Metabolismo do nitrogênio dos aminoácidos - Ciclo da Ureia

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Metabolismo do nitrogênio dos aminoácidos - Ciclo da Ureia
➢ O primeiro passo para o
catabolismo da maioria dos
aminoácidos envolve a remoção
dos grupos alfa-amino
➢ Essa reação envolve a
transferência dos grupos
alfa-amino para o
alfa-cetoglutarato produzindo o
respectivo alfa-cetoácido,
análogo ao aminoácido.
➢ O ciclo da ureia, que tem como
propósito converter o
nitrogênio dos aminoácidos em
ureia, ocorre no fígado e
compreende cinco reações,
duas das quais na matriz
mitocondrial, enquanto as
outras três no citosol.
➢ A formação da ureia inclui a
utilização de dois grupos
amino: um do NH+4 (íon amônio
livre) e um oriundo do
aspartato; já o carbono da
molécula de ureia é fornecido
pelo CO2, que, posteriormente,
será convertido em bicarbonato
(HCO–3) em reação com a água.
Essa cadeia de reações gasta
energia, e de fato três moléculas
de ATP sofrem cisão: 2 ADP + 1
AMP; assim, gastam-se quatro
ligações fosfato.
➢ Após a remoção dos grupos
nitrogenados dos aminoácidos,
o esqueleto carbônico sofre
oxidação produzindo
compostos utilizados no ciclo
do ácido cítrico, como
acetil-CoA e piruvato, com
predominância da produção de
piruvato. Em períodos de jejum,
esses compostos são
convertidos em glicose ou
corpos cetônicos pelo fígado,
atuando como substrato
energético para os demais
tecidos. Finalmente, ao
metabolizar a glicose, os
tecidos transformam o
esqueleto carbônico desses
aminoácidos em CO2.
Remoção do nitrogênio dos aminoácidos - Reação de
transaminação
➢ A transaminação é a primeira
etapa no processo de
catabolismo dos aminoácidos e
designa a remoção dos grupos
alfa-amino dos aminoácidos
para o alfa-cetoglutarato, uma
substância que é um dos
intermediários do ciclo do ácido
cítrico (ciclo de Krebs).
➢ Essa reação forma como
produtos um α-cetoácido,
resultante do aminoácido que
perdeu seu grupo alfa-amino, e
um glutamato, que se forma
quando o α-cetoglutarato
aceita o grupo alfa-amino.
➢ As aminotransferases são
específicas para um ou poucos
aminoácidos, cuja
nomenclatura relaciona-se com
o doador do grupo alfa-amino,
uma vez que o aceptor é
sempre o alfa-cetoglutarato,
que, por sua vez, atua como um
reservatório de grupos
alfa-amino.
Ciclo da ureia
➢ O ciclo da ureia compõe uma
via central no metabolismo do
nitrogênio e inicia-se na matriz
mitocondrial, mas três passos
ocorrem no citosol, uma vez que
as enzimas que catalisam essas
reações se encontram nesse
local da célula.
➢ O nitrogênio entra no ciclo da
ureia na forma de NH+4 e
aspartato, e cada uma dessas
substâncias fornece um átomo
de nitrogênio para a formação
da ureia, enquanto o carbono e
o oxigênio são fornecidos pelo
CO2.
Reações na matriz mitocondrial
➔ formação do carbamoil fosfato,
um composto energético que
impulsiona a reação para a
direita. A formação do
carbamoil fosfato ocorre
quando o CO2 se combina com
a água para originar o ácido
carbônico, que sofre cisão para
produzir HCO3–; este
combina-se com o íon NH+4
para formar o carbamoil
fosfato. O NH+4 origina-se da
desaminação oxidativa do
glutamato catalisada pela
enzima glutamato
desidrogenase mitocondrial.
➔ A síntese do carbamoil fosfato
envolve gasto de duas
moléculas de ATP
➔ síntese da citrulina, catalisada
pela enzima
ornitina-transcarbamoilase e
que produz, além da citrulina, o
aminoácido não proteogênico
ornitina; é por essa razão que o
ciclo da ureia é também
chamado de ciclo da ornitina. A
energia para a catálise dessa
reação é oriunda do carbamoil
fosfato, já que este tem uma
ligação fosfato de “alta energia”.
A citrulina produzida deve ser
exportada da matriz
mitocondrial para o citosol por
meio de um sistema
transportador específico.
Trata-se de um cotransporte, ou
seja, a citrulina é exportada da
matriz mitocondrial para o
citosol em troca do transporte
da ornitina citossólica para a
matriz mitocondrial.
