bioquímica neurotransmissores

Prévia do material em texto

Rhayra Villa | bioquímica - Nayara
 Neurotransmissores
Subst químicas produzidas pelos neurônios -> biossinalização
Agem nas sinapses químicas -> junção entre neurônios
3 classes (aminoácidos, aminas e peptídeos)
Aminoácidos (pequenos) e aminas: neurot clássicos- armazenados em vesículas sinápticas
Peptídeos – neuromoduladores armazenados em grânulos secretores - grandes cadeias de aminoácidos
Acetilcolina = exceção (acetil-CoA (produto da respiração celular na mitocondria) + colina (metabolização de lipídeos))
Outros: óxido nítrico (NO), ATP
Em geral, neurotransmissores são armazenados em vesículas que se fundem com a zona ativa para serem liberados -> processo dependente de cálcio
Livre na fenda sináptica, os neurotransmissores têm vários destinos:
A) Difundir-se para fora e ser carreado pela circulação local
B) Sofrer o ataque de enzimas extracelulares e ser biodegradado
C) Recapturado e bombeado de volta para o terminal axonal pré sináptico para ser reutilizado
D) Ligar-se a receptores pré ou pós sinápticos, dando início a uma cascata de eventos que culminam no aparecimento de um potencial excitatório pós sináptico ou potencial inibitório pós sinaptico
Acetilcolina – 1º neurot identificado
Age em diversos sítios, como as junções neuromusculares esqueléticas (induz a contração do músculo), nas sinapses entre o nervo vago e as fibras musculares cardíacas (gerando resposta inibitória – bradicardia), sinapses dos gânglios do sistema motor visceral (controle do parassimpático) e age em diversos sítios do SNC (atenção, aprendizado e memória)
A ação pós sináptica da acetilcolina não é encerrada pela recaptação como acontece com outros neurotransmissores e sim por uma enzima de hidrólise (acetilcolinesterase - 5), aderida a cél pré sináptica
Receptores colinérgicos
- recebem acetilcolina
-podem ser metabotrópicos ou ionotrópicos
Acetilcolina não é o único ligante desses receptores:
-Nicotina – afinidade por ionotrópicos (receptores nicotínicos)
-Muscarina – afinidade por metabotrópicos (receptores muscarínicos)
(nicotina e muscarina – ligantes agonistas desses rceptores)
Receptor nicotínico: canal iônico dependente de ligante; íons Na+; presente em gânglios autonômicos e junções neuromusculares
Receptor Muscarínico: acoplado a proteína G; 5 TIPOS (m1, m2, m3, m4, m5).
Ímpares: agem via Gq -> resposta excitatória
Pares: agem via Gi (via que inibe a adenililciclase) -> resposta inibitória
Presentes no coração, músculo liso e glândulas exócrinas
Acetilcolina na célula pós-sinaptica
Acetilcolina remanescente na fenda sináptica: degradada pela acetilcolinesterase em colina e ácido acético
Patologias:
Intoxicação por organofosforados/inseticidas (inibidores de AChE) -> Ach se acumula -> célula pós sináptica fica refratária à liberações de ACh -> paralisia neuromuscular -> queda da frequência cardíaca e pressão arterial -> parada respiratória
Miastenia Gravis (doença autoimune) -> anticorpos reduzem a quantidade de receptores nicotínicos na junção neuromuscular disponíveis -> fraqueza muscular (menos neurot = menos excitação nas células pós sinápticas)
Neurotransmissores aminoácidos (mais abundantes) – glutamato, glicina e gaba são os principais
GLUT e Gli são sintetizados a partir da glicose e de outros precursores, e fazem parte dos 20 a.a. que constituem as proteínas
GABA ocorre exclusivamente nos neurônios que o usam como neurotransmissor
Glutamato: principal neurot excitatório do sist nervoso; aminoácido não-essencial que não cruza a barreira hematoencefálica, devendo ser sintetizado nos neurônios a partir de precursores locais (principal é a glutamina, liberada pelas células gliais)
Glutamina é captada pelo terminal pré sináptico através da glutaminase, enzima mitocondrial
Também pode ser sintetizado por transaminação do alfa-cetoglutarato, intermediário do ciclo de Krebs – parte da glicose metabolizada pelos neurônios pode ser utilizada pelos neurônios
