogas, susceptibili- dade individual ou presença de contaminantes, entre outros. Veja no Quadro 1 os principais usos medicinais e alimentares de efedra. 5Ipeca e efedra Fonte: Adaptado de Rios e Pastore Jr. (2011). Parte da planta Forma Categoria de uso Uso — — Medicinal Tônico; purifica o sangue; usada para reumatismo, problemas dos rins, asma brônquica, sudorífera, antipirética, calmante da tosse e febre do feno. Decocção Antitumoral; para piorreia, inflamação da gengiva, limpeza bucal. Infusão Antitumoral, anticongestivo. Caule — Adstringente Cataplasma Redução de fraturas e deslocamentos. Decocção Disenteria, inflamação da gengiva e como colutório para tratar a descarnadura dos dentes. Infusão Diurético, depurativo das infecções da bexiga e contra a flatulência. Pó Cicatrizante e antisséptico de feridas. Fruto In natura Alimento Consumido in natura — Medicinal Adstringente. Raiz Decocção Diurético e para limpar os ovários após o parto. Infusão Diurético e depurativo das infecções da bexiga. Quadro 1. Resumo dos principais usos medicinais e alimentares de efedra Ipeca e efedra6 No Brasil, as formulações constituídas com efedrina e pseudoefedrina não foram proibidas, porém sua venda está regulamentada pela Portaria nº. 344, de 12 de maio de 1998, do Ministério da Saúde (Substâncias Precursoras de Entorpecentes e/ou Psicotrópicos). Ainda de acordo com a Portaria nº. 169, de 21 de fevereiro de 2003, do Ministério da Justiça, a atividade de compra, venda, fabricação, transporte e armaze- namento de efedrina e pseudoefedrina (lista I), pura ou em misturas, está sujeita ao controle pela Polícia Federal, e só podem ser comercializadas com autorização especial do Ministério da Saúde e em farmácias, com apresentação de receita médica, e nunca em academias ou lojas especializadas. Infelizmente, em muitos países, além do Brasil, existe um comércio ilegal e perigoso de efedrina e suas associações, já que pode causar intoxicação e risco de morte dos seus usuários (BOFF, 2008). 2 Ipeca Atualmente, a ipeca ou ipecacuanha (Psychotria ipecacuanha) é uma planta medicinal reconhecida por seus benefícios em vários países do mundo. Entre os índios, a ipeca é conhecida como capo kaakuene, que significa “raiz vomitiva”. O nome ipecacuanha tem como origem a palavra nativa i-pe-kaa-guéne, que significa “planta de doente de estrada”. Já a palavra ipecacuanha vem das seguintes palavras indígenas: ipe, que significa “casca”; caa, que significa “planta”; cua, que quer dizer “perfumada”; e nha, que significa “estriada”. Assim, pode-se dizer que a palavra ipecacuanha significa “casca da planta perfumada e estriada” (RIOS; PASTORE JR., 2011; LAMEIRA, 2002). Popularmente, a ipecacuanha é uma espécie medicinal conhecida por ipeca, ipeca-verdadeira, poaia, ipecacuanha-anelada, ipecacuanha-preta, poaia-do- -mato, poaia-cinzenta, poaia-legítima, ipeca-preta e ipeca-do-mato-grosso. De acordo com Rios e Pastore Jr. (2011) e Lameira (2002), é uma planta na- tiva das regiões sombrias e úmidas das florestas tropicais da América, com ocorrência no Brasil, nas Colômbia, na Venezuela, no Peru, no Equador, na Bolívia, nas Guianas e na América Central. 7Ipeca e efedra A ipeca foi muito valorizada por médicos que faziam parte da comitiva de Maurício de Nassau, os quais descobriram o seu uso emético. No entanto, a ipeca já era conhecida pelos índios desde antes da descoberta das Américas, e era chamada pelo nome de ipekaaguene, ou “cipó que faz vomitar”. Diz a lenda que um pajé começou a utilizar a planta depois de ter visto um lobo guará adoecido comer as raízes e se sentir disposto logo após ter provocado o vômito. A planta teve um papel decisivo na cura da disenteria que flagelava o velho continente no século XVII, inclusive foi administrada entre os membros da