Reações fora da matriz mitocondrial
➔ Após a citrulina ser
transportada da matriz
mitocondrial para o
citosol, ela condensa-se
com o aspartato, o
doador do segundo
átomo de nitrogênio da
ureia
➔ Essa reação produz
arginilsuccinato e é
direcionada pela cisão de
um ATP (o terceiro ATP
consumido na síntese da
ureia); já o aspartato é
oriundo da
transaminação do
oxalacetato.
➔ o arginilsuccinato sofre
cisão pela enzima
arginilsuccinato liase,
produzindo fumarato e
arginina.
➔ A arginina sintetizada
nesse momento atua
como precursor imediato
da ureia, enquanto o
fumarato é criado pelo
carbono arginilsuccinato
e sofre hidratação,
produzindo malato por
meio da enzima fumarase
citossólica.
➔ O fumarato produzido
nessa etapa pode seguir
para diversas vias
metabólicas, podendo ser
transportado para a
matriz mitocondrial por
meio de uma lançadeira
de malato e entrar no
ciclo de Krebs, formando
assim um elo entre o ciclo
da ureia e o ciclo de
Krebs, conhecido como
“bicicleta de Krebs”
➔ No ciclo de Krebs, o
malato é oxidado até a
formação de oxalacetato,
o qual pode seguir para a
gliconeogênese,
culminando na formação
de glicose, ou então ser
convertido a aspartato
por meio de reações de
transaminação e
novamente entrar no ciclo
da ureia
➔ A enzima arginase cliva a
L-arginina em L-ornitina e
ureia. A L-ornitina é
transportada para o
interior da matriz
mitocondrial em troca
com a L-citrulina. A ureia
formada deixa o fígado
por difusão e segue para
o plasma até os rins, nos
quais sofre filtração e
excreção. Uma fração da
ureia plasmática
difunde-se para o
intestino, no qual sofre
metabolização por
ureases bacterianas,
sendo convertida em CO2
e NH3. Essa porção de
amônia formada nos
intestinos é parcialmente
excretada nas fezes e o
restante é reabsorvido
para o sangue.
Relação do ciclo da ureia e ciclo de krebs
➔ A enzima arginilsuccinato liase
converte o arginilsuccinato em
L-arginina, tendo como
subproduto o fumarato, um
intermediário do ciclo do ácido
cítrico. O fumarato, por si só,
pode entrar no ciclo do ácido
cítrico, no qual as atividades
combinadas da fumarase e da
malato desidrogenase
transformam o fumarato em
oxaloacetato, ou pode ainda ser
convertido em dois outros
intermediários do ciclo, o
malato e o oxaloacetato, que
também podem adentrar o ciclo
do ácido cítrico. O aspartato,
que age como doador de
nitrogênios na reação do ciclo
da ureia catalisada pela
argininossuccinato sintetase no
citosol, é formado a partir do
oxaloacetato por meio de
reação de transaminação com o
glutamato; o alfa-cetoglutarato
é o outro produto dessa
transaminação e também um
intermediário do ciclo do ácido
cítrico. As relações entre o ciclo
da ureia e o ciclo do ácido
cítrico são conhecidas como
“bicicleta de Krebs”
Destino dos esqueletos carbônicos
dos aminoácidos
➢ Após a remoção dos grupos
NH2 dos aminoácidos, o
esqueleto carbônico
remanescente deve ser
convertido em intermediários
metabólicos que possam servir
de precursores de glicose ou
qualquer outro composto que
possa ser oxidado no ciclo do
ácido cítrico. De fato, do
repertório de vinte
aminoácidos, as vias
metabólicas são capazes de
converter seus esqueletos
carbônicos em apenas sete
substâncias: piruvato,
acetil-CoA, acetoacetil-CoA,
alfa-cetoglutarato, succinil-CoA,
fumarato e oxalacetato (Figura
17.8). Essa convergência de vinte
aminoácidos em apenas sete
substâncias mostra a grande
economia metabólica, bem
como ilustra a grande
relevância bioquímica dessas
sete substâncias. Os
aminoácidos que convergem
para a síntese de piruvato ou
dos intermediários do ciclo do
ácido cítrico são denominados
glicogênicos. Eles produzem
intermediários que são
substratos para a
gliconeogênese e podem,
portanto, originar a formação
líquida de glicose ou de
glicogênio no fígado e de
glicogênio no músculo
esquelético. Em contrapartida,
os aminoácidos cujo
catabolismo produz
acetoacetato ou um de seus
precursores (acetil-CoA ou
acetoacetil-CoA) são
denominados cetogênicos,
leucina e lisina são os únicos
aminoácidos exclusivamente
cetogênicos. Seus esqueletos
carbonados não são substratos
para a gliconeogênese e para o
glicogênio
RESUMO
Estudo dirigido
1.Em relação às aminotransferases ou
transaminases,observe as afirmativas a seguir,
considere os valores no interior dos parênteses e
calcule a soma apenas dos valores das afirmativas
corretas:
a)(19) São proteínas envolvidas na oxidação
de ácidos graxos de cadeia curta no ciclo da
betaoxidação.
