Hemostasia, cascata de coagulação sanguínea, fibrinólise e regulação integrada

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Hemostasia, cascata de coagulação sanguínea, fibrinólise e regulação integrada 1
Hemostasia, cascata de coagulação sanguínea, 
fibrinólise e regulação integrada
Hemostasia
Processo de reparo de lesão de um vasos, buscando controlar a hemorragia.
O processo de hemostase ou hemostasia é importante, pois previne a perda da volemia.
HIPOVOLEMIA → é o estado de diminuição do volume sanguíneo, mais especificamente do volume de plasma 
sanguíneo; perda de líquidos corporais ocorre nos espaços intracelular, extracelular e intravascular.
SINTOMAS → olhos profundos, pele e mucosa ressecadas, sonolência, tonteira, prejuízo da função global 
cardiovascular.
FASES DO PROCESSO HEMOSTÁTICO:
 HEMOSTASIA PRIMÁRIA → referente à reação vascular a uma determinada agressão;
 HEMOSTASIA SECUNDÁRIA → ativação da cascata de coagulação;
 FIBRINÓLISE → degradação do coágulo de fibrina.
FATORES TROMBOGÊNICOS → exposição do endotélio, fator tecidual, exposição do colágeno, plaquetas, fator ativador de 
plaquetas, protrombina, fibrinogênio, for de von willebrand
FATORES NÃO TROMBOGÊNICOS → heparina, trombomodulina, t-PA, antitrombina, proteína C e S, plasminogênio.
Hemostasia primária
Interação entre as plaquetas ativas e a cascata de coagulação.
Na presença de uma lesão endotelial (matriz subendotelial e colágenos expostos), as plaquetas estimuladas/ativadas 
sofrem alterações morfológicas (produção de pseudópodes) e promovem um resposta funcional em 4 fases:
 AGREGAÇÃO → coesão plaquetária;
 SECREÇÃO → liberação de proteínas dos grânulos plaquetários;
 ATIVIDADE PRÓCOAGULANTE → aumenta a produção de trombina;
 ADESÃO → deposição de plaquetas na matriz subendotelial.
Quando as plaquetas são ativadas, os lipídios aniônicos são expostos e o fator 5, armazenado nos grânulos 
plaquetários, é liberado e expresso na superfície da plaqueta ativada = PLAQUETA PRÓCOAGULANTE.
O fator 5 V é ativado ao fator Va pela trombina. O fator Va atua como sítio de montagem para a ligação de fator Xa, 
formando o complexo protrombinase Va/Xa). 
No complexo protrombinase, o fator Xa está protegido contra inibidores fisiológicos, como a anti-trombina.
obs.: geração de trombina, pelo complexo protrombinase, é cerca de 300 mil vezes mais eficiente do que a produção de 
trombina por fator Xa de fase fluída e a protrombina isoladamente. 
Após tal processo, glicoproteínas da superfície das plaquetas estabelecem redes de contato com fibrinogênio, com 
outras plaquetas (AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA).
Após essas coesão, há um tendência da adesão plaquetária ao endotélio, caracterizando uma deposição de plaquetas 
na matriz subendotelial (ADESÃO PLAQUETÁRIA).
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A hemostasia primária dá suporte para o Modelo de Coagulação Celular (com participação das plaquetas e do complexo 
protrombinase) em substituição ao Modelo de Cascata de Coagulação.
Hemostasia secundária - coagulação sanguínea
É uma série de rações químicas entre várias proteínas que convertem pró-enzimas (zimógenos) em enzimas (proteases). 
Essas pró-enzimas e enzimas são denominadas fatores de coagulação.
Existem 3 mecanismos de controle e ativação de proteínas na circulação sanguínea:
TIPO 1 → modificação covalente de uma cadeia lateral;
TIPO 2 → clivagem de uma ligação peptídica; conversão de zimógenos em proteases;
TIPO 3 → clivagem de uma ponte dissulfeto.
Fatores de coagulação
São numerados de I ao XIII, com seus respectivos sinônimos. O número correspondente para cada fator foi designado 
considerando a ordem de sua descoberta e não do ponto de interação com a cascata.
O fator IV é utilizado para designar o cálcio iônico Ca2 que deve ser mantido na concentração 0,9mM/L para 
otimização da formação do coágulo.
A ativação destes fatores é provavelmente iniciada pelo endotélio ativado e finalizada na superfície das plaquetas 
ativadas e tem como produto essencial a formação de trombina que promoverá modificações na molécula de 
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fibrinogênio liberando monômeros de fibrina na circulação.
Monômeros de fibrina vão unindo suas terminações e formando um polímero solúvel (fibrina S) que, sob a ação do fator 
XIIIa (fator XIII ativado pela trombina) e íons cálcio, produz o alicerce de fibrinas que mantêm estável o agregado de 
plaquetas previamente formado - fibrina estável, para conter o sangramento.
Coagulação sanguínea
Todos os pró-coagulantes são sintetizados no fígado, com exceção do VWF, que é sintetizado nos megacariócitos e nas 
células endoteliais. 
