RESPOSTA INATA

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 vRESPOSTA IMUNE 
INATA 
 
A imunidade inata (inespecífica) 
inclui as barreiras físicas e químicas 
externas fornecidas pela pele e pelas 
túnicas mucosas. Inclui também várias 
defesas internas, como as substâncias 
antimicrobianas, as células NK, os 
fagócitos, a inflamação e a febre. 
Quando ativada, a resposta inata é 
frequentemente vista como uma resposta 
inflamatória. A inflamação é a resposta 
corporal à lesão ou dano tissular. Seu 
objetivo é limitar — e, então, reparar — o 
dano causado por qualquer agente lesivo. 
 
1.Primeira linha de defesa: pele e 
túnica mucosa 
• Barreiras físico-químicas, como a pele, 
os epitélios mucosos e seus produtos 
de secreção associados, por exemplo, 
o suor, o muco e o ácido; 
 
2. Segunda linha defesa: defesas 
internas 
Quando os patógenos penetram as 
barreiras físicas e químicas da pele e 
túnicas mucosas, se deparam com uma 
segunda linha de defesa: as substâncias 
antimicrobianas internas, os fagócitos, as 
células NK, a inflamação (que será tratada 
posteriormente) e a febre. 
2.1. Substâncias antimicrobianas 
internas 
Existem quatro tipos principais de 
substâncias antimicrobianas que inibem o 
crescimento microbiano: interferonas, 
complemento, proteínas de ligação ao ferro 
e proteínas antimicrobianas. 
1. Os linfócitos, macrófagos e 
fibroblastos infectados com vírus 
produzem proteínas chamadas 
interferonas (IFN), que se 
difundem para as células vizinhas 
não infectadas induzindo à síntese 
de proteínas antivirais que 
interferem na replicação viral. Os 
três tipos de interferonas são IFN 
alfa, IFN beta e IFN gama; 
2. Sistema complemento: um grupo 
de proteínas normalmente inativas 
no plasma sanguíneo e nas 
membranas plasmáticas, que 
provoca citólise de 
microrganismos, promove a 
fagocitose e contribui para a 
inflamação; 
3. Proteínas de ligação de ferro: 
reduzem a quantidade disponível 
de ferro na circulação. Exemplos 
incluem a transferrina (encontrada 
no sangue e nos líquidos teciduais), 
a lactoferrina (encontrada no leite, 
na saliva e no muco), a ferritina 
(encontrada no fígado, no baço e na 
medula óssea) e a hemoglobina 
(encontrada nos eritrócitos); 
4. As proteínas antimicrobianas 
(PAM) são peptídeos curtos que 
têm um largo espectro de atividade 
antimicrobiana, podendo atrair 
células dendríticas e mastócitos; 
 
2.2. Células NK e fagócitos 
a) Células NK 
• Aproximadamente 5 a 10% dos 
linfócitos do sangue são células NK 
(natural killer), podendo também 
serem encontradas no baço, nos 
linfonodos e na medula óssea; 
 
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• Não apresentam moléculas de 
membrana que identificam os 
linfócitos B e T, mas têm a 
capacidade de matar uma vasta 
variedade de células infectadas do 
corpo e algumas células tumorais; 
• A ligação da NK com a célula-alvo 
provoca a liberação de grânulos que 
contêm substâncias tóxicas. Alguns 
grânulos contêm uma proteína 
chamada perforina, que se insere na 
membrana plasmática da célula-
alvo e cria canais na membrana, 
favorecendo a entrada líquido 
extracelular e dessa forma explode 
a célula- citólise. Outros grânulos 
liberam granzimas, que são 
enzimas que digerem as proteínas 
que induzem as célula-alvo à 
apoptose. Este tipo de ataque mata 
as células infectadas, mas não os 
microrganismos intracelulares. 
Logo, os microrganismos 
liberados, os quais podem ou não 
estar intactos, podem ser destruídos 
pelos fagócitos. 
b) Fagócitos 
• Os principais são os neutrófilos e os 
macrófagos; 
• Quando ocorre uma infecção, os 
neutrófilos e monócitos migram 
para a área infectada. Durante essa 
migração, os monócitos aumentam 
de tamanho e se desenvolvem em 
macrófagos ativamente fagocíticos 
chamados macrófagos errantes; 
• Outros macrófagos, chamados de 
macrófagos fixos, montam guarda 
em tecidos específicos. Entre os 
macrófagos fixos estão os 
histiócitos (macrófagos do tecido 
conjuntivo), as células 
reticuloendoteliais estreladas no 
fígado, macrófagos alveolares nos 
pulmões, células micróglias no 
sistema nervoso e macrófagos 
teciduais no baço, nos linfonodos e 
na medula óssea. 
 