família real da França. Apenas em 1817, Pelletier e Caventou conseguiram isolar a emetina de suas raízes, um alcaloide de elevado potencial terapêutico usado atualmente para a produção de medicamentos (LAMEIRA, 2002). A verdadeira ipeca é originária do Brasil e encontra-se bem distribu- ída nas florestas, sob árvores de grande porte, principalmente nos estados de Mato Grosso, Rondônia, Pará, Rio de Janeiro, Minas Gerais, Espírito Santo, Pernambuco e Bahia. A área de maior ocorrência fica no Mato Grosso, mais precisamente no município de Cáceres (RIOS; PASTORE JR., 2011; LAMEIRA, 2002). Botanicamente, a ipeca é um arbusto pertencente à família Rubiaceae, que pode alcançar cerca de 30 centímetros de altura. Tem ramos aéreos que partem dos seus nós e entrenós. As folhas são lisas, ovais, elípticas e oblongas. A inflorescência terminal é envolvida por brácteas ovais, agudas e lobadas de coloração esverdeada, com pedúnculo ereto ou deflexo. As flores são her- mafroditas sésseis, de cores creme ou branca. Veja um exemplo na Figura 3. De acordo com Rios e Pastore Jr. (2011) e Lameira (2002), o fruto é do tipo baga, pequeno, elíptico, apresentando epicarpo vermelho a vináceo. Contém duas sementes, retorcidas e de testa dura. As raízes aneladas são amareladas ou esbranquiçadas, quando frescas, e acinzentadas, quando secas. As raízes de ipeca crescem torcidas, ramificando-se com o tempo; a parte inferior é carnosa e fibrosa, tendo cheiro fraco, quando frescas, e um sabor amargo e nauseante. Ipeca e efedra8 Figura 3. (a) Planta de Psychotria ipecacuanha. (b) Raízes. (c) Estípulas. (d) Inflorescência. (e) Frutos maduros. Fonte: Adaptada de Silva (2019). 3 Uso terapêutico de ipeca Nas raízes da ipecacuanha (Psychotria ipecacuanha) são encontrados alca- loides isoquinolínicos de elevado potencial terapêutico e, por isso, essa planta tem uma variada utilização, entre elas insetífugo, medicinal, parasiticida e veterinária (RIOS; PASTORE JR., 2011; LAMEIRA, 2002). Nas raízes da ipeca são encontradas diversas substâncias, como amido, açúcares redutores, resinas, tanino, ácido málico, cítrico e ipecacuânhico e, principalmente, os alcaloides que justificam as propriedades terapêuticas da planta, principalmente, emetina, cefalina, psicotrina e emetamina (Figura 4). Em geral, os alcaloides correspondem de 2% a 3% do peso seco das raízes, sendo as maiores concentrações para emetina e cefalina. Entretanto já foram encontrados componentes ativos na casca da mesma, principalmente no pa- rênquima cortical (2,5%) (RIOS; PASTORE JR., 2011; LAMEIRA, 2002). Segundo os mesmos autores, a emetina é amorfa e produz sais cristalizáveis quando em contato com ácidos. A cefalina é cristalizável e pouco solúvel. Todos os alcaloides presentes na ipeca mostram similaridades estruturais entre si, o que torna possível a síntese de um a partir do outro. 9Ipeca e efedra Figura 4. Estruturas dos principais alcaloides isoquinolínicos de ipeca: (a) emetina (R = OCH3) e cefalina (R = OH); (b) emetamina (R = OCH3) e psicotrina (R = OH). Fonte: Adaptada de Duarte (2016). Uso medicinal A ipeca é reconhecida, em particular, por sua propriedade emética, cujo efeito se deve mais à cefalina do que à emetina. Tal efeito resulta da excitação pro- vocada no esôfago e estômago, que, transmitida ao bulbo, provoca o vômito. Segundo Rios e Pastore Jr. (2011) e Lameira (2002), em dose reduzida, aplica-se como expectorante nas bronquites e asmas, para facilitar a eliminação das mucosidades dos brônquios, purgativo e tônico. Além da propriedade emética, as raízes de Ipeca têm propriedades ads- tringente, expectorante, hemostática, sudorífera, anti-inflamatória. A ipeca também é usada para combater a malária, febre intermitente, no tratamento da gota, além de apresentar atividade