Cascatas de coagulação e hemostasia

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Hemostasia 
- Processo fisiológico responsável por parar um sangramento ao mesmo tempo em que inicia o reparo do tecido/lesão 
- 2 fase (na verdade ocorrem ao mesmo tempo) 
 Hemostasia primária → tampão plaquetário 
 Hemostasia secundária → rede de fibrina 
- equilíbrio entre estímulos pró-coagulantes, anticoagulantes e fibrinolíticos 
• Células Endoteliais 
o Possuem os corpúsculos de Weibel-Palade → organelas que armazenam proteínas, contento o Fator de Von 
Willebrand (FVW) e a P-selectina 
o Endotélio pode liberar substâncias: 
▪ Óxido nítrico → importante vasodilatador; inibidor da função plaquetária 
▪ Prostaciclina (PGI2) → importante vasodilatador; inibidor da função plaquetária 
▪ Fator de ativação plaquetária → promove vasoconstrição e adesão de leucócitos no endotélio 
▪ Endotelina → promove vasoconstrição 
O endotélio também está envolvido na coagulação 
▪ Glicosaminoglicanos → (ex.: Heparan sulfato; Dermatan sulfato) 
• Potencializam a atividade da antitrombina e cofator II da heparina 
o Obs: a antitrombina atua inibindo a trombina e o fator Xa 
• Componentes da via da proteína C 
o Obs: proteína C → anticoagulante natural sintetizado no fígado; promove proteólise 
dos cofatorebs Va e VIIIa 
▪ Inibidor da via do fator tecidual 
• Promove inibição da coagulação interagindo com os fatores Xa e VIIa 
o Hemostasia primária 
▪ Fase que ocorre adesão, ativação e agregação plaquetárias 
▪ Atuação das plaquetas → possui grânulos [com proteínas de adesão (ex.: trombospondina, FVW, 
fibrinogênio, fibronectina, vitronectina e P-selectina), receptores de membrana 
(ex.:glicoproteínasIIb/IIIa), fatores de coagulação (ex.: V, XI e XIII), inibidores da fibrinólise (antitrombina 
e proteína S), quimiocinas, albumina, imunoglobulinas, fatores de crescimento e inibidores da 
angiogênese] 
▪ Lesão vascular → exposição de colágeno → adesão plaquetária (receptores Ia IIa + receptor do fator 
de Von Willebrand) 
• OBS: o endotélio produz fator de Von Willebrand 
▪ Ativação plaquetária → devido a interação com: colágeno, trombina (componente da hemostasia 
secundária), tromboxane A2 (liberado pelas plaquetas mas também estimula a agregação), 
▪ Plaqueta ativada → expressa na superfice a GPIIb/IIIa 
• FVW e fibrinogênio → estimulam a agregação plaquetária → trombo plaquetário 
• Ocorre a ativação de segundos mensageiros (intracelulares) → promove ativação de cálcio 
intracelular 
o Cálcio: 
▪ ativação do sistema contrátil actina-miosina 
▪ ativação de fosfolipase A2 → liberação de ácido araquidônico 
➔ OBS: ácido araquidônico + ciclo – oxigenase1 (COX-1) + 
tormoxane sintetase→ tromboxane A2 
➔ cicloxigenase → sofre ação da Aspirina e AINEs (inibidora da 
função plaquetária) 
➔ receptores ADP na superfície das plaquetas → P2Y1 e P2Y12 
▪ Ticlopidina, Clopidogrel e Prasugrel: inibidores dos 
receptores P2Y12 (atividade antiplaquetária) 
• Por isso: 
➔ Suspender AAS 7-10 dias antes de uma cirurgia (porque o AAS 
exerce inibição duradoura da COX-1 
➔ Suspender outros AINEs 48 horas antes de uma cirurgia 
(porque exercem inibição transitória) 
➔ Suspender Ticlopidina, Clopidogrel, Plasugrel, Ticagrelor, 
Cangrelor 5-7 dias antes de uma cirurgia 
➔ Outros: suplementos ômega-3, Gingko biloba 
• libera tromboxane A2 → faz a amplificação da ativação plaquetária (porque ativa plaquetas 
em volta) 
• As plaquetas possuem: 
o Grânulos alfa → fator 4 plaquetário (neutralizador de heparina); proteínas que 
aumentam a adesividade plaquetária (fator de Von Willebrand, fibronectina, 
vitronectina, fibrinogênio); fator V (da cascata de coagulação...) 
o Grânulos densos → possuem ADP (agonista da ativação plaquetária) e Cálcio (agonista 
do sistema de coagulação) 
o Lisossomos → hidrolases (talvez ajudam na ativação do sistema de coagulação) 
o Citoesqueleto → contém filamentos de actina e miosina e malha de espectrina → essa 
rede proteica se ancora ao receptor do fator de Von Willebrand ou glicoproteína Ib (GP 
Ib) → fazendo ponte com a matriz extracelular 
▪ OBS: ligação entre matriz extracelular, FVW e receptor do FVW (GP Ib) estabiliza 
o tampão 
o Libera Fosfolipídio Plaquetário 
▪ Funciona como um ponto de fixação para enzimas envolvidas na cascata de 
coagulação 
▪ OBS: a cascata vai ter um ponto sinalizando o início da coagulação, ou seja, no 
próprio local da lesão, no local do trombo plaquetário... 
• Agregação plaquetária → ADP age em receptores mudando a conformação da Glicoproteína 
IIb/IIIa → permite a formação de pontes de fibrinogênio entre as plaquetas 
 
o Hemostasia secundária 
▪ Sistema de coagulação → conjunto de proteínas inativas (zimogênios) → ativação de fatores numa 
sequência determinada (efeito cascata) 
 
