Sp5 - Anemia

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Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
Sp5 - Anemia? Mas eu me alimento tão bem...
Objetivos:
1. Definir anemia e entender seus tipos (contagem de reticulócitos).
2. Estudar os principais parâmetros a serem observados no eritrograma.
3. Identificar as alterações laboratoriais nos diferentes tipos de anemia.
4. Discutir os diagnósticos diferenciais da anemia.
5. Compreender anemia falciforme, sua fisiopatologia e QC.
6. Caracterizar o aconselhamento genético e o acompanhamento multidisciplinar nas doenças genéticas familiares.
Definir anemia e seus tipos
A anemia é uma condição comum, principalmente em
determinadas faixa-etárias. É normalmente uma doença
encontrada como secundária há uma condição clínica pré-
existente, sendo, quase sempre, uma consequência de uma
anormalidade genética ou adquirida - sendo que, a grande
maioria das doenças encontradas na prática clínica podem
cursar com anemia. A anemia causada por deficiência de ferro
é a mais comum, seguida por aquela causada por doenças
crônicas.
O termo “Anemia” pode ser definido, clinicamente, como um
estado de queda de hemoglobina no sangue - anemia NÃO é
uma doença, e sim um SINAL de que existe uma doença. Esta
definição, ignorada por muitos médicos, causa diversos
problemas na prática uma vez em que é deixado de lado a
verdadeira fonte por traz dessa anemia; sendo, na maioria das
vezes, doenças que encontradas em sua fase inicial, teriam
uma maior chance de cura, como o câncer de cólon - a
exemplo. Muitos médicos, no entanto, contentam-se em
apenas corrigir os níveis de hemoglobina e hematócrito,
utilizando-se, em especial, da hemotransfusão (expondo o
paciente, ao invez de tratar a causa primária).
Relembrando...
Hematopoese é o processo fisiológico dado a produção de
células presentes no sangue periférico, sendo elas os glóbulos
brancos, glóbulos vermelhos e as plaquetas. Apesar desta
diversidade, essas células são geradas a partir de progenitores
pluripotentes na medula óssea: as células tronco
hematopoéticas - dessa forma, caracteriza-se como uma das
funções da medula óssea ser responsável por esse processo de
hematopoese em um ser humano adultos (já que na vida intra-
uterina, a hematopoese ocorre no saco vitelínico, depois na
região mesodérmica, depois na placenta, depois no fígado,
depois do baço e, finalmente, na medula).
A proliferação e a sobrevida dessas células são comandadas
por dois mecanismos: o padrão de expressão genética das
células e o equilíbrio entre sinais externos provenientes do
meio ambiente e da medula óssea.
Já por sua vez, a eritropoese é, dentro da hematopoese, o
nome dado ao processo de produção de eritrócitos (células
vermelhas) a partir da célula progenitora. Os precursores
dessa linhagem constituem cerca de 1/3 das células da medula.
Em condições normais, um adulto produz cerca de 200
hemácias por dia - compensando o número de células
destruídas.
Este processo funciona nas seguintes etapas:
Obs. na vida adulta, esse processo de eritropoese só pode
acontecer fora da medula óssea em duas circunstâncias:
resposta a um estímulo proliferativo intenso ou como parte de
um quadro de proliferação neoplásica do tecido mieloide.
Voltando...
Os eritrócitos tem uma vida média de 100 a 120 dias, sendo os
glóbulos vermelhos senis retirados da circulação pelos
macrófagos do fígado, baço (também conhecido como
cemitério de hemácias) e medula óssea. A anemia irá ocorrer
quando a massa de globulos vermelhos no sangue é
insuficiente para oxigenar os tecidos de forma adequada.
Cabe ter em mente que definir uma quantidade de
hemoglobina ideial é difícil, uma vez que essa quantidade
deve ser adequada a massa muscular do indivíduo, ou ao seu
tecido metabólico ativo, sendo os valores de referência nada
mais que um padrão epidemiológico.
Do ponto de vista clínico, a classificação das anemias deve ser
feita através da associação entre a classificação morfólogica e
fisiopatológica, juntamente aos dados do hemograma e da
contagem de reticulócitos, chegando a conclusão mais
verdadeira.
Classificação morfológica
É utilizada na prática clínica juntamente com a classificação
fisiopatológica, sendo que está se baseia nos valores de VCM
encontrados no eritrograma - mas não esclarece a causa, sendo
seu objetivo mostrar o aspecto morfológico do eritrócito. São
divididas em:
1. Microcíticas - VCM < 80fl: tem-se a diminuição de
hemoglobina dentro do eritrócito, tornando as hemácias
hipocrômicas e microcíticas.
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2. Normocíticas - VCM entre 80-100fl
3. Macrocíticas - VCM > 100fl: hemácias de grande volume e,
geralmente, hipercrômicas - não é indicativo de anemia,
necessariamente. Estas, são divididas em megaloblásticas e
não megaloblásticas.
Classificação fisiopatológica
É baseada na contagem de reticulócitos e pode ser dividida em
três grupos:
Por deficiência de produção ou hipoproliferativa
São caracterizadas por contagem absoluta de reticulócitos
abaixo de 50.000mm3. Essa contagem absoluta de
reticulócitos é feita através da porcentagem de reticulócitos
vezes o número de eritrócitos). Essa fisiopatologias são
sempre instaladas a partir da baixa produção de globulos
vermelhos por algum acometimento - seja ele primário ou
secundário - na medula óssea OU por falta de fator
estimulante (ambiental) da eritropoese OU pela carência de
elementos essenciais ao processo (ferro, vitamina B12 e ácido
fólico). Além disso, podem estar acompanhados de doenças
inflamatórias, infecciosas e neoplásicas.
→ Redução do tecido hematopoético normal (questão
medular)
Por aplasia: alteração em que ocorre a substituição do tecido
hematopoético por tecido gorduroso. Podem ocorrer sem
causa definida e podem ser induzidas por agentes químicos,
físicos, toxinas ou medicamentos. Cabe lembrar que, além da
anemia, essa substituição tecidual trará consequências para
todas as formas celulares, uma vez que irá afetar as células
progenitoras primitivas pluripotentes.
Por aplasia pura da série vermelha: é um subgrupo da
aplasia medular, na qual o acometimento é apenas dos
eritrócitos. As causas variam desde doenças imunes, infecções
virais, exposição a fármacos e agentes tóxicos, há anomalias
congénitas. Pode ser aguda ou crônica. A forma aguda é,
normalmente, associada a infecção pelo parvovírus B19, mas
pode ser associada à outros - contudo, o parvovírus tem
destaque uma vez que, sua infecção junto a anemia hemolítica
crônica, a aplasia pura da séria vermelha é grave! Sua forma
crônica tende a acontecer em doenças lipoproliferativas,
timomas, doenças autoimunes e lupus eritematosos sistêmico.
Síndrome miolodisplásica: Esta síndrome é resultado de um
defeito clonal que afeta a stem cell (células primitivas) e se
caracterizam por ter um quadro de anemia refratária com
pancitopenia - ma redução do número de eritrócitos,
leucócitos e plaquetas no sangue periférico e maturação
anormal destas três linhagens celulares, geralmente
acompanhando uma medula óssea hipercelular e um grau
aumentado de apoptose intramedular. Fraquentemente evolui
para leucemia, mas as vezes o paciente vem a óbito antes.
Infiltração na medula óssea por tumores hematológicos ou
metastásticos e substituição do tecido por fibrose: Tanto as
infiltrações da medula óssea como a mielofibrose produzem
um quadro de insuficiência medular e anemia por falta de
produção de globulos vermelhos. A infiltração celular, assim
como a presença de fibrose, causam distúrbios na barreira
medula/sangue fazendo com que células imaturas sejam
liberadas, além de alterações morfológicas - sendo uma
característica dessa situação a hemácia em lágrima.
→ Falta de fatores estimulantes:
A enzima Epo, ou eritropoetina, é secretada pelos rins em
resposta à hipoxia e age nas células precussoras da medula,
estimulando a eritropoese. Quando ocorre a insuficiência renal,
a produção de Epo cai e a anemia hiporregenerativa se instala.
→ Falta de fatores essenciais para a produção:
Em condições de hemólise aumentada, a eritropoese é
acelerada pela Epo, ocorrendoa substiutuição de até 1 trilhão
de eritrócitos/dia. Essa alta atividade proliferativa torna a
eritropoese muito sensível às deficiências nutricionais, como
ferro, B12 e ácido fólico.
→Doenças crônicas
Anemia em associação a qualquer tipo de infecção, câncer ou
com doenças autoimunes. A inflamação crônica pode causar
anemia por três mecanismos diferentes: Interferência no
metabolismo do ferro, interferência na produção e nos
receptores de Epo e interferência no nível dos precursores
eritroides - causando a diminuição na produção
Por excesso de destruição ou hiperproliferativas
São caracterizadas por ser uma anemia com alta contagem de
reticulócitos (acima de 100.000mm3). São mais típicas em
anemias hemolíticas. Ao sofrer estimulação máxima, a medula
óssea pode aumentar sua produção entre 6 a 8 vezes. Ocorre
um estado de reticulocitose (aumento na contagem dos
reticulócitos circulantes), e, através de uma compensação
medular, a sobrevida dos glóbulos vermelhos encurta para 15
a 20 dias, sem o desenvolvimento de anemia. Contudo isso
muda quando a taxa de destruição supera a taxa de produção
que a medula óssea tem, instalando-se o quadro de anemia
hemolítica. A destruição, ou hemólise, pode acontecer na
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circulação (intravascular) ou, na maioria das vezes, no interior
dos macrófagos teciduais (extravascular).
Aos exames laboratoriais, as anemia hemolíticas
caracterizam-se por reticulocitose, aumento da bilirrubina
indireta, aumento da desidrogenase lática (DHL), redução da
haptoglobina. Essa situação pode ser causada por defeitos
instrísecos ou podem ser secundárias a agressões aos globulos
vermelhos por agentes extrinsecos - normalmente, as
intrísecas são hereditárias.
Obs. A bilirrubina indireta está ligada com a primeira parte da
destruição das hemácias, uma vez que ela vai circular no
plasma com a albumina (que nada mais é do que o grupo
heme sem ferro) - em sua fisiologia, a bilirrubina indireta será
retirada da circulação pelos hepatócitos e se transformará em
bilirrubina direta que será secretado.
→Alterações intrínsecas
São geralmente hereditárias e podem acontecer por:
Defeito na membrana eritrocitária: a doença mais frequente
nesse grupo é a esferocitose, uma doença familiar
caracterizada por anemia, icterícia, esplenomegalia e resposta
favorável a esplenectomia. A anemia pode estar presente ou
não, mas a reticulocitose ocorre em todos os casos.
