Hiperplasia Adrenal Congênita

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1 GENÉTICA- Hiperplasia Adrenal Congênita Daniel Duarte MED79 
 Introdução 
A Hiperplasia adrenal congênita é um grupo 
de distúrbios, os quais podem possuir diversas causas. 
São distúrbios genéticos autossômicos recessivos, 
causados pela mutação nesses genes. 
Ela vai resultar em um desequilíbrio das vias 
metabólicas da biossíntese do cortisol e da 
aldosterona, devido à deficiência de enzimas, o que 
vai resultar em distúrbios do funcionamento dessa 
glândula (Adrenais ou suprarrenais). 
A forma mais comum de Hiperplasia adrenal 
congênita (HAC) é pela deficiência de 21-Hidroxilase, 
a qual é resultado de mutações no gene CYP21A2. 
Essa manifestação é caracterizada por: 
 
Revisão da Fisiologia Adrenal 
O organismo apresenta 2 glândulas adrenais, 
as quais ficam localizadas na cavidade abdominal e 
estão sobre os rins. 
 
Figura 1- Localização das Adrenais. 
A glândula é dividida anatomicamente em 
duas regiões, são elas: 
 O Córtex Adrenal: É a mais externa e 
possui uma coloração mais 
amarelada, devido ao acúmulo de 
colesterol. É responsável pela síntese 
dos Corticosteroides (Como a 
Aldosterona e o Cortisol). 
 A Medula Adrenal: São os 20% mais 
internos da glândula e está 
relacionada com a produção e 
secreção das catecolaminas 
(Epinefrina e Norepinefrina) 
 
Figura 2- Regiões Adrenais. 
Desse modo, as Glândulas adrenais estão 
relacionadas com a síntese de diversos hormônios, os 
quais possuem funções e atuações bem distintas. 
Entre esses hormônios e suas funções, temos: 
 Cortisol: É um glicocorticoide secretado 
pelo córtex adrenal e que possui a função 
de estimular a gliconeogênese, diminuição 
das proteínas nas células, mobilização dos 
Á. Graxos do T. adiposo, um hormônio 
resultado de uma resposta ao estresse. 
 Aldosterona: É um mineralocorticoide 
sintetizado pelo córtex adrenal. Está 
relacionado com o balanço de sódio e de 
potássio, assim, está relacionado com a 
função renal e a volemia. 
 Catecolaminas: As principais são a 
adrenalina e a noradrenalina, as quais 
estão relacionadas com o S.N Autônomo e 
com uma série de funções corporais 
(Frequência cardíaca e respiratória, 
digestão e outros mecanismos). 
 Deidroepiandrosterona (DHEA): 
Precursor da Testosterona. 
Deficiência da 21-Hidroxilase
Impede a síntese de Cortisol
Inibir a síntese do H. 
Adrenocorticotrófico (ACTH)
Acúmulo de 17-Hidroxiprogesterona 
(precursor hormonal)
Aumento da síntese dos 
andrógenos.
 
2 GENÉTICA- Hiperplasia Adrenal Congênita Daniel Duarte MED79 
Representa 90%-95% dos casos de Hiperplasia 
adrenal Congênita (HAC). Essa forma é resultado da 
mutação no Gene CYP21A2 localizado no Locus 
6p21.3. 
É caracterizado pela deficiência enzimática da 
21-Hidroxilase, o que vai resultar em um 
comprometimento do cortisol metabólico e da síntese 
da aldosterona. Desse modo, há uma diminuição dos 
níveis desses hormônios. 
Outras causas de HAC são: 
 
As principais manifestações clínicas são: 
 Insuficiência Adrenal e Hiperplasia 
adrenal; 
 Hipertensão; 
 Hipovolemia; 
 Genitália Ambígua; 
 Infertilidade; 
 Baixa estatura; 
 
