DOENÇAS MIELOPROLIFERATIVAS

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Doenças Mieloproliferativas 
• Chamadas de neoplasias não hematológicas → se caracterizam pela mieloproliferação clonal da célula 
tronco hematopoiética e pela propensão para evoluir para leucemia mieloide aguda 
o Policitemia vera, mielofibrose idiopática e trombocitemia essencial. 
• O clone neoplásico se origina da célula-tronco e, por mutações, consegue se diferenciar nas células 
hematológicas maduras 
o Se prolifera de maneira insidiosa → com o passar do tempo células maduras se acumulam no 
sangue do paciente 
 Cada uma possui quadro clínico e laboratorial estereotipado → diferem em essência pelo tipo de célula 
predominantemente produzida. 
o A policitemia vera tem como principal achado laboratorial a eritrocitose 
o Trombocitemia cursa com trombocitose (aumento de plaquetas), geralmente > 1 mi/mm3 
o Mielofibrose idiopática caracteriza-se pela fibrose precoce da MO → estimula a hematopoiese 
extramedular e justifica a leucoeritroblastose e hemácias em lágrima (dacriócitos) 
• Características em comum → esplenomegalia, evolução indolente, medula hiperplásica na fase inicial 
o Possível evolução para mielofibrose com metaplasia mieloide 
o Possível progressão para leucemia mieloide aguda secundária 
• Têm em comum uma alta incidência da mutação JAK-2. 
o A LMC é definida pela t(9;22) → determina a produção de uma tirosina quinase anômala 
codificada pelo gene de fusão BCR/ABL. 
 
Epidemiologia 
• A idade média ao diagnóstico é geralmente 60 anos 
• Incidência → 0,2 a 2,5/100.000 para ET, 0,4 a 1,5 / 100k para MFP, e 0,8 a 2,6 / 100k para PV 
• Risco aumentado de 5-7X de NMPs entre parentes de 1° grau de pctes com NMP BCR-ABL1 negativas 
 
Policitemia Rubra Vera 
• Desordem mieloproliferativa neoplásica de curso insidioso → SMP mais comum 
• Geralmente acomete indivíduos ente 50-80 anos, com discreto predomínio no sexo masculino. 
 
Fisiopatologia 
• A PV se inicia após o surgimento da mutação genética conhecida como “JAK-2” → enzima Janus-Kinase, 
um 2º mensageiro na cascata de sinalização intracelular de receptores de fator de crescimento 
o Como os receptores de eritropoietina e trombopoietina 
• Com essa mutação ocorre ativação constitutiva e ininterrupta de vias de sinalização → induzindo a célula 
progenitora a se proliferar mesmo na ausência do respectivo fator de crescimento. 
o Em geral, a mutação é do tipo “pontual” no exon 14 do gene → mas outros polimorfismos 
também podem ter o mesmo efeito 
• JAK-2 pode ser identificada em > 95%, sendo sua demonstração considerada critério diagnóstico → 
também pode ser encontrada em outras SMP, mas numa proporção menor 
 
 
 
 
 
 
 
❖ Na P. vera, o clone neoplásico derivado da stem cell dá origem a progenitores da linhagem eritroide 
capazes de se proliferar mesmo na ausência de eritropoietina 
• A EPO é um hormônio sintetizado e liberado pelas células tubulares do rim, responsável pela regulação 
da produção de hemácias na MO em resposta à demanda metabólica de oxigênio 
o Atua na medula óssea como fator de crescimento de colônias da linhagem eritroide. 
• A não dependência da EPO permite proliferação excessiva e desregulada dos progenitores e precursores 
eritroides → produção de hemácias aumenta, levando à eritrocitose progressiva 
o Esta, por sua vez, reduz o nível sérico de EPO → no limite inferior da normalidade ou abaixo dele. 
• PV também pode cursar com a proliferação dos progenitores e precursores das outras linhagens → 
cursando frequentemente com aumento na contagem de granulócitos e trombocitose → pancitose. 
 
Manifestações Clínicas 
• A PV geralmente é suspeitada em pcte assintomático com eritrocitose a esclarecer, sem alteração na 
morfologia das hemácias 
o Hematócrito > 60% em pacientes com Sat. O2 > 92% quase sempre significam PV 
• Porem muitos se apresentam com valores de Hct mais baixos (principalmente mulheres) e o diagnóstico 
diferencial deve ser feito com outras patologias causadoras de eritrocitose 
 
❖ Sintomas pelo aumento da viscosidade sanguínea → cefaleia, tontura, turvação visual, parestesias 
• Queixas como fraqueza e perda ponderal, febre baixa e sudorese costumam ocorrer → devido à elevada 
taxa de metabolismo celular replicativo 
• Hipervolemia está presente e pode levar à HAS (70% têm PAS > 140 mmHg) 
o A hipervolemia + hiperviscosidade sanguínea sobrecarrega o coração, levando à congestão 
pulmonar e dispneia 
• Prurido ocorre em quase 50%, provavelmente devido à basofilia e consequente hiper-histaminemia 
o É desencadeado pelo banho quente (“prurido aquagênico”) 
 
 Eventos trombóticos são muito comuns, podendo ser arterial ou venoso → são responsáveis por 30% 
dos óbitos e pode ser a primeira manifestação da doença 
o Geralmente AVE isquêmico, IAM, trombose enteromesenterica, trombose de veias hepáticas, 
TVP de mmii ou embolia pulmonar 
 
❖ A incidência de úlcera péptica e hemorragia digestiva está elevada na PV, pela basofilia e hiper-
histaminemia → histamina estimula a secreção gástrica de ácido 
• O sangramento gastrointestinal crônico pode levar à ferropenia → que pode reduzir o Hct, e este ficar 
normal com hemácias microcíticas 
 
EXAME FÍSICO 
• Revela pletora facial (“vermelhidão”) e esplenomegalia em 70% 
o A pletora facial é mais proeminente nas bochechas, nariz, lábios, orelhas e pescoço 
o A esplenomegalia geralmente não é de grande monta 
• Hepatomegalia está presente em 40% dos casos 
• A pletora conjuntival (ingurgitamento dos vasos da conjuntiva) e a eritrocianose das extremidades 
também são características da doença 
o Os vasos da retina estão dilatados e pode haver hemorragias 
o As equimoses são comuns, bem como as lesões urticariformes 
• Vasodilatação de pequenas aa desencadeia dor em queimação, aumento da temperatura da pele e rubor 
 