Eritroenzimopatias: deficiências de glicose-6-fosfato
desidrogenase (G6PD) e de piruvatoquinase (PK). a G6PD
tem como uma de suas funções a proteção da célula contra a
ação de substâncias oxidantes. Em sua deficiência, a
hemoglobina pode se tornar oxidada e desnaturar, formando o
corpúsculo de Heinz, que lesiona a membrana eritrocitária,
causando uma retirada precoce e forçada das hemácias de
circulação pelo baço. É uma herança ligada ao cromossomo X,
mais comum em homens. A segunda deficiência mais comum
é a deficiência de PK, uma enzima do ciclo da glicose. Em sua
falta, menos ATP é formado, encurtando a vida média das
hemácias, causando anemia.
Obs. Corpúsculo de Heinz:
Defeitos da hemoglobina: pode ser um defeito na estrutura
ou de síntese de uma ou mais cadeias globínicas. A mais
frequente é a anemia falciforme. Ela é causada por uma
mutação no gene da cadeia globínica beta, que leva à
substituição, na 6ª posição, de ácido glutâmico por valina,
corroborando para a produção de hemoglobina S em vez de
hemoglobina A. O estado homozigotivo HbSS corresponde a
essa mutação. Essa substituição na 6ª posição causa profundas
alterações na solubilidade das moléculas de hemoglobina
quando estas estarem em um estado desoxigenado, fazendo
com que ocorra uma polimerização da mesma e organização
em longos filamentos (ao invês de sua estrutura habitual),
ocasionando uma lesão na membrana e destruição precoce da
hemácia. Além desse fenômeno de hemólise, tem-se o
fenômeno de vaso-oclusão, que é a marca registrada dessa
doença e a responsável por grande parte da mortalidade
proveniente deste tipo de anemia; os principais lugares
comprometidos são: baço, medula, rins, SNC e pulmões.
Outra anemia decorrente de defeitos na hemoglobina é aas
talassemias, que é causada por um defeito na síntese das
cadeais globilínicas.
Hemoglobina paroxística noturna: é uma doença clonal,
das células tronco hematopoíeticas, que se caraceteriza por
hemólise, tendencia a trombose e graus variáveis de
insuficiência medular. É causada por uma mutação do gene
PIG-A, localizada no cromossomo X, que leva a ausência ou
diminuição de GPI.
→Alterações extrínsecas
Podem ser afetados por: exposição de venenos e toxinas,
parasitas, agentes infecciosos, agentes físicos, traumas,
hipofosfatemia, certos medicamentos e por anticorpos.
Síndrome de fragmentação eritrocítica: causadas por
anormalidades do coração, de grandes vasos ou de pequenos
vasos.
Anemias hemolíticas imunológicas: são causadas por
anticorpos contra os eritrócitos que podem ser auto-anticorpos
ou aloanticorpos. Os primeiros causam as anemias hemolíticas
imunológicas, que podem ocorrer como doença primária ou
secundária ao uso de determinados medicamentos. Já os
aloanticorpos são dirigidos contra hemácias que não são
próprias do paciente (gravidez, após transfusão de sangue e
transplante de orgãos).
Por perdas sanguíneas
Situação instaurada pela perda, seja aguda ou crônica, de
sangue. As perdas agudas, que caracterizam um quadro de
anemia pór-hemorrágica, podem representar uma situação de
emergência e são compensadas pela medula óssea normal,
desde que os estoque de ferro estejam preservados. As perdas
crônicas tendem a causar uma espoliação de ferro, e
consequentemente, anemia por falta de produção.
FONTE: Clínica médica da USP
Principais parâmetros a serem observados no eritrograma
No hemograma de um paciente com anemia devem ser
observados os itens presentes na tabela abaixo:
O primeiro ponto a ser avaliado são os índices
hematométricos - eles são partes fundamentais para o
diagnóstico etiológicos das anemias e, quando associados ao
quadro clínico apresentado, podem trazer uma forte suspeita
diagnóstica, algumas vezes sendo o suficiente para fechar o
diagnóstico e começar a terapia. Os constituintes são: VCM
(volume corpuscular médio), HCM (hemoglobina corpuscular
média e o CHCM (concentração de hemoglobina corpuscular
média). O VCM indica o volume médico das hemácias,
enquanto o HCM indica a massa de hemoglobina média das
hemácias. Estes parâmetros são usados para a classificação
morfológica.
Outro ponto a ser avaliado é índice de anisocitose (RDW) que
é o indicador de variação de tamanho das hemácias, sendo o
parâmetro normal até 14%.
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A investigação laboratorial complementar é fundamental para
a confirmação do diagnóstico etiológico das anemias,
podendo serem divididos em exames inespecíficos:
hemograma completo, contagem de reticulócitos, esfregaço do
sangue periférico, bioquímica sérica convencional, e exames
específicos: ferro, TIBC e ferritina séricas, LDF, bilirrubinas,
haptoglobina, hepatograma, hormônios tireoidianos, teste do
ACTH – cortisol, teste de Coombs, teste da fragilidade
osmótica, eletroforese de hemoglobina, teste de Ham,
aspirado/biópsia de medula óssea.
Lembrando que o hemograma completo deve incluir os itens
abaixo, e sua faixa aproximada de normalidade:
 Hematimetria (contagem de hemácias) – 4-
6MI/mm³
 Concentração de hemoglobina – 12 a 17g/dl
 Hematócrito – 36-50%
 VCM (volume corpuscular médio) – 80-100fL
 HCM (hemoglobina corpuscular média) – 28-32pg
 CHCM (concentração de hemoglobina corpuscular
média) – 32-35g/dl
 RDW (red cell distribution width – índice de
anisocitose) – 10-14%
 Leucometria (contagem de leucócitos) – 5-
11x10³/mm³
 Plaquetometria (contagem de plaquetas) – 150-
400x10³/mm³
Índices Hematimétricos: são “peças” fundamentais na
avaliação inicial do diagnóstico etiológico das anemias e,
quando associados ao quadro clínico, podem trazer forte
suspeitadiagnóstica, algumas vezes suficiente para o início da
terapia. São eles: (1) VCM ou VGM: Volume Corpuscular (ou
Globular) Médio, isto é, o volume médio das hemácias,
medido em fentolitros; (2) HCM ou HGM: Hemoglobina
Corpuscular (ou Globular) Média, isto é, a massa de
hemoglobina média das hemácias, medida em picogramas; e
(3) CHCM ou CHGM: Concentração de Hemoglobina
Corpuscular (ou Globular) Média, medida em g/dl.
Esses índices são automaticamente determinados pelo Coulter
(hemograma de automação), mas também podem ser
calculados através da hematimetria, hematócrito e
hemoglobinemia:
 VCM = Ht x 10/hematimetria
 HCM = Hg x 10/hematimetria
 CHCM = HCM/VCM x 100
Índice de Anisocitose (RDW): indica a variação de tamanho
entre as hemácias, sendo normal até 14%. Vários tipos de
anemia podem elevar o RDW, porém uma causa comum de
anemia cursa com este parâmetro caracteristicamente normal:
beta-talassemia minor. A anemia ferropriva possui RDW
aumentado, portanto, este parâmetro pode ser útil (mas nunca
definitivo) para diferenciar, diante de uma anemia microcítica,
entre ferropriva e talassemia minor. Na anemia ferropriva, o
RDW encontra-se em torno de 16%, enquanto na talassemia
minor, está próximo a 13%.
Leucócitos e Plaquetas: a presença de pancitopenia (anemia
+ leucopenia + plaquetopenia) sugere anemia aplásica ou
leucemia aguda. Uma pancitopenia leve a moderada pode
ocorrer na anemia megaloblástica, mielodisplasias, neoplasias
hematológicas ou não hematológicas metastáticas. A anemia
autoimune pode cursar com plaquetopenia (também
autoimune), levando a uma bicitopenia (síndrome de Evans).
O achado de anemia microcítica hipocrômica com
trombocitose (aumento da contagem plaquetária) é muito
sugestivo de anemia ferropriva. Um aumento extremo dos
leucócitos (> 25 mil/mm3 ) pode estar presente nas infecções
bacterianas graves, na hepatite alcoólica, na hemorragia aguda,
nas síndromes mieloproliferativas e nas leucemias. A
associação de anemia com leucocitose e trombocitose está
presente no sangramento agudo e nas síndromes
mieloproliferativas. O diferencial de leucócitos pode revelar
achados importantes para o diagnóstico (ver FIGURA 3). O
exemplo mais marcante é a presença de formas jovens da
linhagem granulocítica (bastões, metamielócitos e mielócitos)
associada a eritroblastos (hemácias nucleadas) na periferia,
um achado denominado leucoeritroblastose, que tem como
significado clínico a ocupação medular por algum processo
patológico (mielofibrose idiopática, neoplasia metastática ou
mesmo uma infecção disseminada).
Contagem de Reticulócitos: os reticulócitos são as células
imediatamente precursoras das hemácias representando
normalmente 0,5- 2% do total de células vermelhas
circulantes. São reconhecidos pela análise do esfregaço do
sangue periférico (corado pelo azul de metileno novo ou azul
brilhante de cresil), aparecendo com um reticulado azul em
seu interior, material correspondente ao RNA ribossômico.
Alguns aparelhos são capazes de contar os reticulócitos de
forma automática.
A presença de reticulocitose indica dois grandes grupos de
anemias: (1) anemias hemolíticas; (2) anemia por hemorragia
aguda. Essas são as duas únicas formas de anemia que se
originam por “perda” periférica de hemácias, sem nenhum
comprometimento da medula óssea (direto ou indireto). Como
a capacidade de produção dessas células está intacta, há, na
tentativa de corrigir a anemia, intensa proliferação medular da
linhagem vermelha, com consequente aumento de hemácias
jovens (reticulócitos) na corrente sanguínea. Ou seja, a
presença de reticulocitose indica que a medula está
hiperproliferativa: um mielograma mostraria intensa
hiperplasia eritroide.
Pela contagem reticulocitária, classificamos as anemias em
HIPOPROLIFERATIVAS (carenciais, distúrbios medulares)
– aquelas sem reticulocitose – e HIPERPROLIFERATIVAS
(hemolítica ou sangramento agudo) – aquelas com
reticulocitose.