Após sua síntese, o glutamato entra nas vesículas através de um trocador de prótons, o Vglut. Potencial de ação = entrada de cálcio no terminal axonal = fusão de vesículas = liberação de glut na fenda sináptica
O que não é usado pela célula pós sináptica não é degradado na fenda sináptica como a acetilcolina -> glut sofre recaptação pela célula pré sináptica e pelas células da glia. Principal recaptador de glut é a célula glial (6)
Se for recaptado pela cél pré sináptica, é encaminhado diretamente para as vesículas
Efeito tóxico do glutamato(disponível por muito tempo na fenda sináptica) = despolarização -> abertura de canais de cálcio dependentes de voltagem -> entrada de cálcio -> níveis altos de cálcio ativam enzimas digestivas intracelulares -> digestão de componentes celulares -> morte celular
Receptores glutamatérgicos
- metabotróbicos(mGluR)
- ionotrópicos (iGluR) -> NMDA e não NMDA
Glutamato é o neurotransmissor com maior efeito excitatório
Não-NMDA (AMPA e kainato): permitem a passagem de Na+: despolarização -> pot sináptico excitatócio
NMDA: permeáveis ao Ca2+-> despolarização prévia (pq são dependentes de voltagem) feita pelos não-NMDA -> saída do íon Mg2+ que obstruía o canal -> entrada de Na+ e Ca2+ -> saída de K+
Esses receptores só são ativados quando é necessário uma função cognitiva maior -> necessário estímulo forte, capaz de liberar bastante glutamato na fenda
Tanto a ligação de glutamato quanto a despolarização prévia precisam coincidir para que o canal permita a passagem de corrente elétrica
Receptores metabotrópicos (mGluRs) -> possuem 7 domínios transmembrana e estão acoplados à proteína G
- 3 tipos: Classes I, II e III
Diferentes vias intracelulares de transdução de sinal -> respostas sinápticas mais lentas (diferente dos ionotrópicos)
Podem aumentar ou diminuir a excitabilidade das células pós-sinápticas 
Modulam indiretamente canais iônicos pós sinápticos 
Glutamato e plasticidade sináptica: aprendizado e memória por repetição
Repetição -> abertura de NMDA -> entrada de Ca2+ -> expressão gênica -> novos neurônios
Aminas biogênicas 
Monoaminas: compostos orgânicos nitrogenados produzidos pelo organismo
Catecolaminas – dopamina, noradrenalina e adrenalina
Indolaminas – serotonina, histamina
Catecolaminas: precursor = tirosina
Localização dos neurônios catecolaminérgicos: regiões do SN envolvidas na regulação do movimento, do humor, da atenção e das funções viscerais
- Tirosina hidroxilase (TH): presente em todos os neurônios catecolaminérgicos
Dopamina: movimentos corporais, sensações de satisfação e prazer, memória, recompensa e reforço
Síntese de dopamina:
Dopamina é armazenada em vesículas por um transportador vesicular de monoaminas, o TVMA
Estímulo na forma de potencial de ação faz com que o cálcio entre no terminal axonal -> fusão de vesículas -> liberação de vesículas na fenda sináptica
Dopamina atuando nos receptores
Receptores dopaminérgicos
D1 e D5 (ativam a adenililciclase e aumentam o nível intracelular de AMPc) Via Gs 
D2, D3 e D4 (inibem adenililciclase, diminuindo a concentração de AMPc) Via Gi
Recaptação de dopamina: via terminais nervosos ou células gliais vizinhas mediada por um transportador de dopamina dependente de sódio, o TDA
Catabolismo da dopamina: enzimas MAO (mitocondrial) e COMT (citoplasmática) – presentes tanto nos neurônios quanto nas células gliais
Noradrenalina: sono e vigília, atenção e comportamento alimentar
- Integração do encéfalo sob impactos estressores
Síntese:
Enzima dopamina beta hidroxilase
Transportada para dentro das vesículas usando o transportador TVMA. Um estímulo que chega na forma de pot de ação faz com que o cálcio entre no terminal axonal -> fusão de vesículas -> liberação de noradrenalina na fenda sináptica
Receptores noradrenérgicos: os mesmos da adrenalina; alfa e beta; são metabotrópicos
Recaptação de noradrenalina:
