Fisiologia Endócrina - Sistema Reprodutor Feminino

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Fisiologia Endócrina - Sistema Reprodutor Feminino
● A secreção de gonadotrofina é aumentada na vida intrauterina
○ É mais marcante nos homens por causa da diferenciação sexual, mas
também ocorre em mulheres
● Logo após o nascimento ainda há produção de gonadotrofinas: Gene RH e
esteróides sexuais até por volta dos 6 meses
● Após os 6 meses essa via é inibida e não ocorre mais a produção
● Por volta dos 12 anos, quando ocorre a puberdade, marca o aumento da
produção por pulsátil do gene RH
○ Nesse início a pulsatilidade ocorre no período noturno
● Ao entrar na fase adulta o padrão pulsátil ocorre igualmente ao longo do dia
● Em sobreposição ao padrão pulsátil também existe o padrão de pico de
secreção (exclusivo feminino) que é fundamental para a fertilidade (induz a
ovulação)
● Por volta dos 50 anos ocorre a interrupção do ciclo eixo ovariano, chamado
de menopausa (determinada após 1 ano sem menstruação)
● Falência ovariana - não há produção de esteróides sexuais, não há feedback
negativo e as gonadotrofinas aumentam no sangue (principalmente FSH)
● O padrão pulsátil ocorre em homem e mulheres, mas o pico pré ovulatório só
ocorre em mulheres
● Ciclo menstrual:
○ Inicia na menstruação
○ Fase folicular: aumento do estradiol (produzido pelo folículo)
○ Estradiol passa a desencadear feedback positivo que induz pico de LH
○ Pico de LH induz a ovulação do folículo dominante
○ Após a ovulação se forma o corpo lúteo, dando início à fase lútea que
predomina a produção de progesterona
○ Corpo lúteo tem prazo determinado de dias - cerca de 14 dias
○ Corpo lúteo entra em atresia, ocorre a apoptose e depois que ele
morre a testosterona e estradiol abaixam
○ Essa queda no nível de progesterona causa a descamação do
endométrio, ocorre a menstruação
● O ciclo menstrual é assim chamado pois a menstruação é a fase visível do
ciclo
● Menstruação só ocorre em macacos do velho mundo e mulheres, outros
animais têm o chamado ciclo estral
● Estruturas do ovário
○ Folículo ovariano
■ Contém oócitos (células germinativas)
■ Função reprodutiva
■ Ovulação
■ Função endócrina
■ Estradiol - marca a fase folicular
■ Progesterona
■ Inibina
■ Em cada ciclo menstrual, um dos folículos irá ovular (dominante)
e apenas um óvulo será liberado - raras exceções
○ Corpo lúteo
■ Ocorre após a ovulação
■ Função endócrina
■ Progesterona - marca a fase lútea
■ Estradiol
■ Inibina
● Irregularidade do ciclo vêm da fase folicular, não dá lútea
● Estradiol
○ Hormônio do estado - excitado
○ Hormônio do cio - induz comportamento sexual
○ Análogo à testosterona
● Progesterona
○ Função de gestar
○ Preparar e manter o embrião
● Tipos de folículos ovarianos
○ Folículo primordial
■ Oócito primário - meiose 1
■ Membrana basal
○ Folículo primário
■ 1 camada de células da granulosa
■ Menor vascularização
■ Sensível à FSH
■ Sintetiza estradiol
○ Folículo secundário
■ Muitas camadas de granulosa
■ Camadas de células da teca
■ Maior vascularização
■ Sensível à LH
■ Sintetiza andrógeno
○ todo estoque de gametas já foi produzido intraútero
● Desenvolvimento folicular
○ Primordial: formado no dia 0 de vida
○ Desenvolvimento inicial:
■ Randômico
■ Independente de gonadotrofinas
■ De primordial para primário
○ FSH:
■ Recrutamento de um grupo de folículos em crescimento
■ Seleção de um folículo dominante
○ LH:
■ Retroalimentação positiva
■ Estradiol <-> LH
■ Ovulação
○ Dinâmica do crescimento dos folículos
■ Pico ocorre durante a vida intrauterina
■ Final da gestação o estoque de folículos começa a decair
exponencialmente
■ Entram em crescimento aleatoriamente, entram em secundário e
morrem sem o LSH
● Seleção do folículo dominante
○ Depende de sorte (final do ciclo o FSH aumenta, recrutando folículos
para crescerem mais, produzindo mais estradiol e fazendo o FSH cair)
e feedback negativo
○ Maior tamanho inicial
○ Maior produção de E2 (aromatase)
○ Feedback negativo
○ Autossensibilização (receptores para E2, FSH e LH)
○ Estradiol alto é sinal para estar pronto para ovular, baixo significa
folículos pequenos feedback negativo
● Biosíntese de estradiol e progesterona
○ São esteróis, derivam do colesterol
○ Para produzir estrógeno são necessárias enzimas de produção de
progestágenos e andrógenos
● Biosíntese de estradiol e progesterona no ovário
○ Esteróides: derivados do colesterol
○ Sequência de reações enzimáticas
○ Células da teca
■ Produzem androgenos (Androstenediona; testosterona)
■ Estimuladas por LH
○ Células da granulosa
■ Produzem estradiol
■ Estimuladas por FSH
■ Testosterona é precursora do estradiol
○ Corpo lúteo
■ Produz progesterona
■ Estimulado por LH
● Teca é sensível ao LH, capacidade de produzir esteroides desde o colesterol
até o andrógeno, assim como o LAD. Pouquíssima testosterona
● O andrógeno que vai pra corrente sanguínea da mulher é androsterona, não
testosterona
● Como a granulosa não recebe vascularização, ela não consegue pegar o
colesterol. O FSH chega e produz aromatase, que produz estrógeno a partir
do andrógeno, que vem da teca. Tem enzima capaz de produzir estradiol.