FONTE: Medcurso
Alterações laboratoriais nos diferentes tipos de anemia
Em teoria, acredita-se que, as 3 medidas de concentração
presentes no eritrograma poderiam ser utilizadas para a
quantificação dos eritrócitos com hemoglobina por mm3, que
são: a busca pela própria hemoglobina, pelo hematócrito ou
pelo número de glóbulos vermelhos. Contudo, existem
limitações. O pior a ser utilizado é a contagem através dos
globúlos vermelhos, pois a concentração em mm3 irá
depender do tamanho dessas células - podendo haver, por
exemplo, muitos globulos vermelhos, contudo, com pouca
quantidade de hemoglobina e, assim, com menos
transportador de O2 (microcitose), e vice versa (macrocitose),
onde têm-se poucos globulos vermelhos, sendo que estes
possuem uma concentração normal de hemoglobina, não
constituindo um quadro anêmico do ponto de vista funcional.
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Contudo, tanto a concentração de hemoglobina como o
hematócrito são parâmetros laboratoriais úteis para realizar o
diagnóstico na maioria dos pacientes. Porém, estas não são
perfeitas, pois sua concentração depende do volume
plasmático (sendo que esté pode estar alterado em gravidez ou
esplenomegalia), causando uma “falsa anemia”. O contrário
também pode acontecer, em situações nas quais ocorrem a
diminuição do volume plasmático, como em queimadas e
desidratações, existe uma hemoconcentração que pode atuar
mascarando uma falta de hemoglobina nessas células,
disfarçando uma anemia.
Um dos exames inespecíficos para a confirmação das anemias
é o hemograma completo e, em especial, o eritrograma. O
eritrograma é a parte do hemograma que avalia os eritrócitos.
A abordagem inicial do paciente com anemia deve acontecer
da seguinte forma:
1. História clínica completa:
a) Questionar quanto aos sintomas da síndrome anêmica
e ao tempo de evolução;
b) Investigar história nutricional, incluindo ingestão
alcoólica;
c) Questionar sobre sintomas de doenças que,
sabidamente, cursam com anemia (sangue nas fezes, dor
epigástrica, artrite, características da diurese);
d) Pesquisar comorbidades e medicamentos em uso;
e) Investigar história familiar de anemia e origem étnica,
considerando alterações hereditárias da Hb e do
metabolismo do eritrócito (talassemias, anemia
falciforme, deficiência de G6PD etc.);
f) Investigar história ocupacional, à procura de exposição
a agentes tóxicos.
2. Exame físico: realizar exame físico completo, além de estar
atento para sinais de anemia, como glossite, queilite angular,
icterícia (sinal de hemólise ou hepatopatia), sinais de
neuropatia, esplenomegalia (hemólise ou outra doença de base)
e sinais de doenças associadas como causa da anemia
(adenomegalia, esplenomegalia, petéquias);
3. Exames laboratoriais na investigação inicial:
a) Hemograma: é importante para a análise dos índices
eritroides, auxiliando na classificação morfológica da
anemia e na avaliação dos outros componentes celulares
sanguíneos;
b) Contagem de reticulócito: avalia a função medular,
importante na classificação funcional das anemias;
c) Avaliação do esfregaço de sangue periférico: contém
informações importantes quanto à alteração na produção
eritroide e nos mostra diferenças no tamanho e na forma
das hemácias.
A avaliação da anemia depende da avaliação fisiopatológica,
que compreende a contagem de reticulócitos e classifica a
anemia pela produção medular, e a avaliação morfológica, que
inclui os elementos do hemograma e do esfregaço periférico e
classifica a anemia conforme as características dos exames
laboratoriais.
Classificação fisiopatológica (hemograma e contagem de
reticulócitos)
O número de reticulócitos (precursores das hemácias) ajuda a
estimar a função medular e deve ser pedido na avaliação das
anemias. A contagem normal de reticulócitos varia de 0,5 a
2%, e sua contagem absoluta de 25.000 a 75.000 µL, podendo
ser utilizada como marcador da eritropoese eficaz, pois eles
são formas jovens da hemácia recentemente liberados pela
medula óssea. Diante do quadro de anemia, se a EPO e a
função medular estiverem preservadas, a produção eritroide
aumentaráem 2 a 3 vezes o valor normal dentro de 10 dias do
início da anemia. Desta forma, se o valor normal da contagem
não for ampliado dessa maneira, será indício de resposta
medular inadequada.
O valor do reticulócito pode ser expresso em número absoluto
ou relativo (em porcentagem). Como geralmente é referido em
porcentagem, para utilizá-lo como indicador de função
medular, são necessários ajustes, descritos a seguir.
Ajustar para o grau de anemia
Na anemia, a porcentagem de reticulócitos pode estar
aumentada, enquanto o número absoluto pode estar baixo.
Exemplo: em um caso em que o valor de reticulócitos é de 5%,
em uma contagem de eritrócitos de 1.000.000/µL, o número
absoluto é de 50.000/µL; isto é, infere-se que não há
reticulocitose. Para corrigir esse efeito, utiliza-se o seguinte
cálculo:
Ambos, o hematócrito (Htc) e o reticulócito são mensurados
em porcentagem. A maturação depende do nível de Htc: 1
para Htc > 40%; 1,5 para Htc entre 30 e 39,9%; 2 para Htc
entre 20 e 29,9%; e 2,5 para Htc < 20%. Um índice de
reticulócito > 3 representa uma reação medular normal, e um
índice < 2 representa uma resposta medular inadequada
(insuficiente).
Outra fórmula que pode ser utilizada é o cálculo do número de
reticulócitos absolutos, como segue:
Quando o reticulócito é expresso em número absoluto, esse
cálculo não é necessário.
Índice reticulocitário
O reticulócito está presente na circulação pelo período de 1 a
2 dias, tempo suficiente para o catabolismo final dos resíduos
de RNAs. Em situações com grande estímulo da eritropoese, o
reticulócito pode sair precocemente da medula e ficar mais
dias no sangue periférico, fato identificado pelo encontro de
policromasia (variação de cor na análise do sangue periférico).
Portanto, nessas situações, pode-se ter uma estimativa
excessiva da eritropoese. Para corrigir esse efeito, utiliza-se o
índice reticulocitário.
Calcula-se, de forma prática, dividindo o reticulócito corrigido
por 2 (ou o valor absoluto), pois a maioria dos pacientes se
apresenta com hematócrito entre 20 e 30%. Porém, quanto
mais intensa for a anemia, mais precocemente o reticulócito
cairá na circulação e ali ficará por maior tempo. Desta forma,
o método correto de calcular o índice é correlacionar com o
hematócrito.
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Com a avaliação dos reticulócitos, pode-se dividir a função
medular em:
1. Medula hipoproliferativa: apresenta contagem de
reticulócito corrigida < 2% ou < 100.000/mm3;
2. Medula hiperproliferativa: quando a contagem atinge
valores ≥ 2% ou ≥ 100.000/mm3, indicando resposta
medular normal à perda de sangue ou à destruição
excessiva dos eritrócitos.
Com esses dados, pode-se estabelecer a classificação
fisiopatológica das anemias:
1. Anemias hipoproliferativas: diagnosticadas pela
reticulocitopenia, resultam da baixa taxa de produção de
hemácia. As causas mais comuns são:
a) Deficiência nutritiva (em crianças e adultos) por falta
de absorção, ingesta inadequada ou perda crônica
(especialmente de ferro, folato e vitamina B12);
b) Falta de estímulo com diminuição de hormônios
estimulantes da eritropoese – EPO (disfunção renal),
hormônio tireoidiano, androgênio;
c) Doenças da célula-tronco (anemia aplásica,
mielodisplasia) ou infiltração medular tumoral;
d) Supressão medular: quimioterápicos, medicamentos;
e) Anemia de doença crônica secundária a processos
inflamatórios, infecciosos ou neoplásicos.
2. Anemias hiperproliferativas: diagnosticadas pela
reticulocitose, ocorrem em razão da perda ou destruição
excessiva dos eritrócitos, com resposta adequada da medula
óssea. Hemólise é a destruição prematura de hemácias e pode
ser de causa congênita ou adquirida.
Avaliação da morfologia (hemograma e esfregaço do sangue
periférico)
A avaliação morfológica das anemias baseia-se,
principalmente, na hemoglobina corpuscular média, no
volume corpuscular médio e no red cell distribution width
(RDW).
O VCM (que mostra o tamanho médio dos eritrócitos) e a
HCM (que mostra o valor médio de Hb nas hemácias –
representado morfologicamente pela cor do eritrócito) podem
ser calculados com base nos valores de hematócrito, número
de eritrócitos e Hb. Baseia-se na cor (CHCM) e no tamanho
(VCM) das hemácias (Quadro 2.3). Hipocrômicas e microcíticas
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
São caracterizadas por células pequenas e de coloração menos
intensa, pelo pouco conteúdo de Hb, que pode ser decorrente
de:
1. Diminuição da disponibilidade do ferro: deficiência de
ferro, anemia de doença crônica, deficiência de cobre;
2. Diminuição da síntese do heme: intoxicação por
chumbo, anemia sideroblástica;
3. Diminuição na síntese de globinas: talassemia, outras
hemoglobinopatias.
Normocrômicas e normocíticas
A média do tamanho e da coloração das hemácias é normal.
Nessa situação, a análise do sangue periférico é importante,
pois pode tratar-se de estágio inicial de anemia microcítica ou
macrocítica. Pode também ocorrer pela falta de estímulo da
eritropoese (insuficiência renal, endocrinopatia), pela anemia
de doença crônica ou pelas anemias por infiltração medular,
entre outros.
Normocrômicas e macrocíticas
Trata-se de hemácias grandes e de coloração normal, maiores
que a média, porém com conteúdo globínico normal. Ocorrem
frequentemente em:
a) Anemias com metabolismo anormal do ácido nucleico
– megaloblásticas por deficiência de vitamina B12 ou
ácido fólico, medicamentos (zidovudina, hidroxiureia);
b) Reticulocitose importante, pois o reticulócito é uma
célula grande – anemia hemolítica, resposta à perda
sanguínea aguda;
c) Alteração da maturação do eritrócito (mielodisplasia);
d) Outras causas, como hepatopatia, hipotireoidismo,
alcoolismo.
Podem-se ainda classificar as anemias, além dos pontos de
vista fisiopatológico e morfológico:
1. Quanto à massa eritrocitária:
a) Relativas: aumento do volume plasmático, sem
alteração da massa eritrocitária (gestante,
macroglobulinemia);
b) Absolutas: diminuição real da massa eritrocitária.
