Farmacologia Adrenérgica

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FARMACOLOGIA
REVISÃO: Farmacologia Adrenérgica
Monitor: João Victor Belo
Docente: Dra. Ivana Maria Fechine
FARMACOLOGIA ADRENÉRGICA
A Farmacologia Adrenérgica compreende o estudo dos agentes que atuam sobre vias mediadas pelas catecolaminas endógenas: noradrenalina, adrenalina e dopamina; A sinalização por meio dos receptores de catecolaminas medeia diversos efeitos fisiológicos como: 
Aumento da frequência e da força da contração cardíaca; 
Modificação da resistência periférica do sistema arterial; 
Inibição da liberação de insulina;
Estimulação da liberação hepática de glicose;
Aumento de liberação de ácidos graxos pelos adipócitos.
SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO DAS CATECOLAMINAS
As catecolaminas são os principais neurotransmissores da sinalização simpática;
São sintetizadas por modificações químicas sequenciais do aminoácido tirosina;
Essa síntese ocorre principalmente nas terminações nervosas simpáticas e nas células cromafínicas;
RECAPTAÇÃO E METABOLISMO DAS CATECOLAMINAS
Depois que uma molécula de catecolamina exerce seu efeito em um receptor pós-sináptico, a resposta é interrompida por um dos seguintes mecanismos:
Recaptação da catecolamina para o neurônio pré-sináptico;
Metabolismo da catecolamina em metabólito inativo;
Difusão da catecolamina a partir da fenda sináptica.
Cerca de 90% da noradrenalina liberada é captada por esse processo (reciclados);
O restante sofre metabolismo local e difunde-se para o sangue.
Dessa forma, sabe-se que o reservatório de catecolaminas disponível para liberação provém de duas fontes: as moléculas sintetizadas nos neurônios simpáticos e as recicladas pela recaptação neuronal
RECAPTAÇÃO E METABOLISMO DAS CATECOLAMINAS
O metabolismo das catecolaminas envolve duas enzimas:
MAO (Monoamina-oxidase) 
COMT (Catecol-O-metiltransferase)
A MAO é uma enzima mitocondrial expressa na maioria dos neurônios
A COMT é uma enzima citosólica expressa principalmente no fígado
NEURÔNIO NORADRENÉRGICO
SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO DAS CATECOLAMINAS
RECECEPTORES ADRENÉRGICOS
Também denominados Adrenorreceptores, são seletivos para Noradrenalina e Adrenalina;
A dopamina em concentrações suprafisiológicas também pode ativar alguns adrenorreceptores;
Estes receptores foram divididos em receptores α e receptores β
RECECEPTORES ADRENÉRGICOS
Receptores α1-adrenérgicos 
Os receptores α1 são expressos no músculo liso vascular, no músculo liso do trato geniturinário, no músculo liso intestinal, na próstata, no coração, no fígado e em outros de células;
Vasoconstrição;
Relaxamento do músculo liso gastrointestinal; 
Secreção salivar;
Glicogenólise hepática.
RECECEPTORES ADRENÉRGICOS
Receptores α2-adrenérgicos 
Os receptores α2-adrenérgicos ativam Gi, proteína G inibitória; 
São encontrados tanto em neurônios pré-sinápticos quanto nas células pós-sinápticas (plaquetas e células β do pâncreas);
Atuam como autorrecceptores para mediar a inibição da transmissão simpática por retroalimentação;
Também são expressos nas plaquetas e nas células β do pâncreas, onde medeiam a agregação plaquetária e inibem a liberação de insulina, respectivamente.
RECECEPTORES ADRENÉRGICOS
Receptores β-adrenérgicos 
Os receptores β-adrenérgicos são divididos em três subclasses, denominadas β1, β2, β3. As três ativam a adenilato ciclase aumentando os níveis intracelulares de AMPc. 
Receptores β1-adrenérgicos 
Estão localizados principalmente no coração e nos rins
A estimulação dos receptores β1 cardíacos provoca aumento tanto no inotropismo, quanto no cronotropismo. 
RECECEPTORES ADRENÉRGICOS
Receptores β2-adrenérgicos 
São expressos no músculo liso, no fígado e no músculo esquelético. 
