Transmissão Noradrenérgica

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TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA 
CATECOLAMINAS 
• Compostos que contêm um núcleo catecol + cadeia 
lateral de amina. As catecolaminas mais importan-
tes são: 
o Noradrenalina: transmissor liberado por 
terminações nervosas simpáticas; 
o Adrenalina: hormônio secretado pela me-
dula da suprarrenal; 
o Dopamina: precursor metabólico das an-
teriores, também é neurotransmis-
sor/neuromodulador; 
• Depois de liberadas, as catecolaminas são armaze-
nadas nas vesículas sinápticas (terminal axonal) e 
degradadas pela enzima MAO; 
o Pode ser inibida pela cocaína, que se liga 
aos transportadores de catecolaminas, 
inibindo sua captura na fenda sináptica; 
RECEPTORES NORADRENÉ RGICOS 
• São receptores típicos acoplados à proteína G; 
RECEPTORES ΑLFA-1 
• Acoplados à fosfolipase C (ativam proteína Gq, pro-
duzem IP3 e DAG), produz efeitos pela liberação de 
Ca intracelular; 
• Principais efeitos: vasoconstrição, relaxamento da 
musculatura lisa do TGI, secreção salivar e glicoge-
nólise hepática; 
• Fármacos envolvidos: fenilefrina e metoxamina, 
agindo como agonistas, e prazosina e doxazosina, 
agindo como antagonistas; 
RECEPTORES ALFA-2 
• Inibem a liberação de neurotransmissores; 
• Estão negativamente acoplados à adenilato ciclase 
e diminuem a AMPc, por ativarem a proteína Gi, e 
inibem canais de Ca e ativam canal de K; 
• Principais efeitos: agregação plaquetária, contra-
ção do músculo liso vascular e liberação de insulina; 
• Fármacos envolvidos: clonidina, agonista seletivo, e 
idazoxano, antagonista seletivo. 
RECEPTORES BETA-1 
• Ativam a proteína Gs, provocando aumento da FC, 
da força da contração e do DC; 
• Fármacos envolvidos: dobutamina e xamoterol, 
agindo como agonistas seletivos e atenolol e xamo-
terol, agindo como antagonistas; 
RECEPTORES BETA-2 
• Ativam a proteína Gs, aumentando o AMPc e 
abrindo canais de Ca2+, provocando broncodilata-
ção, vasodilatação (oxido nítrico), relaxamento da 
musculatura lisa visceral e tremores musculares. 
• Fármacos envolvidos: salbutamol, terbutalina, sal-
meterol, formoterol e clembuterol, agindo como 
agonistas seletivos, e butaxamina, agindo como an-
tagonista. 
RECEPTORES BETA-3 
• Ativam a proteína Gs; 
• Estão envolvidos na lipólise e termogênese; 
• Fármacos envolvidos: mirabegron, agindo como 
agonista seletivo; 
CONTROLE VASCULAR 
• Células musculares lisas têm α1 (músculo liso) e β2 
(endotélio); 
• Noradrenalina em α1 (Gq): aumenta concentração 
de Ca2+, causando vasoconstrição; 
• Noradrenalina em β2 (Gs): gera vasodilatação rela-
cionada ao aumento do AMPc – relacionado à pro-
dução de óxido nítrico; 
TERMINO DA AÇÃO DA NORADRENALINA 
CAPTURA I - CAPTURA NEURONAL 
• Sistema de alta afinidade - co-transportador de só-
dio: capta mais noradrenalina, para retirar da fenda 
sináptica; 
CAPTURA II - CAPTURA EXTRANEURONAL 
• Ocorre pelo transportador extra neuronal de mo-
noaminas, que se encontra em membranas extra-
celulares não neuronal (músculo cardíaco, liso e en-
dotélio); 
• Sistema de baixa afinidade; 
• Capta mais adrenalina; 
DEGRADAÇÃO METABÓLICA DAS CATECOLAMINAS: 
• São metabolizadas pelas enzimas: monoaminooxi-
dase (MAO) e catecol-O-metiltransferase (COMT); 
o MAO: única enzima presente no terminal 
nervoso adrenérgico, e pode estar pre-
sente no fígado e intestino.; 
▪ É uma enzima intracelular (locali-
zada na membrana externa das 
mitocôndrias); 
▪ Degrada as catecolaminas (adre-
nalina e noradrenalina) e tam-
bém pode oxidar outras monoa-
minas (serotonina e dopamina); 
▪ No interior dos neurônios simpá-
ticos, a MAO controla o conte-
údo de dopamina e de noradre-
nalina – a reserva liberável de no-
radrenalina aumenta quando a 
enzima é inibida. 