2. Quanto à velocidade de instalação:
a) Agudas: de instalação rápida;
b) Crônicas: de instalação lenta. Após a avaliação e a
classificação inicial das anemias, muitas vezes são
necessários exames específicos para confirmação
diagnóstica, como na anemia hipocrômica e
microcítica com RDW alto – analisar perfil de ferro;
anemia macrocítica com RDW alto – analisar
dosagem de vitamina B12 e folato; anemia
normocrômica e normocítica com reticulócito baixo e
RDW normal – dosar nível sérico de EPO, avaliar
funções renal e tireoidiana e solicitar mielograma.
FONTE: Medcell
Laboratório
Os achados laboratoriais acompanham a evolução do quadro
clínico, pois a deficiência de ferro se instala por etapas.
Inicialmente, ocorre depleção dos estoques de ferro, com
redução dos níveis de ferritina sérica abaixo de 30 ng/mL. A
ferritina é o indicador mais confiável do status do ferro no
organismo, por ser menos sensível às variações distributivas
do que o ferro sérico e seus indicadores de transporte.
Contudo, é uma proteína “de fase aguda” , ou seja, aumenta
perante quadros inflamatórios, devendo ser considerada com
cautela quando há concomitância da anemia com infecções ou
inflamações severas. Para dosagens de ferritina extremamente
baixas (< 15 ng/mL), a especificidade do teste é de 99%.
Devido à falta de ferro, a formação de hemoglobina é
deficiente, fazendo que o conteúdo das hemácias seja pequeno,
acarretando volumes corpusculares médios mais baixos e
anisocitose importante, o que eleva o valor do red cell
distribution width (RDW).
Posteriormente, a formação dos eritrócitos continua, porém os
níveis de ferro circulante e a saturação da transferrina caem,
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
mostrando que não resta mais ferro para ser mobilizado. A
Capacidade Total de Ligação do Ferro (CTLF) e a quantidade
de receptor de transferrina solúvel aumentam, mostrando que
os receptores do ferro estão “vazios.
A falta de ferro para formar Hb leva à formação de hemácias
com pouco conteúdo (hipocromia:Hemoglobina Corpuscular
Média – HCM – baixa), que, ao se adaptarem a essa situação,
alcançam volumes corpusculares mais baixos (microcitose:
Volume Corpuscular Médio – VCM – baixo), resultando em
anisocitose importante e RDW aumentado. Nas formas mais
severas, podem ser notadas formas bizarras das hemácias,
apresentando poiquilocitose intensa. A contagem de
reticulócitos está diminuída, pois a eritropoese também está.
A contagem de plaquetas pode elevar-se em razão do aumento
da secreção de eritropoetina (EPO) pela anemia. O padrão-
ouro para a avaliação direta do estoque de ferro é a análise da
medula óssea com pesquisa do ferro medular, por meio da
coloração com azul da Prússia (Perls). Dessa forma, é possível
avaliar semiquantitativamente o estoque de ferro nos
macrófagos; porém, como sua aplicabilidade é limitada, opta-
se por medidas indiretas;
Deve-se sempre lembrar de investigar a causa: diante de
ferropenia ou anemia ferropriva, sem causa aparente
(hipermenorreia, gestação, adolescência ou infância), avaliar
inicialmente: endoscopia digestiva alta e colonoscopia, caso
não seja identificada nenhuma anomalia, avaliar intestino
delgado (exame de imagem – tomografia de abdome e cápsula
endoscópica).
FONTE: Medcurso
Diagnósticos diferencias de anemia
ANEMIA FERROPRIVA
1- Hemograma
O hemograma na anemia ferropriva passa por duas fases
evolutivas... Na primeira fase, temos uma anemia leve a
moderada, com índices hematimétricos normais, ou seja, uma
anemia do tipo normocítica normocrômica. Porém, numa
segunda fase, a anemia torna-se moderada a grave,
convertendo-se para o tipo microcítica e hipocrômica. A
hipocromia costuma se instalar depois da microcitose. De uma
forma geral, a hemoglobina varia entre 4-11 g/dl (média: 8
g/dl), o VCM varia entre 53-93fL (média: 74fL), e o CHCM,
entre 22-31 g/dl (média: 28 g/dl). Não podemos esquecer que
a anemia ferropriva se associa frequentemente à anemia
megaloblástica (“anemia multicarencial”), podendo ter um
VCM desde microcítico até macrocítico, na dependência de
qual carência é mais grave... Em casos de VCM normal, o
RDW costuma estar bastante alterado, o que sugere a
coexistência de ambas as carências!
A anemia ferropriva cursa caracteristicamente com
trombocitose, isto é, aumento de plaquetas na periferia, com
contagem geralmente em torno de 500.000 a 600.000/mm3 .
A leucometria em geral está dentro dos limites da normalidade.
O RDW é classicamente elevado (> 14%), sendo em média
16%. Isso ajuda a diferenciar a anemia ferropriva da
talassemia minor (também microcítica), que tem RDW normal
(em torno de 13%). Diante de uma anemia com acentuada
microcitose (VCM < 72 fL), a dúvida deve ficar entre anemia
ferropriva ou talassemia. Não se espera um VCM nessa faixa
com outras formas de anemia. O índice de produção
reticulocitária é usualmente normal, já que se trata de uma
anemia hipoproliferativa.
2- Ferro Sérico
Deve sempre ser interpretado junto com os valores de ferritina
e TIBC. Encontra-se baixo na anemia ferropriva (geralmente
< 30 mg/dl), mas eleva-se imediatamente após a reposição
oral e parenteral, permanecendo, neste último caso, elevado
por semanas. Na anemia de doença crônica o ferro sérico
também está baixo, geralmente < 50 mg/dl. Nas talassemias e
na anemia sideroblástica, o ferro sérico geralmente está
normal ou elevado!!
3- Ferritina Sérica
A dosagem da ferritina no soro é o teste indicado para
documentar a deficiência de ferro. É o primeiro parâmetro a se
alterar na anemia ferropriva! Sabemos que os níveis de
ferritina sérica refletem os estoques de ferro corporal,
presentes no sistema reticuloendotelial. Níveis abaixo de 15
ng/ml são típicos da anemia ferropriva, enquanto valores
acima de 60 ng/ml praticamente afastam este diagnóstico. Na
anemia de doença crônica, a ferritina sérica costuma estar
entre 50-500 ng/ml. Na associação anemia ferropriva +
anemia de doença crônica, a ferritina sérica encontra-se entre
20-60 ng/ml (raramente, entre 60-100 ng/ml). Nas talassemias
e na anemia sideroblástica, ela fica acima de 200 ng/ml.
A reposição de ferro afeta os valores de ferritina e, em alguns
casos, pode atrapalhar a nossa interpretação. Quando
queremos diagnosticar a etiologia correta de uma anemia em
indivíduos utilizando ferro oral, devemos suspendê-lo e
aguardar cerca de uma semana para obtermos um valor de
ferritina mais confiável. A administração de ferro parenteral
eleva a ferritina em vinte e quatro horas e a mantém assim por
quatro a seis semanas. Dessa forma, em pacientes que
utilizaram o preparado parenteral, só teremos um nível de
ferritina confiável cerca de um mês após a última dose!!!
4- TIBC e Saturação da Transferrina
O TIBC, como já explicado, reflete os sítios totais de ligação
da transferrina e, portanto, varia de acordo com a
concentração da transferrina sérica. Nos casos de ferropriva, o
TIBC encontra-se elevado, acima de 360 mg/dl e quase
sempre acima de 400 mg/dl, em função de um aumento na
produção de transferrina pelo fígado, em resposta à carência
de ferro (Tabela 1). Na anemia de doença crônica, o TIBC
encontra-se abaixo de 300 mg/dl.
A saturação da transferrina (Fe/TIBC), como o próprio nome
diz, espelha a porcentagem de receptores de ferro em todas as
moléculas de transferrina circulante que se encontram
saturados. O valor normal da saturação está em torno de 30-
40%. Valores abaixo de 15% são consistentes com o
diagnóstico de anemia ferropriva! No entanto, na anemia de
doença crônica, às vezes também se encontra uma saturação
de transferrina igualmente baixa, na faixa entre 10-20%.
5- Hematoscopia
Nas fases iniciais da deficiência de ferro, observa-se apenas
anisocitose. Se a anemia piora, podemos encontrar
microcitose e hipocromia. A poiquilocitose (neste caso
marcada por hemácias em forma de charuto e micrócitos
bizarros – Figura 4) é um achado que acompanha a anemia
grave. A anemia ferropriva é aquela que mais se relaciona ao
achado de anisopoiquilocitose.
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
Os achados laboratoriais observados nesta fase incluem uma
ferritina persistentemente baixa (< 15 ng/ml), uma queda
ainda mais acentuada do ferro sérico (< 30 µg/dl) e da
saturação da transferrina (< 15%) além de francas alterações
na morfologia das hemácias. Essas modificações incluem
primeiramente microcitose, com níveis de hemoglobina em
torno de 8-10 g/dl, e, finalmente, hipocromia e poiquilocitose,
quando a anemia se agrava. O esfregaço do sangue periférico
mostra intensa anisocitose, com predomínio de células
microcíticas e hipocrômicas, com alguns pecilócitos
(poiquilócitos) em forma de charuto (Figura 4).
A anisocitose intensa vista na periferia pode ser quantificada
pelo RDW, que se encontra caracteristicamente alto, em torno
de 16%. Quando os níveis de hemoglobina caem abaixo de 8
g/dl, a medula está “cheia” e com diminuição na relação
mieloide/eritroide, devido à hiperplasia do setor eritrocítico –
uma tentativa “desesperada” da M.O. de recuperar o deficit
hematológico! O problema agora não é mais hipoproliferação,
e sim um distúrbio de maturação (eritropoese ineficaz) pela
grave deficiência na síntese do heme... Ocorre, então,
acentuação da anisocitose, aumento do percentual de
pecilócitos no sangue periférico e agravamento da microcitose
e da hipocromia
IMPORTANTE!!
Em suma: quando leve/moderada, a anemia ferropriva é
classificada apenas como HIPOPROLIFERATIVA (índice
de produção reticulocitária baixo; relação
mieloide/eritroide normal ou alta). No entanto, quando
grave, a anemia ferropriva assume o padrão de
ERITROPOIESE INEFICAZ, isto é, o índice de produção
reticulocitária continua baixo, mas a relação M/E se torna
reduzida, por hiperplasia do setor eritroide. Segundo a
chamada “classificação fisiológica da anemia” (que divide
as anemias em hipo ou hiperproliferativas), a eritropoiese
ineficaz é um subtipo especial de anemia hipoproliferativa!
O que acontece é que o excesso de hemácias disformes
recém-formadas acaba sendo destruído antes mesmo de
deixar a medula óssea...