Provocam broncodilatação, vasodilatação, relaxamento do músculo liso visceral, glicogenólise hepática e tremor muscular
Receptores β3-adrenérgicos 
Lipólise
RECECEPTORES ADRENÉRGICOS
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA
Ativação do receptor beta-1
Estimula a liberação de renina
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
DROGAS ADRENÉRGICAS
Simpatomiméticos
Simulam ou facilitam as ações do sistema nervoso simpático
Simpatolíticos 
Bloqueiam ou reduzem as ações do sistema nervoso simpático
DROGAS AGONISTAS ADRENÉRGICAS
AGONISTAS ADRENÉRGICOS
SIMPATOMIMÉTICOS DE AÇÃO DIRETA
Fármacos que atuam diretamente nos receptores adrenérgicos. (adrenalina, noradrenalina, fenilefrina, isoproterenol)
SIMPATOMIMÉTICOS DE AÇÃO INDIRETA
Fármacos que não interagem diretamente com os receptores adrenérgicos, têm ações simpatomiméticas como consequência de sua capacidade de aumentar a liberação de noradrenalina, bloquear a recaptação neuronal da noradrenalina liberada, ou mesmo bloquear enzimas que degradam a noradrenalina. (anfetamina, tiramina)
SIMPATOMIMÉTICOS DE AÇÃO MISTA
Fármacos que atuam de forma direta e indireta. (Efedrina)
LOCAIS DE AÇÃO DOS AGONISTAS
ANFETAMINA
TIRAMINA
AMITRIPTLINA
EFEDRINA
ADRENALINA
FEILEFRINA
ISOPROTERENOL
AGONISTAS Beta
AGONISTA β 
USO: Asma (não é mais usado). Atualmente é usado em situações de emergência como estimulante cardíaco.
EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, arritmias, tremores nas mãos, queda da PA.
ISOPRENALINA
β1
β2
FC e Contração
Broncodilatação
AGONISTAS Beta-1
AGONISTA β1 
USO: Aumenta Fc em pacientes bradicárdicos. Usado em paradas cardíacas.
EFEITOS COLATERAIS: Arritmias, fibrilação.
DOBUTAMINA
FC e Contração
AGONISTAS Beta-2
AGONISTA β2 
USO: Asma
O Salbutamol pode ainda ser usado como relaxante do músculo liso uterino, na tentativa de adiar partos prematuros.
EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, tremor fino das mãos.
SALMETEROL
Broncodilatação
TERBUTALINA
SALBUTAMOL
AGONISTAS Alfa-1
AGONISTA α1
USO: aplicação clínica limitada; entretanto, são algumas vezes utilizados no tratamento do choque
EFEITOS COLATERAIS: Diminuição da oxigenação da mucosa nasal (necrose tecidual e perda do ofato)
METOXAMINA e FENILEFRINA
Vasoconstrição
PA
Obstrução Nasal
AGONISTAS Alfa-2
FÁRMACOS ADRENÉRGICOS CENTRAIS
Clonidina e α-metildopa
Inibem o efluxo neuronal adrenérgico central, logo diminuem a quantidade de Adrenalina e Noradrenalina disponíveis para se ligarem à seus receptores
USO: Hipertensão
α-metildopa é primeira escolha para gestantes pois não atravessa a barreira placentária
EFEITOS COLATERAIS: Sedação, secura na boca, hipotensão ortostática.
CLONIDINA e α-METILDOPA 
Agonista alfa-2
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE CATECOLAMINAS
Os inibidores da recaptação de catecolaminas podem exercer um efeito simpaticomimético agudo e poderoso ao prolongar o tempo de permanência do neurotransmissor liberado na fenda sináptica. 
A cocaína é um potente inibidor do NET; ao contrário de outros inibidores da captação (como a imipramina e a fluoxetina), a cocaína elimina essencialmente o transporte de catecolaminas. 
A cocaína é uma substância controlada com alto potencial de dependência.