 Epidemiologia 
É importante sabermos que existe uma 
divisão entre os tipos de HAC, as Clássicas e as Não-
Clássicas. 
A prevalência Mundial de HAC é de: 
1:15.000 Nascidos Vivos 
Já para a Forma não clássica é de: 1:1.000 
nascidos Vivos. 
Em 2/3 dos acometidos de ambos o sexo na 
forma clássica, há a perda de sal e o aparecimento dos 
sintomas já na segunda semana de vida. A 
prevalência no Brasil varia entre: 
1:10.000 a 1:18.000 nascidos Vivos 
 Aspectos Genéticos 
A HAC com a deficiência de 21-Hidroxilase é 
uma doença Autossômica Recessiva, caracterizada 
por mutações no gene CYP21A2 (CYP21 OU 21A2), o 
qual é localizado no Cromossomo 6, no braço curto 
(6p21.3). 
 Possui 10 éxons; 
 Presente no Complexo de 
Histocompatibilidade (HLA); 
 Codifica a proteína 21-Hidroxilase. 
Apesar de ser uma doença autossômica 
recessiva, é difícil que a mesma mutação esteja nos 
dois alelos. Assim, há uma heterogeneidade entre as 
mutações (como acontece na Fibrose cística), esse 
fenômeno é chamado de Heterozigose Composta. 
O fenótipo apresentado, pelo indivíduo 
afetado, é o da atividade enzimática mais branda. 
Um aspecto importante desse gene é a 
presença de um Pseudogene, o CYP21A1P, o qual 
apresenta possui a seguintes características: 
 Não codificante; 
 Apresenta 11 mutações deletérias; 
 98% de semelhança com o Gene 
CYP21A2; 
Esse 98% de homologia na sequência de 
nucleotídeos facilita um desequilíbrio do gene e a 
uma recombinação entre o gene e o pseudogene, o 
que gera as Mutações. 
 
 
 
 
Deficiência de 3β-Hidroxiesteroide Desidrogenase
•Mutação no Gene HSD3B2 (cromossomo 1)
Deficiência da 11β-Hidroxilase
•Mutação no Gene CYP11A1
•Rara no Brasil, mas a 2ª mais comum no Mundo
Deficiência de 17α-Hidroxilase
•CYP17A1 (10q24.3)
•2ª causa mais comum no Brasil.
 
3 GENÉTICA- Hiperplasia Adrenal Congênita Daniel Duarte MED79 
 
Os 4 genes representados na figura anterior 
vai formar uma unidade genética, o Módulo RCCX. 
Todos esses genes, com exceção do C4, apresentam 
pseudogenes. As funções desses genes são a seguinte: 
 Tenascina TNX: Glicoproteína da 
Matriz extracelular. 
 Complemento C4: Codifica o 1uarto 
complemento do componente sérico. 
 RP1: Codifica Proteínas Fosfatase. 
Mutações no Gene CYP21A2: 
 70% São de mutações presentes no 
pseudogene; 
o Troca entre fitas do Gene ativo e 
do pseudogene, devido ao 
pareamento desigual durante a 
divisão celular. 
 25% a 30% São de deleções do CYP21A2; 
o Devido à deleção da parte ativa 
do gene, há a formação de uma 
parte híbrida (porção do 
pseudogene e a parte não 
deletada) 
 1% a 2% São de Mutações de Novo; 
 Rara: Dissomia Uniparental do 
Cromossomo 6. 
 
Figura 3-Mutações mais encontradas 
A deleção completa do CYP21A2 pode 
resultar também na deleção do Tenascina TNX, o que 
pode causar a forma recessiva da Síndrome de 
Ehlens-Danlos (EDS). Essa síndrome é, normalmente, 
autossômica dominante, mas a forma recessiva é 
resulta de deleção de genes com ação modificadora 
do colágeno. 
As manifestações de EDS são: 
 Hipermobilidade de pequenas e 
grandes articulações; 
 Flacidez da pele; 
Atividade Enzimática 
É possível mensurar o nível da atividade 
enzimática nas pessoas com HAC com o gene mutante 
CYP21A2 a partir de testes in vitru. 
Há a classificação em 4 tipos de atividade 
enzimática da 21-hidroxilase, são elas: 
 
Sendo a partir da atividade enzimática, 
podemos perceber as relações entre o fenótipo e o 
genótipo da HAC. 
 
 Fisiopatologia 
A 21- Hidroxilase está relacionada com as 
etapas de formação tanto do Cortisol, como da 
Aldosterona. Desse modo, a deficiência ou 
diminuição da atividade enzimática da 21- 
Hidroxilase resulta na diminuição da síntese desses 
Hormônios (Cortisol e Aldosterona). 
Além disso, com a interrupção da cascata de 
reações para a formação desses hormônios, termos o 
acúmulo de substratos, o 17-Hidroxiprogesterona. 
Módulo 
RCCX
CYP21
A2
C4
Serina/ 
treonina 
Quinase 
RP 
Tenasci
na TNX
•Atividade Enzimática Nula (0)
•HAC Perdedora de SalNulo
•Atividade Enzimática Menor que 2%
•HAC Perdedora de salA
•Atividade Enzimática de 2% a 10% 
•Simples VirilizanteB
•Atividade Enzimática de 20% a 60%
•HAC não clássica.C
 
