Inflamação: Mecanismos e Consequências

Prévia do material em texto

INFLAMAÇÃO: MECANISMOS GERAIS
Conceito de Inflamação / Flogose: reposta ao agente químico, morfológico ou fisiológico, seja ele endógeno ou exógeno. Causa alteração nos vasos sanguíneos e nas células que compõe o sangue que ocorrem devido a mediadores químicos/ inflamatórios, ocorrendo a liberação de líquidos e células pro interstício.
*** Inflamação estéril: inflamação sem microrganismos envolvidos
· Sinais Cardinais da Inflamação
1) Rubor – vasodilatação e diminuição do fluxo sanguíneo
2) Edema/ inchaço – aumento da permeabilidade vascular
3) Dor – ação de mediadores inflamatórios
4) Calor – vasodilatação e estase sanguínea
5) Perda de função
· Resposta Inflamatória
· Reconhecimento do agente agressor por células hospedeiras
· Recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas
· Destruição e eliminação do agente agressor
· Reação inflamatória é controlada e concluída
· Tecido é reparado
· Inflamação local e sistêmica
· Resposta local = Reação tecidual a uma infecção ou dano – podendo levar a inflamações sistêmicas tais como a febre, falta de apetite, sonolência e etc devido a algumas citocinas que atingem a corrente sanguínea e atingem o SNC	para auxiliar no processo de inflamação local (essa manifestação de citocinas é sistêmica porém age no local da lesão).
· Resposta sistêmica = Sepse ou síndrome de resposta inflamatória sistêmica – ocorre no corpo todo, alta produção de agentes inflamatórios.
· Aguda: rápida e agressiva
· Crônica: lenta e menos agressiva
· Consequencias da inflamação:
· Resposta de regeneração e reparo tecidual após processo de inflamção
*** Quando continua ocorrendo lesão tecidual pois a resposta inflamatória continua ocorrendo, essa resposta inflamatória se torna a própria doença.
· Doenças crônicas: Paciente encontra-se em um estado de inflamação constante que não cessa de causar lesão tecidual.
· Estímulos para inflamação:
· Infecções
- Bacteriana
- Via Toxinas das bactérias
- Virótica
- Fúngica 
- Parasitária
· Necrose tecidual
- Independente da causa da lesão, moléculas das células necróticas são liberadas
· Corpos estranhos e substâncias endógenas
· Reações imunes
- Reações autoimunes
- Alergias
· Receptores:
*** Ativam genes que dão início a síntese de determinadas proteínas que vão iniciar a resposta inflamatória.
*** Fator de transcrição mais importante é o NF-Capa B (NFkB) que é ativado tanto por PAMPs quanto por DAMPs assim que o agente agressor se liga aos receptores, uma vez ativado entra em contato com núcleo para liberação de citocinas ou mediadores pró-inflamatórios.