 
 
LABORATÓRIO 
• Pode mostrar leucocitose em 50% e trombocitose em 30% 
o Leucocitose pode chegar a > 50.000/mm3, confundindo com a LMC → aumento da fosfatase 
alcalina leucocitária e a presença da eritrocitose sugerem o diagnóstico da PV 
o A trombocitose pode chegar a > 1.000.000/mm3, confundindo com a trombocitemia 
• Hiperuricemia e a pseudo-hipercalemia são achados comuns. 
• Níveis de B12 costumam estar acima do normal devido à hipersecreção de transcobalamina III pelos 
granulócitos originários do clone neoplásico 
 
Critérios Diagnósticos 
• Sistema clássico, definido pelo PVSG (Policitemia Vera Study Group) no final dos anos 60 → e o sistema 
mais atual, proposto pela OMS (2008) ‒ e que incorpora a descoberta da mutação JAK-2 
 
• A maior dificuldade diagnóstica se dá nos pacientes que desenvolvem ferropenia, pois podem não 
apresentar eritrocitose proeminente → coexistência de Hct normal / pouco aumentado, com microcitose 
o E em pctes com eritrocitose, mas ausência de esplenomegalia e alterações nas demais linhagens 
hematopoiéticas, particularmente na ausência da mutação JAK-2 
❖ Em tais casos → considerar o teste das hemácias marcadas com 51Cr → determina massa eritrocitária 
• Massa eritrocitária NÃO aumentada, trata-se de eritrocitose relativa ou espúria → avaliar causas de 
hemoconcentração, como uso de diuréticos 
• Na vigência de eritrocitose absoluta, pesquisamos a etiologia avaliando os seguintes parâmetros 
o Saturação arterial de O2 < 92% → pensar em policitemia secundária à hipóxia crônica, solicitar 
exames de imagem torácica e provas de função respiratória. 
o Saturação arterial normal → pensar em tumor produtor de eritropoietina ou nefropatia, devendo-
se dosar eritropoietina e solicitar exame de imagem dos rins e fígado 
• Quando todos os testes forem negativos e houver história familiar de eritrocitose semelhante → pensar 
em hemoglobina de alta afinidade ao oxigênio 
o Exame de escolha é a determinação da P50 (pO2 correspondente à saturação de hemoglobina 
de 50% ‒ normal: 25-30 mmHg) → P50 estará baixa 
 
Tratamento 
FLEBOTOMIA (“SANGRIA”) 
• Tem sido a base do tto → comprovadamenteaumenta a sobrevida, permitindo que ultrapasse 10 anos 
o Sem tratamento a P. vera sintomática tem sobrevida de 6-18 meses 
• Pctes devem ser submetidos inicialmente à retirada diária de 100-500 ml de sangue → objetivo de 
atingir Hct < 45% em homens e < 42% em mulheres 
o Cada 500 ml retirados de um adulto mediano reduz o hematócrito em cerca de 3% 
• Com Hct dentro do alvo, flebotomia é realizada de forma periódica de acordo com a necessidade 
• Pctes coronariopatas ou história de doença cerebrovascular podem retirar volume menor → flebotomia 
deve ser acompanhada de reposição de cristaloides 
 
DROGAS MIELOSSUPRESSORAS 
• Indicadas nas seguintes situações → dificuldade na realização de flebotomias regulares, como problemas 
com acesso venoso ou questões logísticas 
o Alto requerimento de flebotomias 
o Trombocitose acentuada (> 1.000.000/mm3) e/ou história prévia de trombose 
o Prurido intratável 
 
 Droga tradicional é a hidroxiureia → administração oral (500 a 1.500 mg/dia) reduz o hematócrito, a 
leucocitose e a trombocitose. 
o Objetivo é controlar o hematócrito e manter as plaquetas < 500.000/mm3, evitando queda na 
contagem de neutrófilos para < 2.000/mm3 
• Anagrelida pode ser associada à hidroxiureia em casos refratários, ou substituí-a se intolerância 
o Sua posologia é 1-2 mg de 12/12h por via oral 
• PEG-interferon alfa também se mostrou efetivo, mas não é 1ª linha pois muitos efeitos colaterais 
o Só em gestantes, já que hidroxiureia e anagrelida são teratogênicas. 
 
❖ PRURIDO pode melhorar apenas com o controle da doença → recomendável evitar banhos quentes 
• Alguns pacientes são refratários → nestes casos deve-se usar anti-histamínicos como a difenidramina 
o Podendo associar antidepressivos como doxepina ou PUVA (psoralenos + exposição ao 
ultravioleta A) e o PEG-interferon-alfa 
 Aspirina em baixas doses (50-100 mg/dia) é feita para todos sem contraindicações, para prevenir 
trombose → ainda que alguns autores questionem a verdadeira eficácia dessa droga 
o Cumpre ressaltar que a aspirina em baixas doses continua sendo o tratamento da eritromelalgia 
→ anticoagulantes são indicados apenas quando o paciente desenvolve trombose 
 Alopurinol (300 mg/dia) é recomendado na vigência de hiperuricemia, principalmente no paciente com 
história de nefrolitíase e/ou gota. 
 
Mielofibrose Idiopática 
• A doença é caracterizada pela mielofibrose precoce e hematopoiese extramedular (metaplasia mieloide) 
• 3ª desordem MP em frequência → acomete adultos velhos/idosos, sem preferência por sexo. 
 