▪ Com exceção do fator VIII, todos os fatores são sintetizados no fígado 
• O fator VIII é sintetizado no endotélio 
▪ Os fatores II, VII, IX, X e as proteínas C e S (proteínas anticoagulantes) → dependem da vitamina K 
• A vitamina K é importante para a carboxilação dos resíduos de ácido glutâmico dessas moléculas 
• OBS: os cumarínicos (ex.: Warfarin) → inibem a reação de carboxilação dependente de vitamina 
K 
CASCATA DE COAGULAÇÃO 
Obs: tanto a via intrínseca quanto a extrínseca tem o objetivo de formar o fator Xa 
▪ Via intrínseca 
• Cininogêgio ativa o fator XII → fator XIIa converte a pré-calicreína (PK) em calicreína (K) 
• Calicreína → aumenta a formação de fator XII 
• Fator XIIa → ativa fator XI (antecedente tromboplastina plasmática) 
• Fator XIa → ativa fator IX 
• Fator IXa + cálcio + VIIIa (ativado na via extrínseca pela trombina) → ativa fator X → fator Xa 
• O exame que mede a eficiência desta via é o Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (PTTa) 
OBS: 
→ Hemofilia A → deficiência do fator VIII 
→ Hemofilia B → deficiência do fator IX 
 
▪ Via extrínseca 
• Fator tecidual (FT), do subendotélio → ativa fator VII→ fator VIIa + cálcio (Ca++) → ativação 
do fator X → fator Xa 
▪ Via comum... 
o Fator Xa + fator Va (das plaquetas) + cálcio → converte protrombina (fator II) em 
trombina (fator IIa) (aqui apenas em mínimas quantidades) 
OBS: o exame que mede a eficiência desta via é o Tempo e Atividade de Protrombina 
(TAP) 
o Trombina 
▪ Converte fibrinogênio (fator I) em fibrina → rede de fibrina 
▪ ativação dos fatores V, VIII e IX 
▪ efeito de ativação plaquetária → as plaquetas sofrem alterações: mudança no 
citoesqueleto; aumento da expressão de fosfolipídio plaquetário (promove 
amplificação da coagulação); desgranulação plaquetária (grânulos alfa e denso) 
o Fator IXa → forma um complexo IXa/VIIIa → ativa fator X → fator Xa forma complexo 
Xa/Va → conversão de protrombina em trombina (aqui em mais quantidade) 
o Trombina → ativa fator XIII → fator XIIIa → estabiliza a agregação de fibrina (estabiliza 
o trombo) 
Drogas que interferem na hemostasia secundária 
 → Heparina não fracionada (HNF) 
o Estimula a função da antitrombina III (inibidor dos fatores II, VII, IX, X, XI e XII) 
o A monitorização de pacientes que fazem uso da HNF é feita com o TTPa 
➔ Heparina de baixo peso molecular 
o Também é estimulador da antitrombina III mas a interação das duas (heparina de baixo peso 
molecular e antitrombina III) inibe mais seletivamente o fator Xa 
o Pacientes em uso de heparina de baixo peso molecular não precisam de acompanhamento com 
teste laboratorial 
➔ Warfarin 
o Inibe a reação de carboxilação dependente de vitamina K afetando os fatores dependentes de 
vitamina K (II, VII, IX, X, proteínas C e S) 
o Obs: a monitorização de pacientes que fazem uso do warfarin é feita com o TP 
 
 
▪ Inibição da hemostasia primária 
• Endotélio libera: 
o Óxido nítrico → importante vasodilatador; inibidor da função plaquetária 
o Prostaciclina (PGI2) → importante vasodilatador; inibidor da função plaquetária 
▪ Inibição da hemostasia secundária 
• Endotélio libera: 
o Trombomodulina → forma complexo com a trombina → ativação da proteína C 
▪ Proteína C → degrada fatores VIIIa e Va 
o Proteína S 
▪Cofator da proteína C 
▪ Inativa os fatores Va, VIIIa e Xa 
o Heparan-sulfato 
▪ Ativa a antitrombina III → acelera a hidrólise dos fatores dependentes de 
vitamina K (II, VII, IX, X, XI e XII) 
o Inibidor da Via do Fator Tecidual 
▪ Inibe o complexo Fator Tecidual-VIIa-Xa 
→ Quando solicitar/investigar ? 
▪ TP/INR 
• uso de vitamina K; doença hepática; risco de deficiência de vitamina K (desnutridos, colestase, 
ATB prolongado) 
▪ TTPa 
• plano de uso de heparina EV intra-operatória (cirurgia cardíaca ou vascular); suspeita de 
hemofilia, deficiência de FXI ou DvW; suspeita de Sd. Antifosfolípide 
FIBRINÓLISE 
▪ Plasminogênio (Pg) + ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) → plasmina 
▪ Fibrina → cofator para a conversão de Pg em plasmina 
• Obs: então so ocorre fibrinólise onde há coágulo 
▪ Plasmina → cliva os resíduos de lisina da fibrina 
• Regulação 
o Inibidor do ativador de plasminogênio – 1 (PAI-1) → inibe o t-PA e o ativador de 
plasminogênio urocinase (u-PA) 
o Alfa2-antiplasmina (a2-AP) → inibe a plasmina 
o Fibrinolítico ativado pela trombina (TAFI) → degrada porções arginina e lisina da fibrina 
→ diminui a ativação do plasminogênio na superfície da fibrina 
Drogas que interferem no sistema fibrinolítico 
 → Trombolíticos (fibrinolíticos): Alteplase (rTPA); Estreptoquinase; Uroquinase 
 → Inibidores da ativação do plaminogênio: Ácido Épsilon Aminocapróico (EACA); Ácido Tranexâmico