· Receptores de Membrana:
- Receptores TLR (Toll-Like Receptor): Família de 10 membros localizados na membrana plasmática – (TLR 1, 2, 4, 6 e 10) e o intraplasmático (TLR 3, 7, 8 e 9) – ativam fatores de transcrição NFkB e IRF que ativam genes pró-inflamatórios
- Receptores com Domínio de Lectina do tipo C (CLR): Reconhecimento de PAMPs
- Receptores FPR: Presentes em células do sistema imune
- Receptores de membrana para moléculas endógenas
- Receptores de células citotóxicas: Reconhecimento de MHC I
- Receptores para Complemento
· Receptores Intracelulares:
- Receptores NOD (Nod Like Receptor)
- Receptores AIM
*** Produtos bacterianos, virais, contaminantes ambientais e estresse oxidativo – ocorre formação de inflamossomo responsável por ativar caspase 1 ativando IL-1β e IL-18
- Receptores RLR (Rig Like Receptor): Reconhecimento de vírus e ativação de NFkB
· Mecanismos básicos de defesa:
· Barreiras mecânicas
· Barreiras químicas
· Resposta imunitária
a) Resposta imune inata
b) Resposta imune adaptativa
A) Resposta Imune Inata:
- Inespecífica: resposta semelhante para as diferentes agressões
· Reconhecimento de Agressões:
- Receptores que reconhecem PAMPs e DAMPs
- Receptores que reconhecem moléculas próprias/ constituintes
· Componentes da resposta imune inata:
- Células circulantes: Neutrófilos, Eosinófilos, Basófilos, Monócitos, Linfócitos, NK e Células Dendríticas
- Células imunitárias residente nos tecidos: Macrófagos, Mastócitos e Células Dendríticas
- Células teciduais: Epiteliais, Endoteliais, Fibroblastos, Células da Glia, Osteócitos, Condrócitos, Musculares e Terminações Nervosas
· Componentes Humorais:
- Sistema proteolíticos: anticorpos (se ligam ao agente agressor para facilitar a fagocitose), coagulação sanguínea, sistema de fibrinólise (transforma o coágulo em sangue líquido) e sistema complemento (reação em cascata de diversas proteínas que estão inativas no sangue, que quando são ativadas tem como objetivo opsonizar para fagocitar, lise do agente agressor através do complexo MAC - complexo de ataque a membrana via perfurinas e inflamação)
a) Via Clássica (imunidade humoral):
1) Anticorpo se liga ao agente agressor
2) Proteína C1 (se liga em até 6 anticorpos diferentes) do sistema complemento se liga a outra extremidade do anticorpo que está ligado ao agente agressor
3) Ativação de C1 ocorre quando ele se liga ao anticorpo
4) C1 cliva/quebra C2 e C4
5) Gerando C2A e C2B, C4A e C4B
6) C4B e C2B se juntam se transformando em C3 convertase (enzima que consegue converter/clivar C3)
7) C3 clivado vira C3A e C3B
8) C4A, C2A e C3A se juntam se transformando em C5 convertase (enzima que consegue converter/clivar C5)
9) C5 clivado se tornar C5A e C5B
10) C5A cliva C6 que se junta e cliva C7 que se junta e cliva C8 que se junta e cliva C9
11) C5A+C6+C7+C8+C9 (complexo MAC) perfura a membrana do agente agressor
b) Via da Lectina (imunidade inata)
1) Proteína ligante de Manose circula no sangue
2) Proteína ligante de Manose encontra um agente agressor que contém Manose em sua membrana citoplasmática e se liga a ele
3) Complexo ligante de manose com manose da membrana contém o mesmo papel de C1, ou seja, o de clivar C2 e C4
4) Gerando C2A e C2B, C4A e C4B
5) C4B e C2B se juntam se transformando em C3 convertase (enzima que consegue converter/clivar C3)
6) C3 clivado vira C3A e C3B
7) C4A, C2A e C3A se juntam se transformando em C5 convertase (enzima que consegue converter/clivar C5)
8) C5 clivado se tornar C5A e C5B