“ANEMIADE DOENÇA CRÔNICA
Embora possa ser normocítica-hipocrômica, ou mesmo
microcítica-hipocrômica, a ADC é, em sua forma mais
característica de apresentação, normocítica-normocrômica.
Quando existe microcitose, esta é discreta e quase nunca o
VCM fica < 72 fL. Sem dúvida a hipocromia é mais comum e
mais acentuada do que a microcitose, diferenciando esta
anemia da ferropriva, na qual a microcitose é mais
proeminente e se instala antes da hipocromia. O índice de
produção reticulocitária encontra-se normal.
Os exames do metabolismo do ferro encontram-se da seguinte
forma: (1) ferro sérico baixo (< 50 mg/dl) e ferritina sérica
normal ou alta (situando-se entre 50-500 ng/ml) – essa
combinação caracteriza a doença; (2) TIBC normal ou baixo
(< 300 mg/dl); e (3) saturação de transferrina levemente baixa
(10-20%). A Protoporfirina Livre Eritrocitária (FEP)
encontra-se elevada, mas em menor grau quando comparada à
anemia ferropriva. A TRP (Proteína Receptora de
Transferrina), ao contrário da ferropriva está baixa.
Reparem: o TIBC está normal ou até baixo porque, na anemia
de doença crônica, há uma redução da transferrina sérica
(lembrar que o TIBC não é influenciado pela quantidade de
ferro no sangue ou mesmo pela porcentagem de sítios livres
da transferrina – ele é útil porque traduz, em última análise, a
concentração sérica de transferrina).
A anemia ferropriva é tipicamente microcítica- -
hipocrômica, mas, eventualmente, em especial no início do
quadro, pode ser normocítica- -normocrômica... Como ela
é de longe a forma mais comum de anemia, acaba sendo
responsabilizada como principal causa tanto de anemia
microcítica-hipocrômica quanto de anemia normocítica-
normocrômica!!!
ANEMIA DA IRC – INSUFICIÊNCIA RENAL
CRÔNICA
A anemia da síndrome urêmica é progressiva, chegando a
valores de hematócrito entre 15-30%. Tipicamente é
normocítica-normocrômica, e sua gravidade tende a ser
proporcional ao grau de disfunção renal (exceções: na doença
renal policística, a anemia tende a ser MENOS intensa,
enquanto na IRC por diabetes e mieloma múltiplo a anemia
tende a ser MAIS intensa do que em outras etiologias de IRC).
O índice de produção reticulocitária na maioria das vezes é
normal. Quando a ureia se encontra muito elevada (> 500
mg/dl), pode haver aumento dos reticulócitos. O esfregaço de
sangue periférico pode revelar múltiplos equinócitos (ou
hemácias crenadas) – Figura 2 – e alguns poucos esquizócitos
em capacete (fragmentos de hemácia). Os parâmetros do
metabolismo do ferro são muito variáveis, com a ferritina
sérica em geral superior a 100 ng/ml. Nos renais crônicos a
cinética do ferro deve ser monitorada periodicamente.
ANEMIA DA HEPATOPATIA CRÔNICA
Como, na maioria das vezes, a anemia é leve ou moderada, o
quadro clínico é marcado pelos sinais e sintomas da
hepatopatia crônica. Os achados laboratoriais característicos
são de uma anemia normocítica ou macrocítica, com índice de
produção reticulocitária elevado, em torno de 8,5% (variação
entre 2,5- 24%). A macrocitose ocorre em 30-50% dos casos,
geralmente não excedendo o limite de 110 fL O esfregaço do
sangue periférico pode mostrar uma série de alterações
sugestivas:
(1) macrócitos finos – hemácias com diâmetro aumentado,
porém, volume corpuscular normal – este achado é comum,
ocorrendo em cerca de 60% dos casos;
(2) hemácias em alvo– idênticas àquelas encontradas nas
hemoglobinopatias e na esplenectomia – o mecanismo é o
aumento da superfície da hemácia, em razão do acúmulo de
lipídeos na membrana, em relação ao volume corpuscular; (3)
acantócitos – 5% dos pacientes. Pancitopenia ou bicitopenia
(leve a moderada) pode ocorrer, em virtude do
hiperesplenismo frequentemente coexistente.
ANEMIA DAS ENDOCRINOPATIAS
Hipotireoidismo
É bastante variável a ocorrência de anemia no hipotireoidismo
– oscilando entre 20-60% dos casos. A anemia é leve, o
hematócrito quase sempre superior a 30%. Valores inferiores
indicam outras causas de anemia, em especial a ferropriva (ex.:
hipermenorreia associada). A tireoidite de Hashimoto pode
estar associada à anemia perniciosa, uma vez que ambas são
doenças autoimunes. Neste caso, teremos os achados clássicos
da anemia megaloblástica por carência de B12.
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Caracteristicamente, a anemia do hipotireoidismo é
normocítica- -normocrômica ou discretamente macrocítica. A
macrocitose também pode ocorrer sem anemia, como uma
resposta fisiológica à redução do consumo de O2 pelos tecidos,
típica do estado hipometabólico. A menor necessidade de O2
leva à queda dos níveis de eritropoietina. O efeito direto da
queda do T3, reduzindo a eritropoiese medular, também pode
contribuir. A reposição hormonal melhora a anemia
vagarosamente, sem haver um pico reticulocitário.
Hipertireoidismo
Cerca de 10-25% dos pacientes com hipertireoidismo
apresenta anemia. A anemia é discreta, e seu mecanismo é
desconhecido. Um componente de hemodiluição parece
contribuir. Classicamente, é do tipo normocítica-
normocrômica ou microcítica. A microcitose não responde à
reposição de ferro. Com o tratamento da doença, a anemia é
corrigida.
ANEMIA POR OCUPAÇÃO MEDULAR
O quadro clínico da anemia por ocupação medular é marcado
pelos sinais e sintomas da doença neoplásica metastática, da
neoplasia hematológica ou da infecção disseminada. É comum
a pancitopenia. A anemia (normocítica, ou, menos
frequentemente, macrocítica) é o achado mais precoce (e mais
comum) na mielofibrose secundária. O achado característico
no sangue periférico é, como já dito, a leucoeritroblastose,
definida pela presença de eritroblastos e granulócitos jovens
(mielócitos, metamielócitos e bastões) em grande quantidade,
na vigência de anemia e leucopenia. Também podem estar
presentes hemácias em lágrima (dacriócitos).
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Achados Laboratoriais
1- Hemograma
O VCM está caracteristicamente aumentado, podendo atingir
valores de até 140 fL. Embora existam outras causas de
macrocitose que não a anemia megaloblástica, quando nos
deparamos com um VCM superior a 110 fL, o diagnóstico é
bem provável, quando além de 120 fL, praticamente não há
outro diagnóstico. O CHCM encontra-se com valores normais,
uma vez que a síntese da hemoglobina continua e muitas
vezes preenche toda a célula. É comum a anisocitose, com
aumento do RDW. Uma análise dos hemogramas anteriores
frequentemente revela aumento progressivo do VCM ao longo
de meses ou anos.
É importante salientarmos que o VCM pode permanecer
elevado por um longo período (meses a anos), sem que
tenhamos anemia propriamente dita. Por outro lado, é possível
também que um paciente com anemia megaloblástica
apresente VCM normal (entre 80-100 fL). Este último
fenômeno pode ser observado na coexistência de deficiência
de ferro com deficiência de vit. B12 e/ou ácido fólico, ou
então na associação entre anemia megaloblástica e
talassemia... A neutropenia e a trombocitopenia podem se
associar à anemia (pancitopenia), mas geralmente são de
intensidade leve a moderada.
2- Sangue Periférico
A alteração mais característica de anemia megaloblástica no
esfregaço de sangue periférico é a chamada hipersegmentação
do núcleo dos neutrófilos (Figura 1A), que pode ser definida
pelos seguintes critérios: (1) achado de apenas um neutrófilo
contendo seis ou mais lobos; e (2) presença de pelo menos 5%
de neutrófilos com cinco lobos. O achado desses neutrófilos
plurissegmentados é quase patognomônico de anemia
megaloblástica.
Outras alterações incluem presença de anisocitose e
poiquilocitose e dos macroovalócitos, que são eritrócitos
grandes e ovais, completamente hemoglobinizados. Os
macrócitos das outras anemias não possuem essa característica.
3- Medula Óssea (mielograma)
A medula geralmente é hipercelular, com uma diminuição da
relação mieloide/eritroide. Podemos identificar ferro corável
em teores expressivos. As alterações morfológicas
megaloblásticas (nucleares) costumam ser vistas em todos os
tipos celulares, porém são mais intensas e frequentes na
linhagem vermelha. Os eritroblastos estão aumentados devolume, com importante assincronia núcleo/citoplasma, isto é,
um atraso na maturação do núcleo quando comparado ao
citoplasma. O núcleo imaturo apresenta uma cromatina
granulada, ou com aspecto “em peneira”, enquanto que o
citoplasma encontra-se desproporcionalmente
hemoglobinizado (“avermelhado”).
4- Dosagem de Cobalamina e Folato Séricos
Os teores de vitamina B12 e folato no sangue devem ser
solicitados. Níveis normais de vitamina B12 encontram-se
entre 200 e 900 pg/ml. Uma B12 sérica acima de 300 pg/ml
torna improvável o diagnóstico de carência da vitamina,
enquanto que uma dosagem abaixo de 200 pg/ml praticamente
o confirma. Entre 200- -300 pg/ml (normal baixa) é a faixa de
incerteza. A dosagem da B12 pode sofrer influência de
artefatos provocados pelo radioimunoensaio e por hepatopatia
crônica – valores falsamente elevados. A presença de mieloma,
gravidez, deficiência concomitante de folato, anemia aplástica
e altas doses de vitamina C nos fornecem valores falsamente
baixos.
Outros Achados
Os níveis de LDH e bilirrubina indireta encontram-se
aumentados, pois estamos diante de uma destruição
aumentada de precursores das células vermelhas no interior da
medula óssea (eritropoiese ineficaz). Devemos tomar cuidado
na interpretação desses dados e não confundi-los com aqueles
da anemia hemolítica, já que esta última pode ser também
macrocítica, caso a medula lance muitas formas jovens de
hemácia (reticulócitos) na periferia.
Por incrível que pareça, a anemia megaloblástica é aquela que
mais eleva os níveis de LDH, mais do que a própria hemólise
periférica. Enquanto nas anemias hemolíticas a média está em
torno de 580 U/ml, na megaloblastose encontra-se um LDH
ao redor de 3.800 U/ml (normal = até 240 U/ml). Embora
tenha níveis elevados de LDH e de bilirrubina indireta, a
anemia megaloblástica possui contagem de reticulócitos
normal ou baixa, diferenciando-a definitivamente das anemias
hemolíticas macrocíticas.