Fisiopatologia 
• O clone neoplásico derivado da stem cell dá origem a megacariócitos e monócitos → secretam citocinas 
que atraem e estimulam fibroblastos, os quais sintetizam colágeno (fibrose) 
o A principal citocina implicada é o PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas) 
• Numa fase inicial existe hiperplasia medular → em questão de pouco tempo sobrevém um processo de 
mielofibrose progressiva, na medida que o colágeno sintetizado se acumula 
• As células progenitoras hematopoiéticas e o clone neoplásico precisam continuar se proliferando e se 
diferenciando → são então “expulsas” da medula óssea e lançadas na circulação (valores > 10-20x) 
o As células “degredadas” colonizam baço e fígado, órgãos com potencial hematopoiético → o 
parênquima (principalmente baço) é infiltrado por tecido hematopoiético → metaplasia mieloide 
 
❖ Duas mutações capazes de estimular a proliferação celular podem ser encontradas 
o Mutação JAK-2 em cerca de 50% 
o Mutação envolvendo o gene do receptor de trombopoietina (MPL), presente em cerca de 5% 
▪ Esta última aparece mais na mielofibrose idiopática e trombocitemia essencial 
 
• O crescimento do baço resulta em esplenomegalia importante → que leva ao hiperesplenismo 
(contribuindo para anemia e plaquetopenia) e a ocupação do espaço intra-abdominal 
o Justifica saciedade precoce, sensação de “plenitude” e dor em hipocôndrio esquerdo 
• A infiltração do parênquima hepático pode causar hipertensão porta → que cursa com varizes 
esofagogástricas, circulação colateral no abdome, ascite... 
• O hiperfluxo pela veia esplênica também contribui para a hipertensão porta. 
o Casos muito avançados podem evoluir com falência hepática → a infiltração maciça do 
parênquima pela metaplasia mieloide oblitera os sinusoides hepáticos 
 
Manifestações Clínicas 
• Cerca de 25% são assintomáticos no momento do diagnóstico 
• A maioria apresenta sintomas como fadiga, astenia, perda ponderal, sudorese noturna e desconforto 
abdominal localizado no hipocôndrio esquerdo 
• O achado mais frequente no EF é a esplenomegalia de grande monta, em quase todos os casos. 
o Hepatomegalia em metade dos pacientes 
• Achados menos frequentes → petéquias, equimoses, adenopatia e síndrome de hipertensão portal 
o Nesta última, cursa com ascite, varizes esofagogástricas, sangramento digestivo e até 
encefalopatia hepática 
• Em casos avançados, hematopoiese extramedular também pode acontecer no espaço epidural da coluna 
vertebral → causando compressão extrínseca da medula espinhal 
o Resulta em síndrome de mielite transversa → paraplegia, nível sensitivo, distúrbios esfincterianos 
• Dor óssea principalmente nas porções proximais dos mmii é frequente nas fases mais tardias 
 
LABORATORIO 
• O sangue periférico é variável → anemia está presente na maioria dos casos desde o início 
o Porém, em estágios mais precoces são comuns leucocitose e trombocitose (50% dos pacientes) 
▪ Em 25% observa-se leucopenia com neutropenia 
• Com o progredir da doença, a plaquetopenia passa a ser a regra por efeito do sequestro de plaquetas 
no baço muito hipertrofiado 
 
❖ Esfregaço de sangue periférico apresenta uma TRÍADE peculiar 
• Leucoeritroblastose → presença de formas muito jovens de hemácias e leucócitos, com grande desvio 
a esquerda e hemácias nucleadas 
o Indica alguma patologia “ocupando” a MO, pois as células hematopoiéticas jovens são “expulsas” 
• Poiquilocitose com predomínio de Hemácias em Lágrima → significa hematopoiese extramedular 
o As hemácias produzidas no fígado e no baço sofrem uma lesão na membrana antes de serem 
liberadas para o sangue 
• Plaquetas gigantes degranuladas (“fragmentos de megacariócitos”) 
 
 Outros achados laboratoriais comuns → 
hiperuricemia, aumento da fosfatase alcalina 
leucocitária e sérica (devido à lesão óssea), 
aumento da LDH e B12, e hipoalbuminemia. 
• Alguns pacientes podem apresentar quadro de 
anemia hemolítica autoimune. 
 
 
 
 
 
 
Diagnostico 
• Para confirmar o diagnóstico é preciso demonstrar duas coisas → a existência de fibrose da MO 
o A ausência de outras doenças (mielofibrose idiopática é DIAGNÓSTICO DE EXCLUSÃO) 
• Sendo sempre necessário realizar uma biópsia de medula óssea → aspirado é tipicamente seco 
o Quando puxamos o êmbolo simplesmente não vem material na 
seringa → devido ao excesso de tecido fibrótico 
• Nas fases iniciais é comum encontrarmos apenas fibras de reticulina, que 
podem delimitar ilhas de hiperplasia medular → com aumento 
predominante do número de megacariócitos 
• Nas fases mais avançadas, a medula se torna francamente hipocelular → 
fibras de reticulina claramente evidenciadas na coloração pela prata 
 
Tratamento e Prognóstico 
• Não há tratamento específico → nas fases iniciais oligo/assintomáticas, nenhuma intervenção é indicada. 
• Quando a anemia ou trombocitopenia se exacerbam, tem se recomendado a associação de corticoide 
(prednisona) com talidomida em baixas doses 
o De acordo com a necessidade, o paciente deverá receber suporte transfusional 
• Outras terapias não possuem eficácia confirmada e podem piorar a esplenomegalia 
• Não se faz esplenectomia pois a chance de complicações pós-operatórias é alta → cerca de 30% evoluem 
com infecções, sangramentos, TV intra-abdominais, aumenta risco de transformação leucêmica 
 
❖ Áreas de hematopoiese extramedular “sintomática”podem ser controladas com radioterapia externa → 
dor óssea também pode responder a este tratamento 
• Os sinais e sintomas decorrentes de hipertensão porta podem ser aliviados com o emprego do TIPS 
(Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt) 
• INIBIDORES DO JAK-2 como o Ruxolitinib → estão sendo utilizados na doença avançada 
o Provoca discreta piora inicial nas citopenias do paciente (que posteriormente estabilizam), mas 
reduz o tamanho do baço e aumenta a sobrevida 
• A única chance de CURA é o transplante alogênico de células hematopoiéticas → porém poucos 
preenchem os pré-requisitos para a realização (o principal é uma idade ≤ 55 anos) 
• A sobrevida média atual é de cinco anos 
 
Trombocitemia Essencial 
• Síndrome mieloproliferativa incomum → tipicamente acomete adultos velhos (50-60), com predileção 
pelo sexo feminino 
o Uma forma infantil também é descrita 
• É a SMP que acarreta melhor prognóstico 
 