9) C5A cliva C6 que se junta e cliva C7 que se junta e cliva C8 que se junta e cliva C9
10) C5A+C6+C7+C8+C9 (complexo MAC) perfura a membrana do agente agressor
c) Via Alternativa (imunidade inata)
*** Não é necessário o agente agressor para essa via funcionar
1) No sangue contém proteínas C3 que podem se autoclivar em pouca quantidade
2) Gerando poucas quantidades de C3A e C3B
3) Fatores de cascata de coagulação encontram-se na corrente sanguínea e um deles é chamado de Fator B
4) Fator B encontra-se com C3 circulante e se junta a ela
5) Fator D circulante encontra Fator B junto com C3 e cliva o Fator B
6) Gerando Fator Ba e Fator Bb
7) Fator BB se junta com C3B na circulação se transformando em C3 convertase
8) C3 convertase cliva C3 em C3A e C3B
9) C3B gruda no complexo C3B + Fator Bb
10) Formando o complexo C3B + Fator Bb + C3B se transformando em C5 convertase
11) C5 convertase cliva C5 em C5A e C5B
12) C5A cliva C6 que se junta e cliva C7 que se junta e cliva C8 que se junta e cliva C9
13) C5A+C6+C7+C8+C9 (complexo MAC) perfura a membrana do agente agressor
· Papel do Sistema Complemento na Inflamação
*** As principais proteínas são C5A e C3A (são chamados de anafilotoxinas por sua atuação), C4 também participa mas não tanto – estimulam mastócitos e basófilos a liberarem grânulos de histamina entre outros, além de causar vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
*** C5A também pode atuar como quimiotático, ou seja, no local onde ocorreu a ligação do sistema complemento ocorrerá a liberação de C5 que atuará como quimiotático para neutrófilos, eosinófilos, mastócitos, monócitos e macrófagos
*** C5A também é ativador da via das lipoxigenases – produz mediador inflamatório chamado lipoxina 
· Mediadores da Inflamação:
*** Moléculas envolvidas no início e na evolução da inflamação
· Citocinas
· Quimiocinas
· Mediadores lipídicos
· Aminas vasoativas
· Sistema complemento
*** Podendo ser:
· Pró-inflamatórios – indução 
· Anti-inflamatórios– inibição e resolução do processo
- Secretados a partir de diversos tipos celulares
- Armazenado em grânulos ou produzidos mediante a estímulos
- Mediadores derivados de proteínas plasmáticas
- Inativas na circulação
· Citocinas – “Hormônios dos Sistema Imune”:
*** Proteínas que regulam a resposta inflamatória e imunitária
*** Algumas são chamadas de interleucinas e são numeradas
· Produzidas por qualquer célula em resposta a uma agressão
· São secretadas por um período curto em uma quantidade limitada
· Uma mesma citocina pode ser produzida por células distintas, tendo citocinas diferentes mas com o mesmo efeito
· Efeito pleitrópico, ou seja, efeitos diversos em células diferentes
· Influencia a síntese de outra citocina, inibindo-a ou estimulando-a
· Ação sinérgica ou antagônica
· Atuam em receptores celulares, podendo um mesmo receptor se ligar a citocinas diferentes
· Seus efeitos manifestam geralmente após a indução gênica
· Podem ser pró-inflamatórias: IL-1, TNF-α, IL-6 e IL-18
· Podem ser anti-inflamatórias: IL-10, TGF-β, IL-4
*** Sistema Complemento induz a inflamação e a inflamação estimula a ação do sistema complemento
*** IL-1, IL- 6 e TNF-α são chamados de pirógenos/ pirogenios endógenos pois são capazes de atuar no SNC – hipotálamo no centro regulador da temperatura – armazenando calor e resultando em febre, além deste controle ocasionar vasoconstrição das extremidades, diminui taxa de transpiração, redução de apetite, aumento da sonolência fazendo com que o indivíduo se aquiete e tenha todas as suas energias voltadas para o problema.