 A fagocitose ocorre em 5 etapas: 
1. Quimiotaxia: produtos químicos 
resultantes das células de defesa ou 
até mesmo do antígeno atraem os 
fagócitos; 
2. Aderência: ocorre a fixação do 
fagócito ao microrganismo; 
3. Ingestão: através das projeções 
pseudópodes, o fagócito engloba o 
corpo estranho para si; 
4. Digestão: o fagossomo entra em 
contato com o lisossomo, formando 
uma estrutura chamada de 
fagolisossomo. O lisossomo auxilia 
a lisozima, que quebra as paredes 
celulares microbianas, e outras 
enzimas digestivas que degradam 
carboidratos, proteínas, lipídios e 
ácidos nucleicos. O fagócito 
também forma oxidantes letais, 
como ânion superóxido (O2 –), 
ânion hipoclorito (OCl–) e 
peróxido de hidrogênio (H2O2), 
em um processo chamado de 
explosão oxidativa; 
 
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5. Morte: o ataque gerado pelas 
lisozimas e pelos oxidantes resulta 
na eliminação do antígeno. 
 
2.3. Febre 
 A febre consiste numa elevação da 
temperatura corporal. Muitas toxinas 
bacterianas elevam a temperatura corporal, 
às vezes ao desencadear a liberação de 
citocinas que causam febre, como a 
interleucina-1 dos macrófagos. A 
temperatura corporal elevada intensifica os 
efeitos das interferonas, inibe o 
crescimento de alguns microrganismos e 
acelera a reação do corpo que auxilia no 
reparo. 
 
3. Como ocorre a resposta imune 
inata? 
As células da imunidade inata, 
quando ativadas, podem sintetizar e 
secretar substâncias químicas solúveis 
chamadas mediadores inflamatórios. 
Algumas podem ser diretamente tóxicas 
para o patógeno, enquanto outras 
(citocinas) podem ser liberadas na tentativa 
de sinalizar, recrutar e ativar outras células 
imunes, de forma que auxiliem a resposta. 
3.1. Citocinas 
• Pequenos peptídeos ou 
glicoproteínas; 
• Os macrófagos são frequentemente 
seus principais produtores durante 
as respostas inatas, e as células T 
durante as respostas adaptativas; 
• A maioria atua localmente em sua 
região de produção (ação 
parácrina) ou nas próprias células 
que as produziram (ação autócrina). 
Poucas, no entanto, são capazes de 
agir em células mais distantes de 
seus locais de produção (ação 
endócrina); 
As citocinas podem ser 
classificadas em famílias pelo seu efeito 
principal: 
▪ Fatores estimuladores de 
formação de colônias: envolvidos 
no desenvolvimento e 
diferenciação de células imunes a 
partir de precursores da medula 
óssea.; 
▪ Interferons (IFNs): enquanto o 
IFN-α e o IFN-β têm um papel na 
inibição da replicação viral, o IFN-
γ regula as respostas imunes e ativa 
os macrófagos; 
▪ Interleucinas (ILs): responsável 
pela comunicação entre leucócitos; 
▪ Família do fator de necrose 
tumoral (TNF): coleção mista de 
citocinas, cujos efeitos variam 
desde a promoção da inflamação 
(TNF-α e TNF-β) ao estímulo dos 
osteoclastos e da reabsorção óssea 
(osteoprotegerina [OPG]); 
▪ Quimiocinas: ocasiona a 
quimiocinese — o movimento em 
resposta aos estímulos químicos. 
Parecem atuar como correceptores 
para a infecção (em particular na 
infecção dos linfócitos T CD4 + 
pelo HIV); 
OBS: Durante as respostas inatas, os 
macrófagos, as células dendríticas e as 
células natural killer (NK) são os maiores 
produtores de: TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 e 
muitas quimiocinas, IL-12, IL-15 e IL-18, 
IFN-γ (células NK). 
Se uma resposta adaptativa ou mediada por células se 
desenvolve, as células T, especialmente as células T CD4 + 
, tornam-se as produtoras principais de citocinas. Seus 
efeitos geralmente promovem ou controlam respostas 
adicionais e incluem a IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, IL-17, IL-
22 e TGF-β. 
 