Fisiopatologia 
• O clone neoplásico derivado da stem cell se diferencia preferencialmente em megacariócitos → aumento 
na produção de plaquetas é o grande marco da doença 
• Trombocitose excessiva, especialmente quando > 1.000.000/mm3, predispõe eventos trombóticos e, 
também à hemorragia 
o Por um defeito qualitativo das plaquetas, por ex.: adsorção dos polímeros do fator de Von 
Willebrand = doença de Von Willebrand adquirida 
• A mutação JAK-2 é encontrada em 50%, além das mutações MPL e TET2 
 
 
CAUSAS DE TROMBOCITOSE 
• A trombocitemia essencial é na verdade uma causa RARA de trombocitose → 3% 
• As etiologias mais frequentes são infecções → 20-30% dos casos 
o Injúrias teciduais (politrauma, IAM, cirurgia 
o Anemia ferropriva, sangramento agudo, pós-esplenectomia 
o Anemia hemolítica em crianças 
• Outras condições também podem causar trombocitose, às vezes acentuada → DII, neoplasias 
o Nestas e nas infecções e injúrias teciduais, a trombocitose é reativa 
▪ O aumento de plaquetas é secundário à secreção de fatores estimuladores de colônias de 
megacariócitos pelas células inflamatórias ou neoplásicas → IL6 
• Todas as SMP podem cursar com trombocitose, eventualmente grave → diagnóstico de trombocitemia 
essencial só pode ser dado após a exclusão dessas doenças 
 
Manifestações Clinicas 
• A maioria é assintomática → diagnóstico suspeitado por trombocitose persistentemente > 600.000/mm3 
• Quando presentes, os sinais e sintomas refletem as complicações da doença → que costumam ocorrer 
com plaquetometrias > 1.000.000/mm3 
• Eventos Trombóticos → podem ser arteriais (mais comum) ou venosos. 
o AVE isquêmico, AIT (ataque isquêmico transitório), IAM, trombose mesentérica e femoral. 
o TV iliofemoral, trombose dos seios venosos cerebrais e trombose da veia mesentérica. 
• Eventos Hemorrágicos → múltiplas e extensas equimoses, petéquias, hemorragia digestiva e 
sangramento grave no pós-operatório são os principais exemplos 
o Exames da função plaquetária mostram resultados variáveis → tempo de sangramento só está 
alterado em uma pequena percentagem dos casos (20%) 
o Hemorragia significativa é observada em 2% a 5% 
• Distúrbios vasomotores → cefaleia, desorientação, sintomas visuais como borramento e escotomas 
o Palpitações, dor torácica, eritromelalgia, parestesia distal 
 
 Eritromelalgia é o sintoma vasomotor mais drástico, porém é raro e não inteiramente específico → 
caracteriza-se pelo súbito aparecimento de dor, calor, rubor e disestesia nas extremidades, 
principalmente mmii 
o O episódio pode ser autolimitado ou pode evoluir para gangrena 
o O mecanismo está relacionado à obstrução microvascular por agregados de plaquetas 
 
• Eventos Obstétricos → aborto espontâneo no primeiro trimestre de gestação 
• Esplenomegalia e hepatomegalia presentes em uma pequena parcela 
 
LABORATÓRIO 
• Achado mais comum é a trombocitose 
• Leucocitose neutrofílica pode ocorrer, mas não se espera eritrocitose ou anemia importante 
• Alterações morfológicas nas plaquetas são frequentes → megatrombócitos, anisocitose plaquetária 
• A trombocitemia essencial é causa clássica de hipercalemia espúria → excesso de plaquetas 
metabolicamente ativas libera potássio intracelular dentro do tubo de ensaio após coleta 
o O tubo de ensaio deve ser imediatamente posto no gelo após a coleta 
• A gasometria arterial também pode mostrar hipoxemia espúria, por consumo do O2 pelas plaquetas 
 
 
 
 
Diagnostico 
• Confirmação pode ser feita em pacientes com trombocitose > 500.000/mm3, após exclusão de 
trombocitose reativa e das outras síndromes mieloproliferativas 
o Na presença de leucocitose > 20.000/mm3, devemos pensar em LMC e pesquisar o cromossomo 
Filadélfia → se for positivo indica LMC 
o A presença de eritrocitose aponta para PV, e a presença de hemácias com formato anômalo 
indica o diagnóstico de MI 
• A OMS também propôs critérios revisados para o diagnóstico de TE 
o Elevação sustentada das plaquetas > 450.000/mm3 
o Biópsia de MO com proliferação megacariocítica anormal (megacariócitos grandes, maduros) sem 
eritrocitose e neutrófilos em número aumentado 
o Ausência de critérios para PV, mielofibrose, LMC, mielodisplasia ou trombocitose reativa 
o Presença da mutação JAK-2 
 
Tratamento 
• São considerados de “alto risco” para eventos trombóticos e hemorrágicos, pacientes que possuem 
o Idade > 60 anos, leucócitos > 11.000/mm3 e história prévia de evento trombótico 
• Para tais pacientes existe indicação de controle da plaquetometria → mantida < 500.000/mm3 
• Tratamento feito com agentes mielossupressores → hidroxiureia e anagrelida 
o Esta última deve ser associada à hidroxiureia em casos refratários, ou substituí-la se intolerância 
• PEG-interferon-alfa também pode ser usado 
 
❖ Na vigência de trombose aguda, anticoagulação plena está indicada 
• Se evento hemorrágico grave, plaquetas podem ser prontamente reduzidas através da plaquetaférese. 
• AAS costuma ser prescrito de forma rotineira na ausência de contraindicações 
o Também é a droga de escolha para o tto agudo da eritromelalgia 
 
 Cerca de 10-15% evoluem com mielofibrose secundária após 15 anos 
• O risco de leucemização (geralmente LMA) é de aproximadamente 1-5% 
• Pacientes sintomáticos têm sobrevida média de 15 anos 
 
Anemia da Doença Crônica 
• Estado anêmico moderado (queda de 5-15 no Hct ou 2-5 pontos na Hb) que se desenvolve nos pctes 
com condições inflamatórias ou neoplásicas → quando presentes por > 20-60 dias 
o Doenças inflamatórias/infecciosas agudas com repercussão sistêmica, podem causar anemia leve 
(queda de 6-9 no Hct) em apenas 1-2 dias. 
• Anemia de grau leve a moderado, podendo ser assintomática 
o Em geral, se manifesta como processo normocrômico e normocítico → até 50% com microcitose 
o O que chama atenção é o achado de ferro sérico baixo com ferritina normal ou alta 
• Segunda causa mais comum de anemia no mundo → a mais comum em pctes hospitalizados 
• Porém nem todas as “doenças crônicas” justificam o desenvolvimento de ADC → em geral são aquelas 
que aumentam as citocinas pró-inflamatórias 
o Insuficiência hepática e renal, endocrinopatias, hemólise e sangramento não estão incluídas! 
 