COCAÍNA e DESIPRAMINA
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE CATECOLAMINAS
COCAÍNA e DESIPRAMINA
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE CATECOLAMINAS
COCAÍNA e DESIPRAMINA
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE CATECOLAMINAS
IMIPRAMINA e AMITRIPTILINA
Os antidepressivos tricíclicos (ATC), como a imipramina e a amitriptilina, inibem a recaptação de norepinefrina mediada pelo NET nas terminações pré-sinápticas, permitindo, assim, o acúmulo de norepinefrina na fenda sináptica.
Desvantagens: Inibem a recaptação tanto da serotonina quanto da norepinefrina nas terminações pré-sinápticas, além de bloquear os receptores serotoninérgicos, α-adrenérgicos, histaminérgicos e muscarínicos em doses terapêuticas.
Utilizado em quadros de depressão.
TIRAMINA
INDUTORES DA LIBERAÇÃO DE CATECOLAMINAS
Alimentos ricos em TIRAMINA não devem ser consumidos com inibidores da MAO!
Aumento da PA
Alimentos ricos em
TIRAMINA
Aumentam liberação de Noradrenalina e Adrenalina
Ativação exacerbada de α1 e β1 
Vasoconstrição, aumento da força e frequência de contração
INIBIDORES DA MAO
INIBIDORES DO METABOLISMO DAS CATECOLAMINAS
Impedem a desaminação secundária após a recaptção das catecolaminasnas terminações pré-sinápticas.
Acúmulo de maiores quantidades de catecolaminas nas vesículas pré-sinápticas para liberação durante cada potencial de ação.
Não seletivos (MAO-A / MAO-B)
Fenilzina, iproniazida, tranilcipromina
Seletivo para MAO-A: clorgilina
Seltivo para MAO-B: brofaromina, blefoxatona, moclobemida
DROGAS ANTAGONISTAS ADRENÉRGICAS
ANTAGONISTAS Alfa-não seletivos
Bloqueio de α1: Diminuição progressiva da resistência periférica (vasodilatação)
Bloqueio de α2: Inibição do feedback negativo noradrenérgico  aumento da liberação de Noradrenalina  Taquicardia reflexa pela estimulação dos receptores β1
Fenoxibenzamina (inespecífica e de longa duração – se liga de forma irreversível aos receptores) – Obsoleto pois antagonizam ações da Ach, Histamina e 5-HT
Fentolamina (mais seletiva – ação de curta duração)
Produzem vasodilatação com queda da PA, usado no tratamento de doenças vasculares periféricas.
Bloqueiam α1 – Vasodilatação  Diminui da PA
Bloqueio de β1 – Diminuição da pressão arterial
Usado no tratamento da hipertensão na gravidez
Usado principalmente no tratamento da Insuficiência cardíaca congestiva severa (ICC), e na hipertensão.
LABETALOL
CARVEDILOL
Atuam em α1 e β1 
ANTAGONISTAS Alfa-não seletivos
ANTAGONISTAS Alfa-1
Bloqueiam α1 – Vasodilatação  Diminuição da pressão arterial
O bloqueio seletivo dos receptores α1 exercido pelo prazosina nas arteríolas e nas veias resulta em diminuição da resistência vascular periférica e dilatação dos vasos venosos (de capacitância).
Usado em dose diária única (altamente seletivos)
Outros agentes dessa classe incluem o terazosin e o doxazosin
PRAZOZINA
ANTAGONISTAS Beta
Bloqueiam β1 e β2  Propranolol, Alprenolol
β1 – Diminuição da pressão arterial
β2 – Broncoconstrição (não usado por asmáticos)
BLOQUEIO SELETIVO β1  Atenolol, Nebivolol, Metaprolol
 No aparelho renal, o propranolol causa retenção de sódio, como resultado da diminuição da PA
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
GOLAN, David E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014
RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M.; FLOWER, R.J. RANG&DALE – Farmacologia, 8º edição, Elsevier, Rio de Janeiro, 2016
WHALEN, Karen; FINKEL, Richard; PANAVELIL, Thomas A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.
OBRIGADO!
Bons estudos!
Monitor: João Victor Belo
Contato: victorjoaobelo.32@gmail.com
(83) 996480540