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA
Antes de descrevermos separadamente os tipos de anemia
sideroblástica, vamos apresentar algumas características
comuns a todos os tipos... Por exemplo, as hemácias
circulantes, provenientes dos sideroblastos em anel da medula
óssea, caracterizam-se por microcitose e hipocromia, o que
reflete a produção inadequada de hemoglobina (existe pouco
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
heme). Entretanto, o que frequentemente observamos na
prática são duas populações de eritrócitos:
uma hipocrômica e microcítica e outra normocítica e,
eventualmente, macrocítica. A isso denominamos dimorfismo
eritrocitário. Esse dimorfismo (ou bimorfismo) pode ser
identificado por um RDW aumentado, pela curva de
anisocitose “bífida”, ou na própria hematoscopia do sangue
periférico.
“Um momento! Afinal de contas, a anemia sideroblástica é
micro ou macrocítica?” Na verdade, a anemia sideroblástica
se caracteriza por apresentar, no esfregaço de sangue
periférico, tanto hemácias microcíticas quanto macrocíticas –
ocorre que, na forma herdada de doença, predominam os
micrócitos (típica redução do VGM), enquanto que, na forma
adquirida, geralmente predominam os macrócitos (aumento do
VGM).
Os macrócitos são decorrentes da eritopoiese acelerada dos
eritroblastos não afetados pela doença, por estímulo da
eritropoietina. Um outro aspecto importante é a cinética do
ferro. Como há um estímulo à absorção intestinal de ferro, ele
se acumula no organismo (hemocromatose eritropoiética).
Como consequência, teremos ferro sérico alto (> 150 µg/dl),
ferritina sérica normal alta ou alta (> 100-200 ng/ml), TIBC
normal e saturação de transferrina alta (30-80%).
Quando devemos suspeitar da presença de anemia
sideroblástica? Guardem esta dica, especialmente para as
provas: devemos suspeitar de anemia sideroblástica sempre
quando houver a coexistência paradoxal de hipocromia com
ferro sérico alto, saturação da transferrina elevada e ferritina
elevada. As talassemias (major e intermedia) também podem
determinar esse padrão. Uma eletroforese de hemoglobina
pode excluir esta última entidade.
O que são os corpúsculos de Pappenheimer? Em alguns
pacientes com AS, as hemácias circulantes podem reter as
mitocôndrias sideróticas por um breve período. Nesses casos,
um esfregaço de sangue periférico identifica precipitados de
ferro conhecidos como corpúsculos de Pappenheimer (figura
1B). Note: os sideroblastos em anel aparecem no aspirado de
medula; enquanto os corpúsculos de Pappenheimer, no sangue
periférico.
1- Anemia Sideroblástica Hereditária
Esta anemia é mais comum em homens (herança ligada ao X),
tal como a hemofilia e o daltonismo. O grau de anemia é
variável, podendo ser leve, moderada ou grave (Hg < 7 g/dl).
Os casos leves a moderados podem ser descobertos somente
na idade adulta, já quando existe hemossiderose, representada
por hepatoesplenomegalia ao exame físico. A anemia é
microcítica (o VCM podendo chegar na faixa entre 50-60 fL)
e hipocrômica, com intensa anisocitose (aumento do RDW) e
poiquilocitose. Os casos mais graves podem evoluir com as
lesões orgânicas da hemossiderose (cardiomiopatia, cirrose
hepática, hiperpigmentação, diabetes mellitus secundário).
Mulheres heterozigotas podem apresentar uma leve anemia ou
apenas uma curva de anisocitose “bífida” no hemograma.
2- Anemia Sideroblástica Adquirida Idiopática
O hemograma mostra anemia normocítica ou levemente
macrocítica. Pode ser normocrômica ou hipocrômica. A
macrocitose vem do predomínio dos macrócitos sobre os
micrócitos no sangue periférico, dentro de uma população
eritrocitária dimórfica. Os micrócitos são derivados dos
sideroblastos em anel, enquanto que os macrócitos são
provenientes de progenitores normais, mas que possuem um
tempo de maturação reduzido num ambiente de hiperplasia
eritroide medular (níveis aumentados de eritropoietina).
Podemos dividir os pacientes com AS adquirida idiopática em
dois subgrupos:
(1)“Anemia sideroblática pura”, em que as demais
alterações displásicas medulares são inexistentes.
(2)“Forma verdadeiramente mielodisplásica”, também
chamada de “anemia refratária com sideroblastos em anel”,
nas quais a displasia medular é encontrada em sua forma
típica. Na primeira, a sobrevida média é semelhante à da
população hígida e a chance de transformação leucêmica é
praticamente nula. Na segunda, a sobrevida média está
reduzida e há risco para transformação leucêmica (em torno
de 5%).
3- Anemia Sideroblástica Adquirida Reversível
A anemia geralmente é microcítica e hipocrômica. O
cloranfenicol, mesmo em concentrações terapêuticas, pode
inibir diretamente a eritropoiese e levar ao surgimento de
sideroblastos em anel na medula óssea. Este último efeito se
deve à sua ação inibitória sobre a ALA sintetase. A anemia
induzida pela deficiência de cobre (ou intoxicação pelo zinco)
costuma ser grave. É caracteristicamente microcítica e
hipocrômica.
ANEMIA APLÁSICA
A pancitopenia é a regra. A anemia geralmente é moderada ou
grave, sendo frequentes valores de hematócrito abaixo de 25%.
A anemia pode ser normocítica ou macrocítica. A macrocitose
é comum, porém, os valores do VCM são inferiores a 115 fL.
A plaquetometria pode estar baixa ou muito baixa, na maioria
das vezes < 50.000/mm3 e algumas vezes < 10.000/mm3 . A
contagem de leucócitos está reduzida, variando de 150/mm3 a
1.500/mm3 . O diferencial da série branca revela predomínio
de linfócitos, com queda expressiva de neutrófilos.
Consideramos neutropenia quando temos neutrófilos
<1.000/mm3 e neutropenia grave quando temos neutrófilos <
500/mm3 .
O esfregaço do sangue periférico é “inocente”, mas é um
exame importantíssimo para afastar diagnósticos diferenciais!
O encontro de blastos indica leucemia aguda, e o encontro de
granulócitos jovens e eritroblastos ou hemácias nucleadas
(leucoeritroblastose) indica uma anemia por ocupação
medular (“mieloftise”). O aspirado de medula geralmente é
aquoso, revelando hipocelularidade, com predomínio de
linfócitos ou ausência de células nucleadas.
FONTE: Medcurso
Outras causas de anemia hipocrômica microcítica devem ser
consideradasna avaliação clínica. Contudo, a história e o
exame físico geralmente são suficientes para confirmar o
diagnóstico. São diagnósticos diferenciais:
a) Anemia de doença crônica;
b) Talassemia;
c) Anemia sideroblástica;
d) Hemoglobinopatia C;
e) Intoxicação por chumbo. É importante ressaltar que, no
hipotireoidismo e na deficiência de vitamina
ANEMIA POR DEFICIÊNCIA DE ÁCIDO FÓLICO
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
O quadro é semelhante ao da deficiência de vitamina B12,
com as mudanças megaloblásticas e as alterações de mucosa,
porém não se apresenta quadro neurológico associado.
Acontece também a elevação da desidrogenase láctica e das
bilirrubinas, porém a dosagem de B12 é normal. O AF sérico
está abaixo de 3 ng/mL. Os níveis eritrocitários são mais
específicos do que a dosagem no soro, contudo esse é um
exame de maior complexidade e menor disponibilidade. Em
caso de dúvida diagnóstica, pode-se observar aumento da
homocisteína sérica e urinária, mas, diferentemente do que
ocorre na deficiência de vitamina B12, a dosagem do ácido
metilmalônico está normal.
ANEMIA DE DOENÇA CRÔNICA
A anemia é de intensidade variável. Muitos pacientes
apresentam valor de Hb entre 10 e 11 g/dL, mas alguns casos
podem ter anemia grave, com Hb < 8 g/dL (até 30% dos
casos). Em pacientes com esse tipo de anemia, é sempre
importante afastar outras causas de anemia concomitante:
insuficiência renal, carência nutricional ou sangramento. A
prevalência e a severidade estão relacionadas ao estágio da
doença de base e à idade do paciente. A morfologia
eritrocitária é normocítica/normocrômica, e a contagem
reticulocitária está diminuída como resultado da eritropoese
diminuída. Em 30% dos casos, a anemia pode ser hipocrômica
e microcítica, especialmente quando em associação à anemia
ferropriva.
O estudo do perfil de ferro completo demonstra:
a) Ferro sérico baixo, às vezes chegando a níveis mínimos;
b) CTLF baixa, refletindo o nível de transferrina diminuído;
c) Saturação de transferrina normal (mas em 20% dos casos
pode estar diminuída);
d) Dosagem de receptores de transferrina solúveis diminuída;
e) Ferritina normal ou elevada, por tratar-se de proteína de
fase aguda e pelo aumento dos estoques de ferro;
f) Pesquisa do ferro medular revelando quantidade normal ou
aumentada de ferro nos macrófagos e diminuída ou ausente
nos precursores eritroides (diminuição ou ausência dos
sideroblastos).
Substâncias que sugerem atividade inflamatória elevada,
como a proteína C reativa, velocidade de
hemossedimentação e fibrinogênio, podem estar elevadas.
A ADC é um diagnóstico de exclusão, e sempre se devem
investigar outras causas de anemia, principalmente as
nutricionais.
Diagnóstico diferencial
A ADC é uma anemia normocítica e normocrômica,
hipoproliferativa e com as demais linhagens celulares normais,
tendo como principal diagnóstico diferencial a anemia da
insuficiência renal. Outras situações que podem cursar com
quadro semelhante são as anemias secundárias às doenças
endócrinas graves: hipotireoidismo, hiperparatireoidismo,
insuficiência adrenal e mesmo panhipopituitarismo. Nas
poucas vezes em que a ADC se apresenta como anemia
hipocrômica e microcítica, o diagnóstico diferencial mais
difícil é da anemia ferropriva. Há de ressaltar que as 2
entidades apresentam ferro sérico diminuído; na anemia
ferropriva, porém, existe déficit absoluto de ferro por
depleção; já na ADC, existe menor disponibilidade desse íon,
que se encontra sequestrado nos estoques teciduais.