 
 
 
 
 
PRINCIPAIS ETIOLOGIAS 
 Infecções Subagudas ou Crônicas 
o Abscesso pulmonar, empiema, tuberculose, pneumonia bacteriana prolongada 
o Endocardite infecciosa, osteomielite, doença inflamatória pélvica 
o Infecção urinária crônica, micoses profundas, meningite, HIV 
 Doenças Inflamatórias Não Infecciosas 
o Artrite reumatoide, LES, vasculites sistêmicas 
o Doenças inflamatórias intestinais, sarcoidose, trauma severo 
 Neoplasias Malignas 
o Carcinomas e neoplasias hematológicas 
 Idiopática 
 
Fisiopatologia 
• Os estados inflamatórios e neoplásicos promovem liberação de várias citocinas → principalmente IL-1, 
IL-6, TNF-alfa e o gama-IFN (interferon) 
• Em conjunto, acabam levando a → redução da vida média das hemácias para cerca de 80 dias 
o Redução daprodução renal de eritropoetina 
o Menor resposta dos precursores eritroides à eritropoetina 
o “Aprisionamento” do ferro em seus locais de depósito (principal). 
• Em condições normais a transferrina transporta o ferro dos seus locais de depósito para a medula → na 
ADC esta etapa é “bloqueada”. 
❖ IL-6 é a principal neste bloqueio → após aparecer uma DIC, os macrófagos começam a liberar ela, que 
estimula o fígado a produzir hepcidina (se comporta como reagente de fase aguda) 
o A hepcidina determina redução na absorção intestinal de ferro ao inibir a síntese de ferroportina 
→ além de aprisionar o ferro no interior dos macrófagos e demais locais de depósito 
• Isso compromete o abastecimento da produção eritrocitária → eritropoiese restrita em ferro 
o Tais efeitos justificam a HIPOFERREMIA encontrada na anemia de doença crônica 
❖ A IL-1 estimula a síntese de lactoferrina, proteína que compete pelo ferro → ela é mais ávida por ferro 
do que a transferrina, e não libera o ferro para a medula de forma adequada 
• O interferon-gama atua promovendo apoptose e down-regulation dos receptores de eritropoetina nas 
células precursoras da MO 
o Age para aumentar a apoptose de células progenitoras eritroides, e antagoniza os pró-fatores 
hematopoiéticos 
 
Manifestações clínicas 
• Dominadas pelo processo patológico subjacente 
• Maioria das vezes anemia leve → níveis de Hb 8-10g/dL 
• Eventualmente pctes assintomáticos com anemia leve descobrem a doença oculta → um pcte com perda 
ponderal significativa, anemia + aumento do VHS, deve ser investigado p doença sistêmica! 
• A ADC em geral se instala progressivamente ao longo dos primeiros 1-2 meses, estabilizando-se 
o Hct > 25% em 80% → e o quadro anêmico costuma acompanhar a atividade da doença. 
• ADC é na maioria das vezes normocítica-normocrômica 
o Quando existe microcitose, é discreta e quase nunca o VCM fica < 72 f 
• O índice de produção reticulocitária encontra-se normal 
 
❖ Exames do metabolismo do ferro → ferro sérico baixo (< 50 mg/dl) 
o Ferritina sérica normal ou alta → 50-500 ng/ml 
o TIBC normal ou baixo → < 300 mg/dl 
 
o Saturação de transferrina levemente baixa → 10-20% 
o A Protoporfirina Livre Eritrocitária (FEP) encontra-se elevada, mas em menor grau 
o A TRP (Proteína Receptora de Transferrina) está baixa 
 
Tratamento 
• O tratamento deve enfocar apenas a doença de base. 
• Nos casos incomuns de anemia grave (hct < 25%) → tto realizado com eritropoietina recombinante, 
para evitar as hemotransfusões repetidas 
o Tto com EPO deve ser acompanhado de reposição de ferro parenteral, pois aumenta o consumo 
deste elemento 
• Transfusão de sangue leva a resolução imediata da anemia → indicada quando há risco à vida 
• Geralmente envolve outra perda de sangue intercorrente ou outro processo agudo que agrava a ADC 
o Cuidar riscos secundário → sobrecarga de Fe, sensibilização dos antígenos leucocitários humanos 
e efeitos colaterais 
 
Anemia Sideroblástica 
• Representa um grupo heterogêneo e se distinguem das demais pela presença de grandes quantidades 
de ferro no interior das mitocôndrias dos eritroblastos 
• Encontro de sideroblastos em anel, repletos de ferro, na medula óssea → resultam de defeitos na 
biossíntese do anel porfirínico do heme ou no metabolismo do ferro dentro das mitocôndrias 
o São associados a anemia de grau moderado a intenso 
• Anemias sideroblásticas adquiridas, apesar de raras, são mais comuns que as hereditárias 
o As anemias sideroblásticas hereditárias ligadas ao X geralmente se manifestam na infância ou no 
início da idade adulta 
 
Fisiopatologia 
• As duas principais formas de anemia sideroblástica hereditária ligada ao X envolvem distúrbios na síntese 
do heme, desde que não seja a carência de ferro 
• Esse processo ocorre no interior da mitocôndria dos eritroblastos → logo, deficiências enzimáticas ou 
defeitos mitocondriais podem prejudicar a síntese 
o Gerando prejuízo na síntese de Hb, com hipocromia e anemia → com acúmulo de Fe na mitoc. 
• Fisiologicamente, o heme inibe a captação de ferro pelo eritroblasto → como pouco heme é formado, o 
ferro continua se acumulando na célula, culminando com a formação dos sideroblastos em anel. 
o O ferro acumulado é potencialmente lesivo ao eritroblasto → levando à sua destruição na medula 
▪ Eritropoiese ineficaz explica a leve hiperplasia eritroide na MO sem aumento d reticulócito 
• A redução da síntese do heme + eritropoiese ineficaz estimula a absorção intestinal de ferro → 
hemocromatose eritropoietica após vários anos, com hepatoesplenomegalia, lesão hepática e cardíaca 
 