anti-HIV. O cloridrato de emetina foi introduzido entre os medicamentos usados no tratamentodo câncer (RIOS; PASTORE JR., 2011; LAMEIRA, 2002). Uso parasiticida A raiz da ipeca é empregada para tratar diarreia de origem amebiana, devido aos seus princípios ativos, como a emetina, que tem ação tóxica direta sobre a Entamoeba histolytica. A emetina também tem sido empregada contra tri- cocefalíase, causada por Trichocephalus. Outros estudos feitos demonstraram que a emetina é capaz de inibir a reprodução do Trypanosoma cruzi e casos de Ipeca e efedra10 leishmanioses. Ela tem sido empregada também nas hemoptises ou afecções pulmonares causadas por Paragonimus westermani (RIOS; PASTORE JR., 2011; LAMEIRA, 2002). Uso insetífugo e veterinário Existem relatos de que, na Colômbia, as pessoas mastigam as raízes da ipeca para repelir insetos. A emetina tem sido empregada como emético e expecto- rante para cachorros, gatos, porcos e cavalos. Veja no Quadro 2 os principais usos medicinais, parasiticidas, insetífugos e veterinários da ipeca. Parte da planta Forma Categoria de uso Uso Raiz — Insetífugo Repelir insetos. Medicinal Asma, febre intermitente, leishmanioses, afecções pulmonares, tratamento de catarros crônicos, náuseas e vômitos da gravidez, infecções intestinais, pneumonia, broncopneumonia, hepatite, malária, propriedades adstringentes, hemostáticas, sudoríferas, antinflamatórias e vomitivas, antídoto em envenenamento, alcoolismo, tratamento da gota, câncer e HIV. Decocção Tosse, bronquite, disenteria. Extrato Emético e expectorante. Infusão Emético. Disenteria, prisão de ventre, coqueluche, bronquite. Pó Emético. Bronquite, hemorragias, hemoptoses, adstringente e expectorante. Quadro 2. Resumo dos principais usos medicinais, parasiticidas, insetífugos e veterinários de ipeca (Continua) 11Ipeca e efedra Fonte: Adaptado de Rios e Pastore Jr. (2011). Parte da planta Forma Categoria de uso Uso Raiz Tintura Medicinal Sudorífico, expectorante, asfixia, asma, bronquite, catarro pulmonar, cólera, inflamação da mucosa, movimentos musculares convulsivos, tosse, hematúria. Xarope Emético e expectorante. Tosse, bronquite. — Parasiticida Tratar diarreia de origem amebiana, esquistossomose, tricocefalíase. Decocção Amebíase. Infusão Pó — Tóxico Princípio tóxico. Veterinário Emético e expectorante. Quadro 2. Resumo dos principais usos medicinal, parasiticida, insetífugo e veterinário de ipeca (Continuação) A emetina é uma substância tóxica e irritante, que pode afetar a mucosa gastrointestinal, quando usada em doses inadequadas. Além disso, os efeitos acumulativos da emetina são graves, afetando vários órgãos. Inclusive, pes- soas com problemas cardiovasculares não devem fazer uso desse fármaco. Em aplicações locais sobre a pele e mucosas, a ipeca pode causar severas irritações (RIOS; PASTORE JR., 2011). A permanência de pessoas em ambientes onde as raízes ou o pó são ma- nipulados pode provocar lacrimejamento, conjuntivites, espirros, dispneias, entre outros. Já o envenenamento por ipeca caracteriza-se por náuseas, vômitos, palidez, sudorese, salivação, abatimento, sensação de frio, fraqueza no estômago, vertigens, e pode evoluir para inflamação intensa do estômago ou intestino, edema pulmonar, paralisia progressiva e colapso cardíaco. Ipeca e efedra12 Com relação à importância econômica da ipecacuanha (Psychotria ipe- cacuanha), podemos dizer que a exportação de suas raízes secas atingiu o ápice até a década de 1970. Segundo Rios e Pastore Jr. (2011), atualmente, os principais países importadores de ipeca são Inglaterra, Canadá, Estados Unidos, Alemanha, Espanha, França, Japão, Malásia e Portugal. Já entre o grupo de países exportadores, o Brasil se destaca seguido por Panamá, Colômbia, Costa Rica, Nicarágua e Honduras. O estado de