· Quimiocinas:
· Peptídeos de baixo peso molecular que orientam a movimentação de células que possuem receptores para elas
· Podem ser induzíveis (inflamatórias) ou constitutivas (homeostáticas)
- Induzíveis: regulam o tráfego, ativação ou diferenciação de leucócitos
- Homeostáticas: migração de células para órgãos imunitários
· Mediadores Lipídicos:
· Produzidos quando a célula recebe um estímulo ao qual recebe ação de uma enzima fosfolipase principalmente a A2, com função de degradar fosfolipídios da membrana
*** Principal fosfolipídeo liberado é chamado de ácido araquidônico
*** Ácido araquidônico pode ser utilizado por uma ciclo-oxigenase (Cox-1 e Cox-2) para a produção de prostraglandinas ou por uma 5-Lipoxigenase (LO ou LOX) para a produção de leucotrienos (causam vasodilatação e contração musculatura lisa intestinal e brônquios) e lipoxina (ação antinflamatório)
*** Leucotrienos – produzidos por leucócitos e mastócitos, envolvidos no recrutamento de neutrófilos, aumento da permeabilidade vascular e broncoespasmos
*** Lipoxinas – supressores da inflamação com inibição da quimiotaxia e adesão de neutrófilos no endotélio
· Tipos de Prostraglandinas – efeitos locais e na patogênese da dor:
· PGE2 – Vasodilatação e aumento da permeabilidade 
· PGD2 – Produzida por mastócitos quimioatraente para neutrófilos
· PGF2α – Contração músculo liso
· PGI2 (prostaciclina) – Vasodilatador, inibidor da agregação plaquetária, potencializador do aumento da permeabilidade vascular
· TXA2 (tromboxano 2) – Agregador plaquetário e vasoconstritor 
· Aminas Vasoativas:
*** Ações importantes nos vasos sanguíneos – histamina e serotonina, pré-formados em granulos
· Moléculas pré-formadas nas células = primeiros mediadores liberados
· Mastócitos são a principal fonte de histamina, basófilos e plaquetas 
· Degranulação com lesão física, calor ou frio, ligação de anticorpos e produtos do sistema complemento C3a e C5a
· Dilatação das arteríolas e aumento da permeabilidade vascular 
· Serotonina é um vasoconstritor presente nas plaquetas e células neuroendócrinas
· Fator de Ativação Plaquetária (PAF):
· Derivado de fosfolipídeos, antigamente considerado apenas um fator que causava agregação plaquetária
· Plaquetas, basófilos, mastócitos, neutrófilos, macrófagos e células endoteliais
· Podem elaborar PAF na forma secretada ou ligada as células
· Vasoconstrição e Broncoconstrição e em baixas concentrações vasodilatação e aumento da permeabilidade
· Produtos da Coagulação:
*** Inflamação e coagulação são processos conectados
· Aumento na permeabilidade e mudanças no endotélio aumentam a probabilidade ed coagulação anormal
· Cininas:
*** Diretamente associado ao sistema de coagulação 
· Toda vez que tem uma endotoxinas, Fator Hageman é ativado e ativa a calicreína (protease) que cliva o cininogênio em bradicinina
· Bradicinina – aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação e dor
**** Consequência dos mediadores inflamatórios
· Reações vasculares
1) Mudanças no fluxo e calibre vascular
- Vasodilatação: manifestação inicial causada pela ação das histaminas, prostaglandinas, leucotrienos e PAF
- Resulta em aumento do fluxo e hiperemia – Calor e eritema (rubor)
- Calibre aumentado – Redução na velocidade do sangue
2) Aumento da permeabilidade vascular
- O aumento da permeabilidade começa logo após a vasodilatação e resulta no escape de exsudato proteico para o tecido – edema
3) Resposta dos vasos
- Sistema linfático 
- Transporte de líquido extravascular de volta para a circulação sanguínea 
- Filtram pequena quantidade de líquido que exsuda dos capilares
· Reações celulares
1) Recrutamento dos leucócitos
- Leucócitos são recrutados do sangue para os locais de infecção
- Ligação a moléculas de adesão em células endoteliais
- Participação de agentes quimiotáticos (moléculas que atraem leucócitos para os locais onde são produzidas e liberadas)
- Quando o fluxo laminar está normal – elementos maiores circulam no meio do vaso
- Quando há inflamação, o aumento do calibre do vaso faz com que a velocidade da circulação seja reduzida, logo os leucócitos ficam ainda mais próximos da parede do vaso e essa aproximação se chama MARGINAÇÃO, pois passam a circular na margem do vaso sanguíneo
- ROLAMENTO: leucócito se liga em P-selectina e E-selectina (ligação fraca) e o leucócito fica rolando por este endotélio até encontrar uma integrina e se ligar (ligação forte)
- DIAPEDESE / TRANSMIGRAÇÃO: através de pseudópodes o leucócito abre caminho entre uma célula e outra e sai de dentro do vaso sanguíneo
- Já no tecido, leucócito vai se ligando a fibrina até chegar no local onde está sendo produzida as quimiocinas.
2) Reconhecimento dos microrganismos
3) Fagocitose