o COMT: ausente em neurônios noradre-
nérgicos e presente na medula suprarre-
nal e em outras células; 
AÇÕES DA NORADRENALINA 
EM ALFA-1 
• Ativa a proteína Gq e consequente aumento do 
Ca2+ intracelular, causando contração da muscula-
tura lisa (exceto gastrointestinal), vasoconstrição e 
aumento da resistência periférica e da PA; 
EM ALFA-2 
• É o receptor mais importante a nível de terminal 
nervoso – autorreceptor; 
EM BETA-2 
• Ativa a proteína Gs, causando aumento da AMPc e 
da proteína cinase A, que causará relaxamento na 
musculatura lisa – esse relaxamento decorre pelo 
aumento da saída de Ca2+; 
• Causa broncodilatação e dilatação do músculo liso 
uterino, o que impede a contração e, portanto, é 
usado nos casos de parto prematuro; 
• Agonistas beta-2 seletivos são usados no trata-
mento de asma; 
NO TGI 
• Os receptores α2 (Gi, diminuindo motilidade) pré-
sinápticos nos nervos intramurais (SN entérico) tem 
a atuação da noradrenalina, inibindo a liberação de 
acetilcolina; 
o A acetilcolina atua em M3 na musculatura 
gastrointestinal, aumentando a motili-
dade; 
o Se atuar em α1 no esfíncter do TGI, causa 
contração; 
AÇÕES NO CORAÇÃO: 
• Noradrenalina atuando em β1 (Gs), ativa adenilato 
ciclase, AMPc e proteína cinase A, que fosforila ca-
nal de Ca2+, aumentando entrada de cálcio e cau-
sando efeitos ionotrópicos (força de contração) e 
cronotrópicos (FC) e aumenta o DC e consumo de 
O2; 
AÇÕES NO METABOLISMO: 
• Aumenta a degradação de glicogênio, os níveis gli-
cose e de ácido graxo no organismo (proveniente 
do glicogênio e lipídeos); 
• Atuando em β2, causa glicogenólise nos músculos; 
• Atuando em α1 e β2 geram glicogenólise e glicone-
ogênese no fígado; 
• Atuando em β3, causam lipólise; 
OUTROS EFEITOS DA NA 
• Adrenalina e agonistas β2 adrenérgicos (salbuta-
mol) causam tremor intenso e aumento do fuso 
muscular; 
FÁRMACOS QUE AGEM NA TRANSMISSÃO NORA-
DRENÉRGICA 
• Usado para doenças cardiovasculares, respiratórias 
e psiquiátricas, agem interferindo na função de 
neurônios noradrenérgicos; 
• Principais alvos farmacológicos: receptores adre-
nérgicos, transportadores de monoaminas e enzi-
mas que metabolizam catecolaminas (MAO). 
AGONISTAS ADRENÉRGICOS SELETIVOS 
• No sistema cardiovascular, em caso de choque car-
diogênico e parada cardíaca, são usadas a adrena-
lina e a dobutamina (β1), que aumentam a FC; 
o A adrenalina pode ser usada como adju-
vante para anestésicos locais, pois inte-
rage com receptores α1, causando vaso-
constrição. 
• No sistema respiratório, para asma ou bronquite, 
usa agonista β2 (na musculatura lisa brônquica), 
como salbutamol e terbutalina); 
o Para descongestionantes nasais, por atua-
rem em α1, usam-se efedrina e fenilefrina, 
impedindo a permeabilidade vascular e 
reduzindo a coriza e congestão nasal; 
• Em α2, a clonidina diminui a liberação de noradre-
nalina e, por ser autorreceptor, reduz pressão san-
guínea e intraocular – utilizado em pacientes hiper-
tensos ou que sofrem com enxaquecas; 
o Podem causar sonolência, hipotensão or-
tostática, edemas e aumento de peso, 
além de hipertensão resistente. 
• β1: dobutamina - aumenta o DC é usado em caso 
de choque cardiogênico, podendo causar arritmias; 
• β1 e β2: oxprenolol e alprenolol - agonista parciais, 
então, competem com a noradrenalina, reduzindo 
seu efeito; 
• β2: salbutamol - utilizado como broncodilatador 
(asma) e para prevenir trabalho de parto prema-
turo (causa dilatação da musculatura lisa uterina), 
podendo causar taquicardia, arritmias e vasodilata-
ção periférica. 