Assim, os exames mais fidedignos para diferenciar as 2
situações são pesquisa do ferro medular, que, na carência de
ferro, está ausente, e dosagem do receptor de transferrina, que
está aumentada na ferropriva e diminuída na ADC. A
quantificação da CTLF também é um dado importante, pois
está aumentada na ferropriva e diminuída na ADC. Deve-se
estar atento para o fato de que as 2 situações podem coexistir.
Entretanto, na rotina clínica, lança-se mão da ferritina, que
usualmente está aumentada na ADC e diminuída na anemia
ferropriva. Outros diagnósticos diferenciais de anemia
hipocrômica e microcítica: talassemia, anemia sideroblástica,
deficiência de cobre, intoxicação por chumbo e
hemoglobinopatia C.
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
ANEMIA DA INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA
Coletas de exame frequentes, associadas à perda de hemácias
durante a hemodiálise, causam espoliação crônica de sangue e
depleção de ferro. Mais raramente, em pacientes com
síndrome nefrótica, pode ocorrer perda de transferrina
(proteína carreadora do ferro) na urina, comprometendo o
ciclo do ferro e contribuindo para a anemia.
A diálise pode contribuir para a anemia por meio de depleção
de AF (dialisável no procedimento); hemólise por trauma
mecânico; presença de alumínio na água do banho de diálise,
que pode interferir na incorporação do ferro aos precursores
eritroides, causando anemia microcítica, além da perda de
pequena quantidade de sangue, que fica retido no circuito a
cada sessão.
Na avaliação laboratorial, encontra-se anemia normocrômica e
normocítica leve, na maioria dos casos, com Hb em torno de 9
a 10 g/dL (apesar da possibilidade, em até 30% dos casos, de
anemia mais intensa, abaixo de 8 g/dL), com reticulócito
normal ou diminuído. Deve ser feita a dosagem do perfil
completo de ferro ao diagnóstico da anemia e na
monitorização durante todo o tratamento.
ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS
Quadros clínico e laboratorial
Não há sintomas clínicos além dos relacionados à anemia, que
geralmente é moderada, com níveis de Hb entre 7 e 9 g/dL. O
diagnóstico é feito por meio do exame da medula óssea, que
mostra sinais de eritropoese ineficaz (ou seja, hiperplasia
eritroide medular que não se traduz em aparecimento de
reticulócitos no sangue periférico) e deficiência na maturação
citoplasmática. A coloração de ferro medular pelo corante
azul da Prússia, ou coloração de Perls, mostra aumento
generalizado nos depósitos de ferro. Em algumas situações,
podem-se encontrar sideroblastos “em anel” (depósitos de
ferro ao redor do núcleo do eritroblasto). Os níveis séricos de
ferro e ferritina e a saturação de transferrina estão elevados,
revelando a sobrecarga daquele.
Hereditária: A anemia aparece nos primeiros meses de vida;
pode haver esplenomegalia. Apresenta microcitose e
hipocromia, devendo haver diferenciação da anemia
ferropriva e das talassemias.
Adquirida: Tende a ser macrocítica, com subpopulação
microcítica. Pode apresentar leucopenia e/ou plaquetopenia.
No caso da intoxicação por chumbo, o pontilhado basófilo
eritroide é característico, e os níveis séricos desse metal estão
acima do normal.
ANEMIA PÓS- HEMORRAGIA
A anemia pós-hemorrágica apresenta 2 mecanismos:
a) Perda direta de eritrócitos;
b) Em sangramentos crônicos, depleção gradual dos estoques
de ferro, resultando em deficiência.
A perda aguda de sangue varia, em suas manifestações
hematológicas, ao longo das horas, desde o evento sangrante
até a realização dos exames, podendo ser identificadas 3
etapas.
1. Primeira etapa: os primeiros sintomas estão relacionados à
hipovolemia e, nesta fase inicial, os níveis de hemoglobina
(Hb) detectados no exame podem manter-se normais, uma vez
que tanto o conteúdo plasmático quanto o celular são perdidos
de maneira proporcional, e ainda não ocorreram os
mecanismos compensatórios;
2. Segunda etapa: diante da liberação de vasopressina e
outros peptídios, o fluido extravascular é mobilizado para o
intravascular, levando à reposição volumétrica e à
hemodiluição. Nessa situação, evidenciam-se queda dos níveis
de Hb e consequente anemia, cujo grau reflete a quantidade de
sangue perdida. O processo de expansão plasmática é lento:
em uma perda de 20% da volemia, são necessárias de 20 a 60
horas para restaurá-la, por exemplo;
3. Terceira etapa: finalmente, diante do quadro de anemia e
hipóxia, a produção de eritropoetina (EPO) aumenta,
iniciando o estímulo da produção de eritrócitos. A
reticulocitose demora de 2 a 3 dias para ser detectada,
atingindo o pico em 8 a 10 dias após o quadrode hemorragia.
Nessa fase, é importante o diagnóstico diferencial com
anemias hemolíticas, apesar de não haver aumento dos
metabólitos da Hb (bilirrubina indireta) nem redução da
haptoglobina.
As pessoas com reserva baixa de ferro, após manifestações
hemorrágicas, não conseguem realizar eritropoese
adequada, sem reticulocitose e recuperação eritrocitária
no tempo esperado, necessitando de suplementação de
ferro para que isso ocorra.
ANEMIAS HEMOLÍTICAS
As anemias hemolíticas se estabelecem por redução do tempo
de sobrevida eritrocitário, que pode decorrer de alterações
estruturais na molécula de hemoglobina, como na anemia
falciforme e na esferocitose hereditária. A classificação das
anemias hemolíticas pode ser feita em relação ao local do
glóbulo afetado (intracorpusculares ou extracorpusculares) ou
quanto ao local predominante da hemólise (intravasculares ou
extravasculares). Com raras exceções (hemoglobinúria
paroxística noturna), as hemólises intracorpusculares são
congênitas e as extracorpusculares são adquiridas (Quadro
4.1).
As hemólises intravasculares acontecem quando a alteração da
membrana eritrocitária é muito abrupta e intensa ou há trauma
direto da hemácia (microangiopatia, trauma mecânico,
queimaduras), e as extravasculares, quando a lesão da
membrana é menos intensa, pois o eritrócito alterado é
captado pelo sistema macrofágico e levado ao baço, onde
ocorrerá sua destruição, o que justifica, em muitos casos de
hemólise crônica, a esplenomegalia.
A presença de Hb livre no plasma e na urina e a presença de
esquizócitos em sangue periférico são indicativas de hemólise
intravascular. As características laboratoriais da hemólise
estão relacionadas aos processos de destruição globular
(aumento dos níveis de desidrogenase láctica – DHL),
resposta medular (aumento dos reticulócitos) e eliminação dos
metabólitos da Hb (aumento da bilirrubina indireta,
diminuição do nível sérico da haptoglobina). Essas alterações
podem ou não ser acompanhadas de queda no nível de Hb,
conforme explicado.
A haptoglobina é uma proteína capaz de carrear a Hb livre, e a
queda de seus níveis traduz a presença de hemólise. Porém,
quando a haptoglobina é completamente saturada, a Hb livre
pode estar presente no plasma e ser filtrada nos glomérulos,
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
aparecendo na forma de hemoglobinúria. Quadros como esses
são mais comuns em situação de hemólise intravascular.
ANEMIA FALCIFORME
As alterações morfológicas do sangue periférico são
características, com a presença de hemácias “em foice” ,
reticulocitose, eritroblastos circulantes e, quando ocorrer
autoesplenectomia, presença de corpúsculos de Howell-Jolly.
As hemácias são normocíticas e normocrômicas, exceto
quando há alfa ou betatalassemia associada, em que são
encontradas microcitose e hipocromia. A leucometria de base
geralmente está elevada, entre 12.000 e 15.000/mm3, e pode
ocorrer trombocitose (nos asplênicos). Entre os pacientes com
doença falciforme (HbSC, S-betatalassemia), a leucometria é
normal, e pode haver trombocitopenia (por hiperesplenismo,
quando há grande esplenomegalia).
As bilirrubinas estão elevadas, com evidente predomínio da
indireta, e pode haver elevações crônicas e não severas das
enzimas hepatocelulares. Elevações da fosfatase alcalina, da
gamaglutamiltranspeptidase (gama-GT) e da bilirrubina direta
podem ser evidências de colestase por cálculos de
bilirrubinato de cálcio.
A confirmação diagnóstica é feita pela eletroforese de Hb,
também chamada de cromatografia líquida de alta eficiência.
Nesse exame, a Hb fetal está em torno de 5 a 15%, e níveis de
HbS entre 85 e 98% nos indivíduos SS. A associação de
outras hemoglobinopatias pode reduzir os níveis de HbS,
porém a HbA estará ausente (exceto na S-alfatalassemia, em
que a HbA pode chegar a 70 ou 75%, porém sem oferecer
proteção alguma contra a falcização). Os níveis de HbF são
pouco a moderadamente elevados, e os casos com HbF mais
alta costumam ter quadros clínicos mais brandos.
Exames, como o teste de solubilidade da Hb e o teste de
falcização, são excelentes provas para triagem, porém estão
positivos nos heterozigotos (traço falciforme), que são
assintomáticos, não sendo importantes para o diagnóstico.
Para o seguimento clínico dos pacientes com AF, devem ser
realizados exames periódicos em que se avaliem não só a Hb,
mas também o índice de hemólise (DHL, BTF – Bilirrubina
Total e Frações), a resposta medular (reticulócitos) e,
anualmente, verifiquem-se os efeitos sobre órgãos e sistemas
(avaliações cardiológica, oftalmológica, neurológica, entre
outras).
FONTE: Medcel
Anemia falciforme: fisiopatologia e quadro clínico
Cabe destaque a anemia falciforma por ela ser uma das
hemoglobinopatias mais frequentes e destaque em
mortalidade, tendo grande importância no meio médico.
Caracteriza-se como uma anemia por excesso de destruição,
de fator intrínsecos, causado por anormalidades na hemácia.
Antes de mais nada, é importante salientar que o perfeito
equilíbrio entre os constituíntes do eritrócito como a
membrana celular, as enzimas e a hemoglobina são
extremamente precários, sendo que a hemoglobina representa
um importante fator de controle da integridade do eritrócito,
sendo sua concentração elevada, próxima de 30d/dL. A
anemia falciforme é um exemplo clássico de como uma
mínima alteração na estrutura da hemoglobina é capaz de
provocar, em determinadas condições, uma singular interação
molecular.
Fisiopatologia
A causa dessa condição é genética - uma alteração molecular
representada pela substituição de uma única base no cóndon 6
do gene da globina Beta: uma adenina é substituída por uma
timina (GAG → GTG). O resultado dessa mutação é a
substituição, na estrutura da hemoglobina, de ácido glutamil
na posição Beta6 por valina (Beta6Glu → Val), resultando em
uma hemoglobina anormal, conhecida como Hemoglobina S.