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3.2. Sistema Complemento 
Consiste em uma série de proteínas 
ativadas mediantes 3 vias: 
1. Via alternativa: por exemplo,o 
reconhecimento do 
lipopolissacarídio presente nas 
paredes celulares das bactérias 
Gram-negativas; 
2. Via das lectinas: por exemplo, 
quando a manose e outros 
carboidratos particulares 
encontrados na parede celular de 
fungos, bactérias e vírus se 
encontram no nosso organismo; 
3. Via clássica: quando os anticorpos 
produzidos durante a resposta 
adaptativa à infecção podem se ligar 
aos antígenos microbianos; 
As diferentes vias convergem na 
produção de um resultado comum, pelo 
qual os componentes mais tardios se 
combinam uns com os outros para formar 
um complexo multimolecular que pode 
quebrar a integridade da superfície de 
organismos infectantes, por inserção em 
sua membrana (o complexo de ataque à 
membrana [MAC]). 
Os fragmentos produzidos como 
resultado da cascata do complemento têm 
diferentes atividades biológicas, que 
incluem a facilitação da fagocitose 
(denominada opsonização), a atração de 
células (quimiotaxia) e o estímulo da 
desgranulação de células imunes (atividade 
de anafilatoxina). 
 
 
3.3.Células participantes da resposta 
inata 
 
a) Os neutrófilos e os monócitos são 
recrutados para os locais de 
infecção 
Pela interação de receptores no 
fagócito e seus ligantes no endotélio 
vascular, as células se ligam, aderem e 
se movem da circulação para o tecido 
infectado. 
Os neutrófilos são, em geral, as 
primeiras células a responder à 
infecção, fagocitando microrganismos 
na circulação e movendo-se 
rapidamente para o tecido infectado. 
Os monócitos estão em muito 
menor número, porém são mais 
longevos. Eles podem também migrar 
para os tecidos e, ao fazê-lo, eles se 
diferenciam em macrófagos. As 
principais funções dessa “lata de lixo” 
são: fagocitose dos microrganismos 
infectantes, a apresentação antigênica e 
a remoção geral de células hospedeiras 
mortas ou danificadas. 
 
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OBS: A maior parte dos órgãos corporais e 
do tecido conjuntivo possuem macrófagos 
residentes, cuja função é vigiar o ambiente 
para sinais de infecção. Sua rápida 
capacidade de identificação da infecção, 
com a resultante liberação de numerosas 
citocinas e quimiocinas, inicia a resposta 
inflamatória. 
 
b) Como ocorre o reconhecimento 
de um corpo estranho? 
O reconhecimento dos corpos 
estranhos é feito por meio de vários 
receptores de superfície celular e 
intracelulares codificados na linha 
germinativa. A resposta desencadeada por 
tais receptores é amnésica, o que significa 
que as células responderão similarmente na 
reinfecção. Os receptores envolvidos no 
reconhecimento microbiano, 
frequentemente denominados receptores 
de reconhecimento de padrões (PRR), 
identificam estruturas que são comuns a 
diversos microrganismos e que geralmente 
não estão presentes nas células do 
hospedeiro, como ácidos nucleicos, 
lipídios, açúcares, proteínas ou uma 
combinação de moléculas. 
Muitas vezes, as estruturas 
reconhecidas por esses receptores, 
chamadas padrões moleculares 
associados aos patógenos (PAMPs), são 
características estruturais necessárias ao 
patógeno para sua sobrevivência ou 
infectividade e são geralmente comuns a 
famílias microbianas particulares. 
 
c) Existem quatro categorias 
principais de receptores de 
reconhecimento de padrões, 
classificadas de acordo com a 
localização e a função 
A primeira é a lectina ligante de 
manose (MBL), que é uma proteína 
plasmática circulante livre, a qual, ao 
reconhecer e se ligar ao PAMP do 
patógeno, pode ativar a cascata do 
complemento por intermédio da via das 
lectinas. 
As restantes são receptores ligados 
à superfície que promovem a função 
fagocítica da célula, ou receptores de 
sinalização ligados à membrana, 
encontrados na membrana celular 
externa ou no citoplasma. 
 