Vários pró-coagulantes, requerem vitamina K, como protrombina, fator VII, fator IX e fator X.
Os anticoagulantes dependentes de vitamina K são proteína C e porteína S.
VITAMINA K → favorece a formação de resíduos de ácido C-carboxiglutâmico pela C-carboxilação de resíduos de ácido 
glutâmico dependente de vitamina K (confere propriedades ligadoras de cálcio e capacidade de interagir com 
fosfolipídeos aniônicos na superfície de plaquetas ativadas).
HEMOSTASIA:
VASO CONSTRIÇÃO → reduz o volume de sangue perdido e favorece a adesão plaquetária;
HEMOSTASE PRIMÁRIA → formação do tampão/trombo plaquetário;
HEMOSTASE SECUNDÁRIA COAGULAÇÃO → formação de fibrina, estabilidade do tampão plaquetário, ativação 
das serinoproteases por clivagem proteolítica.
Visão modificada da coagulação
A hemostasia normal não é possível na ausência do fator tecidual associado às células e plaquetas. Esse modelo 
enfatiza a interação dos fatores da coagulação com superfícies celulares específicas. 
A hemostasia requer substâncias procoagulantes ativadas, que permaneçam localizadas no sítio da lesão para a 
formação de tampão plaquetário e de fibrina neste local.
Na VISÃO CLÁSSICA, há 2 vias:
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 VIA INTRÍNSECA → ativada pela exposição do sangue a uma carga negativa (fatores circulantes); Os fatores VIII e V 
são convertidos em VIIIa e Va pelas pequenas quantidades de trombina geradas durante a iniciação. Nesta fase de 
amplificação, forma-se o fator Xa por meio da interação entre IXa e VIIIa na superfície de fosfolipídio e na presença de 
Ca²+.
 VIA EXTRÍNSECA → ativada pelo fator tecidual ou tromboplastina (não circulante, gerada no endotélio); Ligação do 
fator tecidual, exposto após lesão vascular, ao fator de coagulação VIIa e cálcio promovendo a conversão do fator X 
para o fator Xa para iniciar a via comum. Esta via é rapidamente inativada pelo inibidor do fator tecidual TFPI.
Nessa visão, propõe-se que as vias intrínseca e extrínsecas são independentes. 
Na VISÃO MODIFICADA, a formação e a exposição do fator tecidual ou tromboplastina ocorre após a exposição do 
endotélio - é o evento fisiológico primário que dá início a coagulação sanguínea. Nesse caso, as vias intrínseca e 
extrínsecas são interdependentes. 
O fator tecidual ativa o fator X diretamente (fator Xa), atuando como um cofator, junto ao fator VIIa - VIA 1. 
Indiretamente, o complexo fator tecidual/VIIa também ativa o fator IX (fator IXa) - VIA 2.
Nesse processo, há formação de trombina, que exerce um feedback e pode ativar o fator XI (fator XIa), que, por sua 
vez, ativa o fator IX (fator IXa) - VIA 3. Esta via de amplificação terciária, gera trombina adicional, necessária em um 
evento de lesão vascular significativa.
O fator Xa juntamente com o cofator Va, plaquetas e cálcio, forma o complexo protombinase que converte protombina → 
trombina. A trombina converte fibrinogênio → fibrina e ativa o fator XIII que reage com os polímeros de fibrina para 
estabilizar o plug plaquetário inicial.
Modelo da cascata de coagulação baseado em superfície 
celulares
4 FASES:
 INICIAÇÃO → expressão do fator tecidual
 AMPLIFICAÇÃO → superfície das plaquetas ativadas (complexo protrombinase Va/Xa)
 PROPAGAÇÃO
 FINALIZAÇÃO
Esse modelo enfatiza a interação dos fatores de coagulação com superfíciescelulares específicas.
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In vivo, a ativação dos zimógenos ocorre de forma interdependente e, inicialmente, pela estimulação das plaquetas. 
A ativação do XI pela trombina, na superfície das plaquetas, explica porque o FXII não é necessário para a hemostasia 
normal. 
Considerando a importância do complexo protrombinase para gerar trombina e continuar a fase de amplificação, 
destaca-se que a deficiência do FTX (hemofilia B gera um quadro hemorrágico leve.
DEFICIÊNCIA DO FATOR VII - quadro similar à hemofilia.
Por que os hemofílicos sangram?
A hemofilia é especificamente uma deficiência de geração de FXa na superfície das plaquetas, resultando na falta de 
produção de trombina na superfície das mesmas.
Papel ativo das células para gerar um microambiente hemostático na condição in vivo.
Fator tecidual
Qualquer que seja o evento desencadeante, a iniciação da coagulação sanguínea se faz mediante expressão do seu 
componente crítico, o fator tecidual, e sua exposição ao espaço intravascular.
Formação de fibrina estável
Fibrina possui função de estancar sangramento no endotélio.
A trombina ativa as plaquetas no trombo hemostático e ativa os e atua sobre o fibrinogênio - fatores V, VIII, XIII.