A substiutição do ácido por valina na posição Beta6 da cadeia
beta da hemoglobina ocorre na área de superfície da molécula,
sem provocar grandes alterações em sua conformação, ou seja,
a hemoglobina S em seu formato oxigenado é isomorfa (de
formato igual) a hemoglobina normal, deixando a entender
que o formato das duas, com exceção do aminoácido em
superfície, são similares. Assim como sua estrutura, a
solubilidade das hemoglobinas oxigenadas (ou seja,
carregando oxigénio) são similares; com pequenas alterações
em solubilidade na presença de solução tampão fosfato
concentrado (manter Ph corpóreo). O problema, de fato,
começa quando esta hemoglobina S está desoxigenada.
In vitro, a hemoglobina S desoxigenada torna-se insolúvel e
agrega-se em longos polímeros que são consequência do
alinhamento destas hemoglobinas S, unidas através de
ligações não covalentes - ou seja, a substituição do ácido pela
valina diminui a solubilidade da HbS no estado desoxigenado,
fazendo as moléculas de desoxi-HbS se polimerizarem. Essa
situação, para ocorrer in vitro, depende de pontos como:
concentração de O2, ph, concentração de hemoglobina S,
temperatura, pressão, força iônica e presença de hemoglobinas
normais.
A polimerização da hemoglobina S é o evento fundamental na
patogenia da anemia falciforme, tendo como resultado a
falcização, onde ocorre a alteração no formato do eritrócito;
ele irá se transformar em uma estrutura helicoidal, que se
dispõe no eixo longitudinal do eritrócito, distorcendo a
molécula, a qual assume o formato de foice.
Obs. A hemoglobina Fetal age inibindo a polimerização,
fenômeno responsável pela redução de sintomatologia clínica
- paciente com elevados níveis de Hb fetal. Dessa mesma
maneira, a Hb A participa pouco da formação do polímero, o
que acaba escondendo a clínica daqueles pacientes que são
heterozigotos para a hemoglobina S.
A homeostase de cátions está prejudicada nestas células
densas ou em formato falciforme transitório ou definitivo; isto
ocorre devido a redução da capacidade de manter o gradiente
normal de potássio pela ativação de dois canais: canais de
Gardos e de cotransporte K/Cl. Como consequência,os
eritrócitos falciformes variam em densidade e
deformabilidade. Os indivíduos com maiores quantidades de
eritrócitos irreversivelmente falcizados e de células densas
têm mais hemólise e mais anemia, mas não têm,
necessariamente, maior incidência de eventos vaso-oclusivos.
A hemólise nas DF é principalmente extravascular,
decorrente da fagocitose, pelas células reticuloendoteliais, dos
eritrócitos danificados. Uma proporção dos eritrócitos lesados
é destruída no intravascular, com liberação excessiva de
hemoglobina na circulação, superando a ca-pacidade de
ligação da haptoglobina.
Cinética da falcização
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
Todas as hemácias que possuírem, em maioria, hemoglobina
S podem adquirir a forma falciforme clássica após
desosigenação, em decorrência da polimerização intracelular
das desoxigenadas hemoglobinas S - processo exclusivo de
hemoglobinas sem O2, uma vez que é possível reverter ao
normal quando ocorre ligação ao O2.
Contudo, essa reversibilidade só ocorre até certo ponto, uma
vez que a repetição frequente desse fenômeno provoca lesão
de membrana, fazendo com que a rigidez e o formado de foice,
adquiridos quando ocorre a polimerização, persistam mesmo
após a reoxigenação. Assim, estes eritrócitos denominados
“células irreversivelmente falcizadas” ou células densas,
retêm permanentemente a forma anormal, mesmo na ausência
de polimerização intracelular de hemoglobina.
Em decorrência desta rigidez permanente, essas células densas
têm meia vida reduzida e são as contribuintes para a
instalação do quadro de anemia hemolítica. No entanto, para
que seja instalado o quadro clínico específico da anemia
falciforme, é necessário a ocorrência de lesões orgânicas
causadas pela inflamação e obstrução vascular, além das
chamadas crises de falcização.
O processo vaso-oclusivo
Acredita-se que, o processo de oclusão dos vasos compreende
várias etapas, envolvendo interação de hemácias, leucócitos
ativos, células endoteliais, plaquetas e proteínas do plasma. É
um fenômeno que ocorre, geralmente, na microcirculação;
contudo, grandes artérias, como as presentes no pulmão e no
cérebro, também podem ser afetadas.
Situações como a liberação, dentro dos vasos, de Hb S pelas
hemácias fragilizadas somado a vaso-oclusão recorrente (por
conta da rigidez característica) e dos processos de isquemia e
reperfusão, todos somados e recorrentes, levam a dano e
ativação das células endoteliais da parede dos vasos. Em
decorrência de tal ativação, a indução de uma resposta
inflamatória vascular e a adesão de células brancas e
vermelhas à parede do vasos. Esse processo inflamatório,
associado a redução da biodisponibilidade de óxido nítrico
dentro dos vasos e ao estresse oxidativo sofrido, ocasionam, a
redução do fluxo sanguíneo local e, finalmente, a vaso-
oclusão definitiva.
Vamos dividir por tópicos:
Vaso oclusão e endotelio → uma vez que a estrutura esteja
imutável, pós danos de membrana, ocorrerá a exposição de
proteínas na superfície celular e a produção de espécies
reativas de Oxigênio. As células falcizadas e densas somadas
aquelas que sofreram hemolise e liberaram Hb S no vaso,
podem ocasionar danos as células endoteliais. Esse danos, irão
ativas uma cascata de reações, que tem consequências
significativas, entre elas a expressão de moléculas de adesão
ao vaso, como a VCAM-1 (molécula de adesão vascular -1),
ICAM-1 (molécula de adesão intercelular-1) e E-selectina na
superfície dessas células machucadas; além da produção de
citocinas e quimiocinas como o Interleucina (IL)-8, IL-6 e
GM-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos-
macrófagos). A ativação dessas células, além dos fatores de
adesão e dos fatores imunológicos, ainda libera fatores pró-
coagulantes e fatores vasoconstrictores potentes, como
Endotelinas 1 e 2 (ET-1, ET-2).
Vaso oclusão e inflamação → como exposto anteriormente,
um quadro inflamatório irá ser iniciado pela ativação de
fatores imunológicos; contudo, cabe ter em mente que isto é
um processo que acontece localmente em diversos pontos do
corpo, ocasionando um estado inflamatório crônico, sendo que
este, por sua vez, também irá ter um papel fundamental na
ativação de mais células endoteliais e células sanguíneas, em
especial, dessa vez, os leucócitos. Várias moléculas
inflamatórias serão encontradas em níveis elevados na anemia
falciforme, como TNF-a (Fator de Necrose Tumoral-a), IL-1β,
proteína C reativa (todos potentes ativadores do endotélio)
além do M-CSF (fator estimulador de colônia de macrófagos),
IL-3, GM-CSF, IL-8 e IL-6. Obviamente que, em um estado
deste, o corpo tentará restabelecer a normalidade através de
algumas proteínas anti-inflamatórias como a Heme-
Oxigenase-1 (HO-1) e IL10 também estão aumentadas na
anemia falciforme, que se fazem presente tentando limitar a
produção de moléculas inflamatórias e a ativação endotelial
na doença.
Vaso oclusão e adesão celular → além da expressão de
moléculas inflamatórias que culminarão no processo
inflamatório crônico, outro ponto importante da ruptura das
células endoteliais é justamente a liberação de móleculas de
adesão. Estas, além de todos os outros fatores, serão de suma
importância para o fenómeno de vaso-oclusão. A vaso oclusão
é um processo complexo que culmina da adesão dos três tipos
celulares - glóbulos vermelhos, plaquetas e leucócitos - ao
endotélio, causando a diminuição do fluxo. A liberação das
moléculas de adesão VCAM-1, ICAM-1, selectinas e CD36
na superfície das células endoteliais ativadas (ou seja,
machucadas), tem por consequência a captura das células
brancas e vermelhas, que, por sua vez, como se já não fosse o
suficiente, também tem suas propriedades adesivas
aumentadas. As células vermelhas - em especial os
reticulócitos de pessoas com anemia falciforme - apresentam
maior capacidade adesiva devido ao grande número de
moléculas de adesão que são expressas anormalmente nestas
células, como a a integrina VLA-4 (integrina a4b1), CD36,
ICAM-4 e BCAM/Lu e interagem, uma vez que expostas,
com as moléculas subendoteliais da parede do vaso ou com as
próprias células endoteliais - ou seja, até mesmo sem a
ruptura/ativação das células, as hemácias destes indivíduos já
tem propriedades adesivas maiores, culminando cade vez mais
para a instalação do processo de vaso oclusão - o processo só
é acelerado pela ruptura uma vez que possibilita o contato
mais forte com as células subendoteliais de adesão, além das
endoteliais.
Os leucócitos, por sua vez, são encontrados normalmente
ativados nos vasos de pessoas com anemia falciforme,
também aderem com mais facilidade ao endotelio vascular -
contudo, desta vez, a adesão é facilitada na presença da
inflamação (fator importante). inclusive, é aceito hoje que o
processo vaso-oclusivo é desencadeado pela adesão, em
especial, dos leucócitos, uma vez que os neutrófilos são
celulas grandes e relativamente rígidas. Os leucócitos aderidos
podem, ainda, intermediar a adesão de mais hemácias -
ocorrendo, neste momento, o ínicio do episódio de vaso-
oclusão: obstrução física da microcirculação. Ademais,
ressalta-se que um número elevado de granulócitos circulantes
está associada à maior incidência de complicações na anemia
falciforme.
Por fim, as plaquetas também encontradas em estado ativado
na AF, podem aderir ao endotélio vascular, exacerbando a
inflamação local pela liberação de mediadores inflamatórios
potentes. Assim sendo, as plaquetas também apresentam papel
importante no mecanismo de vaso-oclusão.
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
Vaso oclusão e o óxido nítrico → o óxido nítrico é um gás
sinalizador produzido pelas células endoteliais que é
responsável pela regulação do tônus vasomotor. Na anemia
falciforme, o óxido nítrico está reduzido, principalmente por
conta do seu consumo pela hemoglobina livre que está sendo
liberada na circulação após a hemólise das hemácias. O
principal resultado dessa baixa concentração de óxido nítrico
é a inibição da vasodilatação dependente de óxido nítrico,
contribuindo para a vasocontrição