Mato Grosso foi o pioneiro na indústria extrativa da ipeca, começando em 1835. Nos países importadores, o cloridrato de emetina é produzido a partir da ipeca, atingindo um valor de U$ 52,00 a U$ 54,00 por 65 gramas. Em geral, o comércio da ipeca é feito por meio da venda de suas raízes secas ou do seu extrato fluido para grandes laboratórios estrangeiros, cujo mercado potencial pode atingir cerca de U$ 5 milhões (RIOS, 2011). No século XVIII, a produção da ipeca no Brasil girava em torno de 400.000 quilos. Porém, segundo os autores, no início do século XX, a produção e exportação de suas raízes começou a diminuir de forma significativa, princi- palmente devido à progressiva devastação das florestas nas zonas produtoras dos estados de Mato Grosso e Rondônia. Por esse motivo, a ipeca é considerada uma espécie ameaçada de extinção. Embora a ipeca apresente grande potencial econômico, até o presente momento pouco se fez para que essa espécie seja cultivada no Brasil. Sendo uma espécie passível de se adequar a um sistema de cultivo economicamente viável, a ipeca poderia servir como modelo de sistema econômico e sustentável, principalmente em áreas sob elevado impacto ambiental. BOFF, B. de S. et al. Investigação da presença de efedrinas em Ephedra tweediana Fisch & C.A. Meyer e em E. triandra Tul. (Ephedraceae) coletadas em Porto Alegre/RS. Revista Brasileira de Farmacognosia, v. 18, nº. 3, p. 394–401, jul./set. 2008. Disponível em: http:// www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102-695X2008000300014&lng=p t&nrm=iso&tlng=pt. Acesso em: 20 mar. 2020. DUARTE, G. C. A. Estudo do perfil metabólico da Carapichea Ipecacuanha (brot.) L. Anders- son (Rubiaceae) por meio das técnicas de ressonância magnética nuclear de alta resolução assistida por ferramentas quimiométricas e de cromatografia líquida de alta eficiência. 2016. 99 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Aplicadas a Produtos para Saúde) — Faculdade 13Ipeca e efedra Os links para sites da web fornecidos neste capítulo foram todos testados, e seu fun- cionamento foi comprovado no momento da publicação do material. No entanto, a rede é extremamente dinâmica; suas páginas estão constantemente mudando de local e conteúdo. Assim, os editores declaram não ter qualquer responsabilidade sobre qualidade, precisão ou integralidade das informações referidas em tais links. de Farmácia, Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2016. Disponível em: https:// app.uff.br/riuff/bitstream/1/5514/1/GLAUCE%20CHRISTIAN%20ALVES%20DUARTE. PDF. Acesso em: 20 mar. 2020. HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L. (org.). Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. 2. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014. LAMEIRA, O. A. Cultivo da Ipecacuanha [Psychotria ipecacuanha (Brot.) Stokes]. 2002. Disponível em: https://www.infoteca.cnptia.embrapa.br/bitstream/doc/405771/1/ Circ.tec.28.pdf. Acesso em: 20 mar. 2020. PELLATI, F.; BENVENUTI, S. Determination of ephedrine alkaloids in Ephedra natural products using HPLC on a pentafluorophenylpropyl stationary phase. Journal of Phar- maceutical and Biomedical Analysis, v. 48, nº. 2, p. 254–263, set. 2008. RIOS, M. N. da S.; PASTORE JR., F. Plantas da Amazônia: 450 espécies de uso geral. Brasília, Universidade de Brasília, 2011. SILVA, P. C. et al. Risk of genetic vulnerability and aspects of the reproductive biology of Psychotria ipecacuanha (Rubiaceae), a threatened medicinal plant species of Brazilian forests. Acta Botanica Brasilica, v. 33, nº. 3, p. 548–557, jul./set. 2019. Disponível em: http:// www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102-33062019000300548&tlng=en. Acesso em: 20 mar. 2020. Ipeca e efedra14
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