Na ação sobre o fibrinogênio, há liberação de fibrinopeptídios A e B gerando os monômeros de fibrina – fibrina solúvel 
(monômeros estabilizados por ligações de hidrogênio).
FATOR XIII – estabilização dos monômeros de fibrina por meio de ligação covalente – fibrina estável – insolúvel.
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No microambiente hemostático, a trombina possui o potencial para coagular todo o sangue circulante.
obs.: as interações na fibrina são estabilizadas por ligações cruzadas geradas pela condensação de determinados 
resíduos de Lys de uma subunidade com resíduos de Gln de outra subunidade, catalisada por uma transglutaminase, o 
fator XIIIa. A fibra com ligações cruzadas resultante, a fibrina, ajuda a manter o coágulo firme.
obs.: coagulação intravascular disseminada CID → características da Covid-19 grave. Predominantemente pró-
trombótica, com altas taxas de tromboembolismo venoso, níveis elevados de D-dímero, altos níveis de fibrinogênio 
(solúvel) e baixos níveis de antitrombina
IMPORTÂNCIA DOS MECANISMOS DE CONTROLE:
AÇÃO DE ANTICOAGULANTES;
FIBRINÓLISE.
Mecanismo integrado de regulação da coagulação sanguínea e 
fibrinólise
PAPEL DA TROMBINA NA DESACELERAÇÃO DE FORMAÇÃO DO COÁGULO: 
TROMBINA + TROMBOMODULINA ENDOTÉLIO → cliva o zimogênio da protease proteína C; proteína C ativada, na 
forma de complexo com uma proteína regulatória (proteína S, cliva e inativa os fatores Va e VIIIa, levando à 
supressão da cascata toda.
ANTITROMBINA III AT III → inibidor de trombina FII e FXa (serinoproteases); controle da formação de fibrina - 
inibe a coagulação.
TFPI (tissue factor pathway inhibitor) → proteína produzida pelas células endoteliais inibe o complexo fator VIIa/FT 
e o FXa e limita a formação do coágulo de fibrina - inibe a coagulação.
PAI (plasminogen activator inhibitor) → bloqueia conversão do plasminogênio em plasmina; inibe os ativadores do 
plasminogênio (não gera plasmina) e não degrada fibrina - favorece a coagulação.
Ativador do plasminogênio do tipo uroquinase → u-PA - urokinase-type plasminogen activator.
Ativador do plasminogênio do tipo tecidual→ t-PA - tissue-type plasminogen activator;
TAFI (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor) → inibidor da fibrinólise ativado pela trombina/tripsina/plasmina; 
inibe a fibrinólise e remove resíduos de lisina da fibrina e impede que "remanescentes de fibrina" ativem o 
plasminogênio - favorece a coagulação.
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D-dímero → são produtos de degradação da fibrina (plasmina degrada fibrina → d-dímero); não é desejável que se 
acumule (acumula-se em trombose venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, gestação, câncer, idade avançada, 
inflamação, traumas pós-operatórios - cascata ativada e não controlada); importância da regulação tanto da coagulação 
como da fibrinólise.
FATORES NECESSÁRIOS À CASCATA → FVII, FVIII FX, FVIIa, FIIa, FII, FXI.
Heparina e antitrombina
A heparina é um anticoagulante de uso injetável, que possui a finalidade de impedir ou prevenir a formação de trombos 
e coágulos dentro da corrente sanguínea, sendo indicada para o tratamento e prevenção do tromboembolismo venoso 
e na angina de pré-infarto.
Os metabólitos são inativos e sua biotransformação é hepática. Sua meia-vida varia de 1 a 2 horas e meia, ou ainda maior 
em pacientes nefropatas, obesos ou com disfunção hepática; caso o paciente tenha embolismo pulmonar e infecções esse 
tempo de meia-vida se torna menor e sua eliminação é renal sob a forma de metabólitos.
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A heparina administrada liga-se reversivelmente à antitrombina III ATIII formando um complexo ternário que inativa 
várias enzimas da coagulação e conduz à inativação quase instantânea de fatores Xa e Ha. O complexo heparina-ATIII 
também pode inativar fatores IX, XI, XII e mais significativamente a trombina. O mecanismo de ação da heparina é 
dependente da ATIII, aumentando em mais de 1000 vezes a atividade intrínseca da antitrombina. Atua principalmente 
acelerando a taxa de neutralização de certos fatores de coagulação ativados pela antitrombina, mas também outros 
mecanismos podem estar envolvidos. A heparina impede a progressão de coágulos existentes através da inibição da 
coagulação adicional.
A heparina age como anticoagulante ao inibir a antitromboplastina, através da antitrombina e atua indiretamente sobre 
vários fatores ativados da coagulação, como a trombina (fator IIa). A inibição do fator Xa ativado interfere na produção 
de trombina e, assim, inibe várias ações da trombina na coagulação. Com a inativação da trombina, a heparina evita a 
conversão de fibrinogênio em fibrina e, dessa forma, reduz a extensão do trombo.
Heparina