 
 
 
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d) Os receptores são usados pelos 
neutrófilos e macrófagos para 
promover a fagocitose 
 
Os microrganismos podem ser 
revestidos por mediadores solúveis da 
resposta imune, como componentes do 
complemento ou anticorpos, em um 
processo designado opsonização. Ele torna 
o processo fagocítico de captação dos 
microrganismos pelos neutrófilos e 
macrófagos mais eficiente. 
Os receptores de superfície usados 
pelos neutrófilos e macrófagos para 
promover a fagocitose e a morte dos 
microrganismos incluem os receptores de 
manose e scavenger (receptores que 
reconhecem LDL), receptores do 
complemento e receptores Fc. Os 
receptores de manose e scavenger 
permitem o reconhecimento direto do 
microrganismo por fagócitos, enquanto os 
receptores do complemento e os receptores 
Fc, que reconhecem e opsonizam o 
microrganismo revestido com 
componentes do complemento e 
anticorpos, respectivamente, também 
acentuarão a atividade fagocítica. 
e) Os receptores de sinalização são 
usados por células do sistema 
imune inato para desencadear 
muitas de suas funções 
Uma das famílias de PRR de 
sinalização mais bem caracterizada é o 
“receptor semelhante ao Toll” (TLR). No 
homem, há 10 genes TLR e seus produtos 
formam homo- ou heterodímeros com 
outros membros da família, aumentando 
assim o repertório para o reconhecimento. 
Os efeitos da ativação dos TLR podem 
variar dependendo da necessidade e podem 
incluir: 
✓ produção aumentada de 
citocinas/quimiocinas, 
✓ fagocitose acentuada; 
✓ regulação positiva de 
moléculas coestimuladoras na 
superfície celular; 
✓ migração celular; 
✓ processamento e 
apresentação de antígenos 
patogênicos às células T, de 
forma que ativem uma 
resposta imune adaptativa. 
 
 
Os TLRs podem ser expressos na 
membrana celular externa ou em vesículas 
intracelulares e funcionam primariamente 
no reconhecimento de patógenos 
extracelulares. 
f) Os receptores semelhantes ao 
NOD estão localizados no 
citoplasma 
Outros receptores de 
reconhecimento de padrões, incluindo os 
receptores semelhantes ao NOD (NLR), 
mais recentemente descritos, estão 
 
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localizados no citoplasma. Atuam como 
sensores intracelulares, desencadeando, em 
última instância, a via do NFκB, que 
resulta em respostas similares às ativadas 
mediante ativação dos TLRs. 
Em presença de certos estímulos 
patogênicos invasores (bacterianos, 
fúngicos ou virais), os TLRs e os NLRs 
cooperam, ativando um complexo 
multiproteico citoplasmático denominado 
inflamassoma. A consequente ativação da 
caspase-1 conduz ao processamento e à 
liberação de formas maduras de citocinas 
pró-inflamatórias, incluindo a IL-1 e a IL-
18. 
OBS: Uma última família de PRRs de 
sinalização intracelulares – os receptores 
semelhantes ao RIG-1 (RLR) – detecta 
RNAs virais e estimula respostas antivirais 
mediante a produção de interferon. 
 
• Receptores de lectina tipo C: 
 
✓ Reconhecimento da 
glicoproteína bacteriana 
manose; 
✓ Estímulo à fagocitose; 
 
• Receptores varredores: 
 
✓ Identifica lipoproteínas 
oxidadas circulantes e trazem 
para o interior da célula 
(varrem); 
✓ Identifica micróbios e 
estimulam sua fagocitose; 
 
 
 
• Receptores N-formil met-leu-phe: 
 
✓ Identifica proteínas de bactérias 
iniciadas em N-
formilmetionina; 
✓ Ativa macrófagos e neutrófilos; 
 
• Receptores card: 
 
✓ Ativa e recruta caspases 
(enzima capaz de destruir 
microrganismos). Essa enzima 
é capaz de se ligar ao RNA viral 
e por isso estimula a produção 
de interferon; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Autor do resumo: Mário Sérgio 
Curso: Medicina / Semestre II