Usa o andrógeno, produz o estrógeno e ele volta para o sangue
● É preciso do LH para produzir o andrógeno e o FSH para aromatizar os
andrógenos em estrógenos na granulosa. Por isso ambas as células são
necessárias
● Isso prevalece na fase folicular
● Processo de luteinização:
○ Neovascularizazção
○ Expressão de receptores para LH
○ Produção expressiva de progesterona
● Após a ovulação, ocorre uma mudança:
○ As células que eram da teca sofrem luteinização e vão continuar
produzindo andrógenos que serão transformados em andrógenos
pelas células nucleares que eram da granulosa, continua produzindo
estradiol, mas menos que antes
○ Com a nova estrutura e vascularização e com a expressão de LH nas
células que eram granulosas, essas células agora conseguem capturar
o colesterol e com as enzimas capazes de produzir progesterona (que
antes não eram usadas por falta de substrato)
○ As principais mudanças são na vascularização e ação do LH pra
converter colesterol em progesterona
○ As células da granulosa aumentam de tamanho e possuem uma
capacidade secretora maior do que as células foliculares
● É possível produzir estradiol com a Teca na fase folicular, depois da
luteinização (ainda estradiol) majoritariamente progesterona pelas células da
granulosa
● Eixo gonadal
○ Durante a fase folicular, predominam baixos níveis de estradiol que
fazem feedback negativo no GnRH e no gonadotrofo
○ Durante a fase lútea, predominam baixos níveis de estradiol e
progesterona que sempre fazem feedback negativo
○ No final da fase folicular, quando o folículo está pronto para ovular, ele
consegue produzir um nível de estradiol o suficiente para dar feedback
positivo e induzir mais LH > mais estradiol > mais LH ( início de um ciclo
de aumento de LH que induz proteólise enzimáticas e inchaço do
folículo) - objetivo de explodir o folículo
○ Com explosão do folículo, ocorre a reorganização das células e acaba
o feedback positivo que dura apenas o tempo da ovulação
○ Não se sabe o porquê de estradiol baixo inibir e o alto estimular
● Controle do eixo hipotálamo-hipófise-ovário
○ Essencialmente baixos níveis de estradiol durante o início da fase
folicular inibe o eixo, altos níveis ativam um curso de feedback positivo
○ A progesterona na fase lútea é sempre inibitória na produção de FSH e
LH
● Ciclo menstrual
○ Aumento do FSH coincide com a menstruação
○ Havendo fecundação o corpo lúteo é resgatado por uma nova
gonadotrofina, a gonadotrofina coriônica humana (hCG) - vem do
sinciciotrofoblasto
■ Aumento da produção de progesterona
■ Impede a morte do corpo lúteo
■ Posteriormente a placenta assume a função de produção de
progesterona
● A variação da quantidade de estradiol influência na fertilidade (pró)
○ Variação de muco cervical e temperatura no ciclo menstrual
● Progesterona é contra fertilidade
● Ações do estradiol no organismo
○ Pró-reprodução
○ Aumento da mama
○ Pode estar relacionado ao câncer de mama e de colo doútero
○ Acúmulo de gordura subcutânea, em regiões definidas
○ Efeitos na hipófise
○ Efeitos no SNC na memória, estímulo
○ Retenção de líquido
○ Coagulação sanguínea
○ Mantém a qualidade óssea, inibe osteoclastos e estimula os
osteoblastos - perdido na menopausa
■ Osteoporose na menopausa
■ Fogaço - extremo calor - revertido pelo estradiol
● Pílula anticoncepcional
○ Retroalimentação negativa
○ Progestágenos (P) - ideia inicial, inibir a fase lútea, fazer feedback
impedindo o aumento do FSH, sem recrutamento de folículo e sem
ovulação
○ Progestágenos (P) + estrogênios (E) - novas, melhora de sintomas
○ Surgiu nos anos 60
○ Mantém o nível de progesterona constante, inibindo a fase lútea: não
recruta e não ovula os folículos
● Novidade sobre mecanismos de feedback de esteróides ovarianos
○ Neurônios GnRH não possuem receptores para estrogênio-alfa
○ Gene que expressa um peptídeo (Kisspeptina) - gera infertilidade ou
puberdade precoce - regulador do eixo gonadal
○ Neurônios que expressam kisspeptina são sensíveis ao s esteróides,
fazendo conexão entre os níveis de esteroide no sangue e o neurônios
de GnRH