MECANISMO GENÉTICO 
• O tipo hereditário é causado pelas mutações no gene que codifica a ALA sintase no cromossomo X → 
catalisa a síntese do ácido aminolevulínico, a partir da glicina e succinil-CoA 
o Essa enzima tem como principal cofator a vitamina B6 (como piridoxal 5-fosfato) → o mutante 
da ALA sintase só “funciona” quando doses suprafisiológicas de vitamina B6 são oferecidas 
• Existe ainda um tipo causada por uma mutação na proteína hABC7 → auxilia a enzima ferroquelatase a 
incorporar o ferro ao heme 
 
 
 
EXPOSIÇÃO A DROGAS OU TOXINAS 
• A forma mais comum de AS resulta de deficiência nutricional ou exposição a drogas ou toxinas exógenas 
 Álcool → em geral a AS só é vista nos casos de alcoolismo associado a deficiências nutricionais 
o Inibe diretamente a eritropoiese, interfere na interação entre a piridoxina e a ALA sintase 
o Inibe diversas enzimas da síntese protoporfirínica e promove disfunção mitocondrial 
• Outros casos incluem exposição à isoniazida, cloranfenicol e cicloserina, Pb 
 Deficiência de cobre → enzima mitocondrial que converte Fe+3 em Fe+2 contem cobre 
o Causas → nutrição parenteral total, gastrectomia, reposição desnecessária de sais de zinco 
o Excesso de zinco induz à formação de uma proteína intestinal que quela todo o cobre da dieta 
 
FORMA IDIOPÁTICA 
• No tipo adquirido há fortes indícios de que mutações no DNA mitocondrial prejudicam a ação de uma 
enzima que converte o íon férrico (Fe+3) em íon ferroso (Fe+2) 
o O íon férrico não consegue ser incorporado à protoporfirina IX 
• Tais mutações podem determinar outras consequências, provocando síndrome mielodisplásica 
 
Manifestações Clínicas e Diagnostico 
• Variam conforme causa fisiopatológica subjacente 
• Maioria das vezes a anemia é moderada a grave → níveis de Hb permanecem entre 4-10g/dL 
• Hemácias circulantes com microcitose e hipocromia → reflete produção inadequada de Hb 
o Geralmente se encontra dimorfismo eritrocitário, com RDW aumentado 
o Uma população hipocrômica e microcítica e outra normocítica e, eventualmente, macrocítica 
▪ Na forma herdada predominam os micrócitos, e na adquirida predominam macrócitos 
• Em alguns pctes, as hemácias circulantes podem reter as mitocôndrias sideróticas por um breve período 
→ esfregaço identifica precipitados de ferro conhecidos como corpúsculos de Pappenheimer 
 
 Como há um estímulo à absorção intestinal de ferro, o FeS é alto (> 150 µg/dl) 
o Ferritina sérica normal alta ou alta (> 100-200 ng/ml) 
o TIBC normal, e saturação de transferrina alta (30-80%) 
 
❖ Se suspeita de AS sempre que houver coexistência de hipocromia com ferro sérico alto, saturação da 
transferrina elevada e ferritina elevada → talassemias descartadas por eletroforese de Hb 
• Diagnostico confirmado por aspirado da MO com uso de corante azul da Prússia → evidencia Fe 
o Revela siderossomos verde-azulados grandes e numerosos no interior de no mínimo 15% dos 
eritroblastos → aparência de anel 
• A anemia sideroblástica pode estar acompanhada de deficiência de ferro, complicando o diagnóstico → 
pois há ausência dos sideroblastos em anel 
o Se repõe ferro e repete o exame da MO 
 
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA HEREDITÁRIA 
• Apesar de menos comum do que as adquiridas, a AS é importante pois é potencialmente reversível com 
o tto, na forma hereditária e adquiridareversível 
• Esta anemia é mais comum em homens (herança ligada ao X), com grau de anemia variável → leve, 
moderada ou grave (Hg < 7 g/dl) 
• Os casos leves a moderados podem ser descobertos só na idade adulta, ao aparecer hemossiderose com 
hepatoesplenomegalia ao exame físico 
o A anemia é microcítica (VCM podendo chegar a 50-60 fL) e hipocrômica 
▪ Com intensa anisocitose (aumento do RDW) e poiquilocitose 
• Casos mais graves podem evoluir com lesões orgânicas da hemossiderose 
 
❖ Mulheres heterozigotas podem apresentar leve anemia ou curva de anisocitose “bífida” no hemograma 
• Existem casos de herança autossômica dominante e recessiva → esse caso, não há preferência de sexo. 
• Existe um tipo relacionado à porfiria eritropoiética, pela deficiência da enzima ferroquelatase → pode 
haver tanto a AS quanto lesões cutâneas de porfiria (fotossensibilidade), pelo acúmulo de protoporfirina. 
• Uma forma muito rara é a síndrome de Pearson, resultante de um distúrbio mitocondrial congênito 
 
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA ADQUIRIDA IDIOPÁTICA 
• Após uma mutação de um clone progenitor hematopoiético ou eritroide, este ganha uma “vantagem 
proliferativa” sobre as outras células da hematopoiese normal → começa a se sobressair na MO 
• Estes pacientes geralmente são adultos de meia-idade ou idosos → com anemia leve a moderada, 
lentamente progressiva (paciente mantém aquele hematócrito por anos) 
o Também existe hemocromatose eritropoiética, com hepatoesplenomegalia em 1/3 a 1/2 
 
 “Anemia sideroblástica pura” → as demais alterações displásicas medulares são inexistentes 
• Sobrevida média boa e a chance de transformação leucêmica é praticamente nula. 
 “Forma verdadeiramente mielodisplásica” → a displasia medular é encontrada em sua forma típica 
• Sobrevida média está reduzida e há risco para transformação leucêmica (em torno de 5%) 
 
Tratamento 
❖ Anemia sideroblástica hereditária (especialmente aquela ligada ao X) é corrigida em 40-60% pela 
reposição de doses suprafisiológicas de piridoxina (vitamina B6) 
o Dose proposta de 100-200 mg/dia por 3 meses → após 2-3 semanas já é observada reticulocitose 
 