ANTAGONISTAS RECEPTORES ALFA-ADRENERGICOS 
• Tem como usos clínico a ação cardiovascular, por 
diminuição da hipertensão; 
• Efeitos colaterais: fármacos não seletivos blo-
queiam receptores alfa, gerando taquicardia re-
flexa e arritmia cardíaca, além de congestão nasal 
e maior motilidade gastrointestinal; 
ANTAGONISTA NÃO-SELETIVOS DOS RECEPTORES: 
• Fármacos que se ligam ao receptor, impedindo 
que a adrenalina e noradrenalina se liguem aos re-
ceptores; 
• Fenozibenzamina: antagonista α1 e α2, e também 
antagoniza a ação da acetilcolina, da histamina e 
da serotonina; 
o Anti-hipertensivo usado no tratamento 
de feocromocitoma (tumor da medula su-
prarrenal que gera grande produçãode 
noradrenalina e adrenalina – muito libe-
rada); 
o Atua em α1, impede a despolarização e a 
vasoconstrição, diminuindo a resistência 
vascular periférica – assim, gera vasodila-
tação e diminuição da PA; 
o Fármaco irreversível - atua como antago-
nista não competitivo, por isso tem longa 
duração (≥ 72hrs); 
• Fentolamina: apenas antagonista α1 e α2, impe-
dindo vasoconstrição; 
o Fármaco de curta duração, por ter ligação 
reversível; 
• Ambos medicamentos causam diminuição da PA e 
hipotensão postural, mas ocorre resposta reflexa 
de aumento do DC e da FC – pela atuação da nora-
drenalina em β1 (nodo sinoatrial); 
o Pode ter taquicardia por serem antago-
nistas α2 (auto receptor), estimulando li-
beração de noradrenalina; 
ANTAGONISTA A-1 SELETIVOS: 
• Usados em associação; 
• Impedem que a noradrenalina e adrenalina se li-
guem a receptores α 1 na musculatura vascular, ge-
rando diminuição da vasoconstrição e resistência 
vascular periférica. 
• Doxazosina e Terazosina: tempo de meias-vidas 
mais longas e permitem dose única diária; 
o Menos taquicardia do que a observada 
nos antagonistas não-seletivos. 
▪ Taquicardia gerada é por atuação 
em β1; 
o Produzem relaxamento do musculo liso 
do colo da bexiga e da cápsula prostática; 
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES B-ADRENERGICOS 
• Antagonistas de receptores β1 e β2 não seletivos; 
• Usados como anti-hipertensivos, pois atuando em 
β1 causam: 
o No coração: diminuição do DC, da FC, da 
força de contração e da velocidade de 
condução; 
o No rim: diminuição da renina, da angio-
tensina 1 e 2, da aldosterona e da vaso-
constrição e retenção, diminuindo a PA; 
• Em β2, causa broncoconstrição; 
• Propranolol, nadolol e timolol: antagonista β1 e β2; 
• Atenolol e metoprolol: antagonistas seletivos β1; 
• Nebivolol: antagonista seletivo β1 e causa vasodila-
tação por mecanismo endotélio dependente (libe-
ração de oxido nítrico); 
• Usados para o sistema cardiovascular no trata-
mento de angina de peito, infarto do miocárdio, ar-
ritmias, insuficiência cardíaca e hipertensão, além 
de glaucoma e ansiedade; 
• Efeitos adversos: broncoconstrição (por serem não 
seletivos), depressão cardíaca, bradicardia, hipogli-
cemia, fadiga e extremidades frias; 
AGONISTAS PARCIAIS DE RECEPTORES B – ADRE-
NERGICOS 
• Atuando em β1 causa diminuição da PA por com-
petir com a noradrenalina, diminuindo seu efeito; 
• Por ser parcial terá uma ação menor que a própria 
noradrenalina endógena - assim a PA irá diminuir, 
mas não de forma tão intensa quanto seria por um 
antagonista; 
• Em β2 causam causa broncodilatação; 
• Oxprenolol e alprenolol: não seletivos; 
o Mais efetivos (diminuição da FC) com ati-
vidade física, porque competem com a no-
radrenalina; 
o Ação anti-hipertensiva, por serem antago-
nista β1 no músculo cardíaco (diminui cál-
cio intracelular) e atuam também no β1 do 
complexo justoglomerular nos rins, dimi-
nuindo a liberação de renina e angioten-
sina – efeito diurético; 
o Possuem ação antiarrítmica; 
o Usos clínicos para tratamento: angina de 
perito, infarto de miocárdio, arritmias, in-
suficiência aardíaca, hipertensão e em si-
tuações que ativem o SN simpático (que li-
bera mais noradrenalina, sendo necessá-
rio o uso de antagonistas); 
o Glaucoma: impede ação da noradrenalina, 
então é necessária maior drenagem de 
humor aquoso; 
o Ansiedade: bloqueia resposta simpática 
periférica, diminui suor, tremores e taqui-
cardia; 
o Efeitos adversos: broncoconstrição, de-
pressão cardíaca, bradicardia, hipoglice-
mia fadiga e extremidades frias. 