4 GENÉTICA- Hiperplasia Adrenal Congênita Daniel Duarte MED79 
 
Figura 4- Síntese do Colesterol e da Aldosterona 
 O acúmulo do 17-Hidroxiprogesterona vai 
resultar em umaativação da via androgênica e isso é 
a causa da Virilização da genitália em fetos com 
genótipo XX. 
Em fetos XY, não é muito evidente essa 
virilização, uma vez que eles possuem uma maior 
quantidade de testosterona, a qual é possui uma ação 
mais forte que a Deidroepiandosterona. 
Quanto ao Feedback entre a Hipófise e o 
hipotálamo com as glândulas adrenais, Há uma 
desregulação, visto que existe uma diminuição da 
síntese de cortisol. Desse modo, ocorrerá uma maior 
estimulação da via Hipotálamo-Hipófise sobre as 
Glândulas suprarrenais a partir de uma maior 
produção de ACTH. 
 
 Tipos de HAC 
 
HAC Clássica Perdedora de Sal 
É a HAC mais grave e representa em torno de 
70% dos casos clássicos de Hiperplasia adrenal 
congênita. 
É caracterizada pela inativação total da 21-
Hidroxilase (Atividade enzimática nula), o que resulta 
em níveis muito baixos de Cortisol e de Aldosterona. 
 
 
 
 
Desse modo, com os níveis diminuídos da 
aldosterona, teremos uma maior Excreção de sódio 
na urina e uma diminuição da excreção de potássio, o 
que vai promover alterações orgânicas, como: 
 
Além disso, a diminuição da aldosterona leva 
a uma maior atuação da renina plasmática. 
A HAC perdedora de sal é a principal causa de 
genitália ambígua em menina. 
Deficiênci
a 21-
Hidroxilas
e
↓Cortisol
Estímulo 
do 
Hipotálam
o
↑ 
Liberação 
de ACTH
Hiperestí
mulo das 
Adrenais
HAC
Clássica
Perdedora de 
Sal
Virilizante 
Simples
Não Clássica
Sintomas mais 
Brandos
Pode ser 
assintomático
Hipotensão, 
Desidratação 
e Batimentos 
cardíacos 
Irregulares.
Hiponatremia Hipercalemia
Ação da Aldosterona: Equilíbrio iônico 
do Potássio (K+) e do Sódio (Na+): 
Reabsorção de Na+ 
Excreção de K+ 
 
5 GENÉTICA- Hiperplasia Adrenal Congênita Daniel Duarte MED79 
HAC Clássica Virilizante Simples 
Está relacionada com um prejuízo na síntese 
de cortisol, uma vez que existem enzimas o suficiente 
para manter os níveis de aldosteronas normais ou 
levemente baixos. 
Sem níveis satisfatórios de cortisol, o 
indivíduo vai apresentar uma diminuição da 
mobilização de carboidratos e de ácidos graxos no 
sangue, assim como uma Pressão Arterial diminuída. 
Diferente da forma clássica perdedora de sal, 
a virilizante simples pode ou não ter meninas com 
genitália ambígua. 
Entretanto, o não tratamento precoce pode 
resultar em: 
 Puberdade precoce; 
 Baixa estatura. 
HAC Não Clássica 
É uma forma mais branda de HAC e pode não 
apresentar sintomas. Ela vai apresentar uma certa 
conservação da atividade enzimática (20% a 60%), o 
que promove níveis normais de Cortisol e de 
Aldosterona. 
Desse modo, não há perda de sal nessa forma 
de HAC (Assim como, na Virilizante simples). Há um 
Hiperandrogenismo o que pode provocar o 
surgimento precoce de pelos pubianos. 
Ela é a forma mais frequente e apresenta 
prevalência de 1:200 ou 1:1000 nascidos vivos de 
etnia branca. 
 
 Manifestações Clínicas 
As manifestações clínicas são melhor 
compreendidas quando separadas por faixas etárias. 
Crianças de Até 1 ano 
Apresentarão um quadro de má alimentação, 
perda de peso e desidratação (devido a perda de sal). 
Além disso, em 75% dos casos de HAC 
Perdedora de sal, a criança apresenta uma Crise 
adrenal de perda de sal nas primeiras semanas, o que 
pode causar até a morte delas caso não seja 
diagnosticada e tratada precocemente. 
Além disso, crianças do sexo feminino de até 
um ano vão apresentar genitália ambígua (HAC 
Clássica). É caracterizada por hipertrofia do clítoris, 
fusão dos grandes lábios e presença do seio 
urogenital, por isso a importância da palpação dos 
testículos ao nascimento. 
 