❖ Anemia sideroblástica adquirida idiopática → não costuma responder a nenhum tratamento 
• A resposta aos androgênios é muito discreta e inconsistente 
• Alguns pctes com baixa necessidade de hemotransfusões e níveis séricos de eritropoetina < 200 U/ml 
respondem à administração de Eritropoetina recombinante 
o Nos refratários à EPO sozinha, a associação de G-CSF pode oferecer benefício adicional 
 
❖ Hemocromatose eritropoietica → pcte deve ser acompanhado pela sua ferritina sérica. 
• Caso > 500 ng/ml, está indicada a terapia para reduzir o acúmulo corporal de ferro 
o Se anemia leve (Hg > 9 g/dl), o método escolhido pode ser a flebotomia repetida 
▪ Nos casos mais graves, refratários, ou anemia moderada/grave, indicamos o quelante de 
ferro desferoxamina 40 mg/kg/dia 
• A esplenectomia é contraindicada nas AS, pelo alto risco de tromboembolismo no pós-operatório 
 
Hemotransfusão 
Antígenos e Anticorpos 
• Os Antígenos são proteínas ou carboidratos encontrados na superfície das hemácias, leucócitos e 
plaquetas → além de circularem livremente no plasma 
o Cada antígeno tem uma função biológica específica → para fins transfusionais, são subdivididas 
• Dentro de cada grupo existem tipos sanguíneos, definidos pelo antígeno do grupo que está presente → 
variam de pessoa a pessoa, variando as compatibilidades 
• Quando indivíduo é exposto a antígeno sanguíneo que não faz parte de seu organismo, ele desenvolve 
anticorpos contra aquele antígeno → aloimunização 
o Os anticorpos formados os aloanticorpos → a existência deles no soro explica a aglutinação de 
um sangue de tipo diferente 
 
• Para maioria dos tipos sanguíneos, a aloimunização só acontece após uma 1ª transfusão de sangue não 
compatível ou gestação (se feto possuir antígenos diferentes da mãe) 
o Para outros é “natural” → microrganismos no ambiente secretam substâncias que “mimetizam” 
seus antígenos, e todas as pessoas acabam desenvolvendo (no início da vida) aloanticorpos 
▪ Assim, reações adversas já ocorrem na 1ª hemotransfusão → explica por que o sistema 
ABO é o “mais importante” dos grupos sanguíneos 
 
❖ Além de ter grande carga antigênica no sangue humano, a aloimunização natural ocorre com mais 
frequência e intensidade → compatibilidade ABO é o 1º pré-requisito para transfusão bem sucedida 
• 2º grupo + importante é o Rh → foram descritos + de 40 antígenos, mas só 5 deles costumam ser 
encontrados em combinações variadas 
o O principal é o antígeno D → se presente, Rh é (+), se ausente, Rh é (-) 
• Pessoa Rh (-) desenvolve aloimunização importante se receber sangue Rh (+) ou tiver gestação com 
feto Rh (+) (surgimento de IgG anti-D no sangue) 
o Na 1ª exposição não há reação adversa, mas exposições subsequentes resultarão em reação 
hemolítica transfusional ou doença hemolítica perinatal → IgG é capaz de cruzar a placenta 
 
TESTAGEM PRÉ-TRANSFUSÃO 
• Toda vez que é solicitada hemotransfusão, o banco de sangue realiza procedimentos visando à seleção 
da bolsa de sangue mais apropriada ao paciente 
• Os 3 testes feitos de rotina são 
o Tipagem sanguínea → identifica isoaglutininas presentes no sangue do pcte 
o Screening de aloanticorpos → identifica aloanticorpos contra outros grupos sanguíneos 
o Reação cruzada → verifica compatibilidade ABO e RH 
 
Hemocomponentes 
• Muitas vezes, quando uma doação é coletada, o sangue é fracionado em hemocomponentes 
• Primeiro se faz a centrifugação lenta da amostra → separando unidade de concentrado de hemácias do 
“plasma rico em plaquetas” 
o Este é submetido à centrifugação rápida, gerando unidade de concentração de plaquetas e uma 
unidade de plasma fresco que é congelado (PFC) 
▪ PFC pode ser reaquecido lentamente → isso faz as principais proteínas precipitarem → 
depois passam por outra centrifugação e são separadas → obtém-se crio precipitado 
 
• Na transfusão de plaquetas com concentrado “convencional”, várias unidades precisam ser ministradas 
para produzir efeito clínico significativo → oriundas de múltiplos doadores distintos 
• Em certas ocasiões apenas as plaquetas são coletadas na doação, por AFÉRESE → aparelho separa as 
plaquetas dos demais componentes do sangue, que são devolvidos à circulação 
o Obtém-se o Concentrado de Plaquetas de Doador Único 
 
PROCESSAMENTO DOS HEMOCOMPONENTES 
• Eles podem ser modificados para aumentar a segurança da transfusão. 
 Concentrado de Hemácias (CHA) → pode ser leucodepletado, lavado e/ ou irradiado 
• Leucodepleção → passagem do CHA por um “filtro de leucócitos”, que reduz o nº de céls brancas sem 
eliminá-las por completo 
• Lavagem → remove o plasma em pacientes com história de reação transfusional alérgica 
o O plasma é responsável por essa reação, principalmente se receptor tem deficiência congênita 
de IgA → uma transfusão prévia sensibiliza e leva a produzir anticorpos anti-IgA 
• Irradiação → “inativa” os leucócitos remanescentes na bolsa após a Leucodepleção 
 
o Este cuidado deve ser tomado quando o CHA for transfundido num paciente imunodeprimido, ou 
quando doador e receptor forem parentes de 1º grau. 
 