ANTAGONISTAS MISTOS 
• Labetalol e carvedilol: bloqueiam receptores α1, β1 
e β2 adrenérgicos; 
o Utilizados no tratamento da hipertensão e 
da insuficiência cardíaca; 
o Labetalol pode ser usado durante a gravi-
dez (tem ação mais em α1); 
FARMACOS QUE AFETAM A SINTESE DE NORADRE-
NALINA 
• A-metiltirosina: usada no tratamento de feocromo-
citoma, pois inibe a tirosina hidroxilase; 
• Carbidopa com levidopa: combinação usada no tra-
tamento de Parkinson, que é uma doença degene-
rativa de neurônios dopaminérgicos e, por isso, o 
tratamento deve estimular a ação da dopamina e 
da noradrenalina nos neurônios que ainda estão 
em ação; 
o A carbidopa inibe a dopa descarboxilase, 
para que a levidopa não seja degradada, 
podendo atravessar a barreira HE, che-
gando ao neurônio dopaminérgico, libe-
rando dopa para formar dopamina e, pos-
teriormente, noradrenalina, que atuará 
em neurônios noradrenérgicos; 
• Metildopa: utilizada no tratamento da hipertensão 
durante o final da gravidez, pois não tem efeito te-
ratogênico para o feto; 
o Transportada ao SNC, onde será captu-
rada por neurônio noradrenérgico, sendo 
que entra na vesícula e “engana” o neurô-
nio, o qual vai diminuir a síntese de nora-
drenalina, por considerar que a vesícula 
está cheia. 
o A metildopa entra no corpo como um pró 
fármaco e, no citosol, é transformada em 
α-metilnoradrenalina, é armazenada den-
tro da vesícula noradrenérgica e é liberada 
no lugar da noradrenalina (quando tiver 
cálcio); 
o Assim, atua de duas formas: 
▪ Menos ativa nos receptores α1-
adrenérgicos, favorecendo a va-
sodilatação e a diminuição da PA; 
▪ Mais ativa em receptores pré-si-
nápticos, como agonistas e α2 
(autorreceptor), diminuindo libe-
ração de noradrenalina, que iria 
gerar vasoconstrição; 
o Efeitos colaterais: sedação, inibe centros 
responsáveis pelo estado de vigília e 
alerta, risco de reações hemolíticas e he-
patotoxicidade, além de depressão a 
longo prazo; 
FARMACOS QUE AFETAM O ARMAZENAMENTO DA 
NORADRENALINA 
• Reserpina: anti-hipertensivo que atua como anta-
gonista, bloqueando o transporte vesicular de no-
radrenalina; 
o Quanto mais noradrenalina livre no termi-
nal pré-sináptico, haverá maior degrada-
ção pela MAO, o que fará diminuir a PA; 
FARMACOS QUE AFETAM A LIBERAÇÃO DE NORA-
DRENALINA (SEM DESPOLARIZAÇÃO) 
• Aminas simpatomiméticas de ação indireta: atuam 
como agonistas por estimulam a liberação; 
• Tiramina (alimentação) Efedrina, Anfetamina e me-
tilfenidato: usados para aumentar a concentração e 
aprendizado por aumentar a noradrenalina, pois 
inibe a captura da fenda; 
o Possuem pouca ação sobre receptores α1 
adrenérgicos; 
o Transportados para o interior das termi-
nações nervosas pelo sistema de captura 
I. Quando entram, eles retiram a noradre-
nalina (substituição), aumentando os ní-
veis de noradrenalina no terminal nervoso 
- parte será degradada pela MAO e parte 
será liberada pelo sistema de captura I, 
em troca de uma nova monoamina exó-
gena; 
▪ Não depende de exocitose, nem 
da concentração de cálcio intra-
celular; 
o Efeitos: broncodilatação, aumento da PA, 
da vasoconstrição periférica e da FC e 
inibe a motilidade GI (constipação); 
• Interações medicamentosas: 
o Inibidores da MAO: potencializam o efeito 
da noradrenalina e aumentam a ação da 
tiramina; 
▪ O uso de metilfenidato (inibidor 
de MAO) pode causar excesso de 
noradrenalina liberada, aumen-
tando o risco de hipertensão; 
o Inibidores de captura I (Imipramina): é um 
ADT, que interfere nos efeitos das aminas 
simpatomiméticas de ação indireta; 
▪ Inibem a recaptura de noradre-
nalina pelo terminal nervoso, au-
mentando a concentração na 
fenda sináptica;