Figura 5- Genitália feminina com aspectos masculinos. 
Crianças acima de 1 ano 
Em pacientes não diagnosticados e não 
tratados adequadamente, teremos sinais de 
hiperandrogenismos, o qual é caracterizado por: 
 Clítoris expandido; 
 Seio urogenital perceptível, caso não 
tenha sido percebido anteriormente. 
 Surgimento precoce de pelos pubianos 
(antes dos 4 anos); 
 Crescimento linear aumentado. 
Adolescência e Fase adulta 
No sexo feminino, podemos ter: 
 Hirsutismo; 
 Acne; 
 Disfunção menstrual; 
 Subfertilidade; 
 Baixa estatura; 
O hiperandrogenismo leve associado à forma 
não clássica da HAC pode se desenvolver em 
adolescentes e adultos afetados do sexo feminino, ao 
passo que é assintomático em indivíduos do sexo 
masculino em idade pós puberal. 
 
 
6 GENÉTICA- Hiperplasia Adrenal Congênita Daniel Duarte MED79 
 
Figura 6- Indivíduo 46 XX com Genitália Ambígua. 
 
 Eventos Adversos 
 Diagnóstico 
O diagnóstico pode ser feito antes do 
nascimento (Pré-natal), na fase neonatal (triagem 
neonatal) e na fase adulta. 
O diagnóstico pré-natal pode ser obtido a 
partir de uma Ultrassonografia, a qual ver a 
morfologia da genitália, em comparação com o 
cariótipo do feto, casos seja do sexo feminino com 
genitália ambígua. 
Além disso, pode ser feito também a 
contagem de 17-hidroxiprogesterona no líquido 
amniótico, o qual estará elevado em HAC com 
Deficiência de 17OH. 
Na Triagem Neonatal, é feita a pesquisa dos 
níveis de 17-Hidroxiprogesterona, o qual pode se 
encontrar 2 vezes maior que o percentil 99 levando 
ao diagnóstico. 
Ele pode apresentar níveis intermediário 
(entre o percentil 99 e 2xpercentil 99), o que sinaliza 
para uma nova testagem. No segundo teste, é feita 
novamente a pesquisa de 17-Hidroxiprogesterona e 
caso esteja acima do percentil 99 é feito o 
diagnóstico. 
 
 
Em mulheres adultas, é O marcador 
diagnóstico da D21OH é a 17-hidroxiprogesterona 
sérica (17OHP), precursor imediato da 21-hidroxilase. 
Para contornar as flutuações dos seus valores, a coleta 
para 17OHP deve ser feita na fase folicular precoce, 
em torno das 8 horas da manhã. Níveis basais muito 
elevados da 17OHP (em geral 20 a 100 vezes o valor 
máximo de referência) são diagnósticos para a FC da 
D21OH, porém valores basais pouco elevados e 
mesmo normais podem ocorrer na FNC. 
 
 Tratamento 
O tratamento da HAC deve ser feito em 
paciente com HAC Clássica e com HAC não - clássica 
sintomático. Parte do tratamento consiste: 
 Na reposição de Glicocorticoides (Cortisol) e 
de Mineralocorticoides (Aldosterona). 
 No Combate ao hiperandrogenismo. 
A reposição de glicocorticoides busca atingir 
níveis normais até um ponto em que seja atenuado o 
feedback para o eixo Hipotálamo-Hipófise, a fim de 
diminuir o excesso de ACTH produzido e, 
consequentemente, leva a diminuição do hormônios 
andrógenos. 
A glicocorticoterapia é feita durante toda a 
vida de pacientes com HAC clássica e na fase 
sintomática de mulheres com a forma não clássica. 
Além disso, a terapia da HAC busca evitar a 
insuficiência adrenal e permitir que as paciente sejam 
férteis e possuam uma estatura normal/pouco 
diminuída. 
Fármacos: 
 Glicocorticoides 
Os fármacos podem variar de acordo com as 
fases de crescimento do paciente, os fármacos são os 
seguintes: 
 
7 GENÉTICA- Hiperplasia Adrenal Congênita Daniel Duarte MED79 
 
Mineralocorticoides 
O fármaco usado para melhorar os níveis de 
aldosterona é o Fludrocortisona. 
 
 
Pediátricos Hidrocortisona
Adulto
Dexametasona
Predinisona
Predinisolona
Hidrocotisona