INDICAÇÕES 
❖ CHA → hemorragia aguda, pré-operatório e anemias 
❖ Concentrado de plaquetas 
o Transfusão terapêutica → presença de sangramento ativo + plaquetometria 
▪ Disfunção plaquetária provável, pós-operatório de cirurgia cardíaca 
o Transfusão profilática → ausência de sangramento + procedimento invasivo com 
plaquetometria, neurocirurgia ou cirurgia oftalmo com plaquetometria 
▪ Plaquetometria em pctes pós quimio ou com leucemia/anemia aplásica (s/ febre) 
▪ Plaquetometria em pctes pós quimio ou com leucemia/anemia aplásica (s/ febre) 
❖ PFC → contém todos os fatores de coagulação. 
o Intoxicação por cumarínicos, Insuficiência hepática 
o Coagulação Intravascular Disseminada 
o PTT, CoagulopatiasHereditárias (exceto Hemofilia A) 
❖ Citoprecipitado → derivado do plasma fresco congelado, rico em fibrinogênio, fator VIII e FVW, fator 
XIII e fibronectina 
o Principal indicação → CIVD 
▪ 1-2 bolsas para cada 10kg de peso 
 
Reações Adversas à Hemotransfusão 
• Mesmo com todas as precauções, as reações adversas ainda acontecem → na maioria das vezes são 
complicações brandas e sem ameaça à vida. 
• Essas Reações podem ser imunes → mediadas por anticorpos pré-formados no soro do receptor ou do 
doador, ou por leucócitos do doador presentes no hemocomponente transfundido 
o Ou não imunes → mediadas por fatores químicos ou físicos relacionados ao hemocomponente ou 
seus aditivos - ex.: conservantes, anticoagulantes 
 
REAÇÕES IMUNES 
❖ REAÇÃO FEBRIL NÃO HEMOLÍTICA 
• É a + comum → mecanismo é a presença de anticorpos anti-HLA no soro do receptor que “atacam” os 
leucócitos do doador, levando à liberação de citocinas pirogênicas 
o Conduta → interrupção da transfusão e adm de antitérmicos 
 
❖ INJÚRIA PULMONAR AGUDA RELACIONADA À TRANSFUSÃO 
• Principal causa de morte relacionada 
• Mecanismo é a presença de anticorpos anti-HLA no soro do doador que “atacam” os leucócitos do 
receptor → promove sua agregação e degranulação no leito vascular pulmonar 
o Isso aumenta a permeabilidade dos capilares alveolares causando edema agudo de pulmão não 
cardiogênico 
• Quadro inicia durante ou até 6h após término da transfusão, evoluindo com dispneia progressiva, 
hipoxemia e infiltrados bilaterais no RX de tórax 
 
❖ REAÇÃO HEMOLÍTICA TRANSFUSIONAL AGUDA 
• Causada pela presença de aloanticorpos pré-formados no soro do receptor que “atacam” as hemácias 
transfundidas, promovendo hemólise intravascular 
o Forma + comum é por incompatibilidade ABO → na maioria é por erro operacional (etiquetagem 
incorreta etc) 
 
• Quadro clínico (min após) → desconforto na região do acesso venoso, febre com calafrios, taquipneia, 
taquicardia, hipotensão arterial, dor no peito, nos flancos e urina “escura” 
• Lab → marcadores de hemólise → aumento de LDH e bilirrubina indireta e diminuição de haptoglobina, 
hemoglobinemia, hemoglobinúria) 
o De coagulação intravascular disseminada → alargamento do TAP e PTTa, queda de plaquetas e 
fibrinogênio, aumento de D-dímero) 
• Além de interromper a hemotransfusão, é preciso hiper-hidratar o paciente, “forçando” diurese 
o Depois de volemicamente reposto → furosemida ou manitol para “lavar” a Hb dos túbulos renais 
 
❖ REAÇÃO HEMOLÍTICA TRANSFUSIONAL TARDIA 
• Causada por aloanticorpos no soro de um receptor previamente aloimunizado 
• Aqui os aloanticorpos inicialmente estão em baixos títulos, não sendo detectados nas testagens pré-
transfusionais 
o 1-2 semanas após a transfusão, por mecanismo de “memória imunológica” a síntese desses 
aloanticorpos aumenta → hemácias transfundidas são hemolisadas 
• Quadro clínico é mais brando que o da aguda, raramente ameaçando a vida 
 
❖ REAÇÃO ALÉRGICA/ANAFILÁTICA 
• Mediada por proteínas plasmáticas do doador contra as quais o receptor foi previamente sensibilizado. 
• Formas brandas (reações cutâneas urticariformes) → interromper transfusão e adm anti-histamínicos 
o Nas formas graves → quadro de anafilaxia (urticária, edema de glote, broncoespasmo, 
hipotensão arterial) se inicia após a infusão dos 1ºs mLs de sangue 
• Deve ser abordado com a suspensão imediata da hemotransfusão e adm subcutânea de adrenalina, 
além de anti-histamínicos e glicocorticoide IV 
 
❖ DOENÇA ENXERTO VS HOSPEDEIRO TRANSFUSIONAL 
• Mediada por linfócitos T do doador, e cursa febre, rash cutâneo, diarreia e alterações na função hepática 
• Linfócitos T do doador podem não ser eliminados pelo sistema imune do receptor porque o receptor está 
profundamente imunodeprimido ou doador e receptor são parentes 
o Sobrevivência desses linfócitos T permite-os elaborar resposta imune voltada contra o HLA do 
receptor → lesão de múltiplos órgãos e tecidos ao mesmo tempo 
• Tem péssimo prognóstico, geralmente é resistente ao tto imunossupressor e citotóxico 
• Sinais e sintomas iniciam 8-10 dias após transfusão, e óbito ocorre após 3-4 semanas. 
 
 
 
 
 
 
Eritropoetina 
• A eritropoiese é controlada por retroalimentação 
• Um sensor nos rins detecta alterações no suprimento de O2 e modula a excreção da 
eritropoetina → altitudes, DPOC, recém-nascido... 
 
❖ O fator induzível de hipoxia HIF1 → fator de transcrição heterodimérico → sofre uma 
metabolização e degradação → auxiliados pela proteína de Von Hipen Lindau 
• Na hipoxia, a prolil-hidroxilase é inativada → acumula HIF1-alfa e ativa produção de EPO 
o Que estimula a expansão de progenitores eritroides → se liga a receptores de superfície 
dessas células na medula e é internalizada 
Usos terapêuticos 
• DRC, anemias associadas a cirurgias 
• AIDS, quimioterapia, prematuridade 
• Distúrbios inflamatórios crônicos 
Cuidados 
• Deficiência de ferro → ferritina normal e baixa saturação de transferrina 
• Incapacidade de mobilizar as reservas de ferro para acompanhar a eritropoiese 
o Os pctes acabam necessitando de suplemento de ferro para manter a saturação