Removido da fenda sináptica pelo TNA (transportador de noraepinefrina) – que também é capaz de captar dopamina
Adrenalina:
Liberada pela glândula adrenal na corrente sanguínea. Luta ou fuga -> SNA simpático
Feniletanolamina N-metiltransferase= PNMT -> encontrada no citosol de terminais axonais e não nas vesículas onde a noradrenalina está. Então, noradrenalina precisa ser empacotada nas vesículas e depois liberada para o citosol para a conversão
Adrenalina então precisa ser transportada para dentro das vesículas para poder ser liberada pelo transportador TVMA
Receptores adrenérgicos: alfa e beta (tabela anterior)
Recaptação de adrenalina: TNA (transportador de noradrenalina) e transportadores específicos para adrenalina na membrana plasmática
Degradação da adrenalina
Serotonina (uma indolamina –> monoamina)
5-hidroxitriptamina (5-HT) -> sono, humor, atividade sexual, apetite
Sintetizada a partir do a.a. triptofano
Maioria dos receptores para serotonina são metabotrópicos 5-HT1 ao 5-HT7, exceto o 5-HT3 que é ionotrópico(canais de cátions não seletivos que geram resposta excitatória)
Recaptação – transporte de volta aos terminais nervosos pelo TSER, transportador específico de serotonina
Catabolismo:
Farmácos – ISRS (inibidores seletivos da recaptação de serotonina)
- inibem os transportadores TSER
- aumentam a disponibilidade de serotonina na fenda (fica mais tempo disponível, podendo atuar em seus receptores e desencadear seus efeitos)
(fluoxetina, paroxetina e outros)
Teoria para explicar depressão – teoria das monoaminas: depressão resultaria na deficiência funcional na transmissão da noraepinefrina ou da serotonina no SNC
Síntese e degradação da acetilcolina
Colina entra por um cotransportador de colina e sódio -> sofre ação da colina acetil transferase -> acetilCoa + colina -> Acetilcolina
Acetilcolina entra na vesícula pelo transportador vesicular de acetilcolina (VAT)
Potenciais de ação abrem os canais de cálcio -> cálcio desencadeia a fusão da vesícula -> acetilcolina é secretada na fenda sináptica e tem alguns destinos possíveis
Uma parte atua nos receptores pré sinápticos (muscarínicos/inibitórios ou nicotínicos/excitatórios -> aumento da secreção de si mesma = feedback positivo)
Outra parte da acetilcolina se liga nos receptores pós sinápticos (muscarínicos ou nicotínicos)
Outra parte (maior) é metabolizada/catabolizada pela enzima acetilcolinesterase -> colina + acetato
Síntese da acetilcolina:
Alguns fármacos inibem a acetilcolinesterase
Metabolismo da acetilcolina – catálise hidrolítica
Síntese das catecolaminas – grupo de subst químicas formadas por :
Tirosina sofre ação da tirosina hidroxilase -> dopa (dihidroxifenil-alanina) -> sofre ação da dopa descarboxilase -> dopamina -> entra na vesícula sináptica -> ação da dopamina beta hidroxilase -> noradrenalina -> fica armazenada nas vesículas do neurônio pós ganglionar do SNsimpático. 
Medula da adrenal (feocromócitos): noradrenalina sobre ação da enzima feniletanolamina-n-metiltransferase -> adrenalina
TVMA = transportador vesicular de monoaminas (2 isoformas VMAT 1 SNperiférico - E VMAT 2 snc)
Feniletanoamina-n-metiltransferase (enzima citosólica)
Abertura de canais de cálcio -> fusão vesicular -> noradrenalina e dopamina na fenda sináptica
Noradrenalina pode afetar receptores pós sinápticos, autorreceptores/pré sináptico (na grande maioria das vezes são inibitórios), outra parte é recaptada (transportador de noradrenalina NET – cerca de 50% é recaptada), uma parte se difunde para uma área extra neuronal/extra sináptico
Drogas que atuam no NET – exemplo: cocaína e antidepressivos tricíclicos (amtriptilina, nortriptilina) -> consigo aumentar em até 50% os níveis de noradrenalina na fenda
Enzima tirosina hidroxilase é a mais importante por cataliza a etapa limitante da síntese das catecolaminas -> existem inibidores dessa enzima para circunstância de super produção(feocromocitona)
10