b)(70) São enzimas capazes de transferir
grupos amina e estão envolvidas nas
operações do ciclo da ureia.
c)(11) São enzimas capazes de transferir
grupos amina para o alfa-cetoglutarato, um
reservatório temporário de grupo alfa amino.
d)(07) São enzimas responsáveis pela
transferência de grupos amônio para as
moléculas de aspartato que, posteriormente,
sofrem desaminação no ciclo da ureia.
e)(80) São uma classe de enzimas
envolvidas na ativação dos ácidos graxos na
membrana mitocondrial interna para
possibilitar o lançamento dos grupos acil dos
ácidos graxos para que estes possam ser
oxidados no ciclo da betaoxidação.
f24) São enzimas que apresentam alto valor
diagnóstico; seus valores plasmáticos
elevados indicam alto grau de oxidação dos
ácidos graxos.
2.Sobre a ornitina e a citrulina, é correto afirmar
que:
a)A ornitina e a citrulina são substâncias
tóxicas formadas durante o ciclo da ureia.
Essas substâncias são posteriormente
convertidas em ureia.
b)O ciclo da ureia chama-se também ciclo
da ornitina. A ornitina é um tipo de
carboidrato que aparece durante o ciclo da
ureia.
c)A citrulina é um aminoácido presente
somente no interior da mitocôndria durante
o ciclo da ureia. Esse aminoácido não está
presente no citosol durante o ciclo.
d)A ornitina e a citrulina são aminoácidos
formados durante as reações do ciclo da
ureia. Esses aminoácidos não são
incorporados em proteínas, pois não existem
códons para eles; são, portanto, aminoácidos
não proteogênicos.
e)A ornitina está presente somente fora da
mitocôndria durante o ciclo da ureia;
posteriormente; ela é secretada para fora da
célula e dá origem à amônia.
3.A reação CO2 + NH4 + 2ATP está envolvida
no seguinte processo:
a)Síntese do carbamoil fosfato.
b)Conversão dos grupos amino em amônio.
c)Formação do arginilsuccinato.
d)Síntese da ureia.
e)Degradação do carbamoil fosfato.
4.O ciclo da ureia produz fumarato, cujo destino
é:
a)Voltar para o ciclo da ureia na forma de
carbamoil fosfato, já que o ciclo da ureia
regenera a ornitina.
b)Voltar para o ciclo da ureia, mas na sua
fase mitocondrial e na forma de acetil-CoA.
c)O fumarato pode ser convertido em malato
e adentrar o ciclo de Krebs de modo que o
ciclo de Krebs e o ciclo da ureia tendem a se
complementar.
d)O fumarato pode ser convertido em
oxaloacetato e adentrar o ciclo de Krebs,
compondo o que se se chama bicicleta de
Krebs.
e)O fumarato produzido no ciclo da ureia é
aproveitado na síntese de outros compostos
orgânicos em outras vias metabólicas, como
a gliconeogênese.
5.Descreva as reações do ciclo da ureia que
ocorrem na matriz mitocondrial.
6.Após sofrerem desaminação, os aminoácidos
dão origem a esqueletos carbônicos. Explique o
destino metabólico dessas substâncias.
7.Explique como ocorre a regulação do ciclo da
ureia.
8.O arginilsuccinato sofre cisão pela enzima
arginilsuccinato liase, tendo como produtos
fumarato e arginina. Explique o destino
metabólico dessas duas substâncias.
9.Explique a origem dos compostos amônicos
que têm como destino o ciclo da ureia.
10.Explique quais os sintomas decorrentes de
falhas de alguma enzima envolvida no ciclo da
ureia.
Respostas
1.Soma: 81.
2.Alternativa correta: d.
3.Alternativa correta: a.
4.Alternativa correta: c.
5.A primeira reação do ciclo da ureia ocorre na
matriz mitocondrial, sendo a formação do
carbamoil fosfato, um composto energético que
impulsiona a reação para a direita. A segunda
reação que ocorre na matriz mitocondrial é a
síntese da citrulina, sendo catalisada pela enzima
ornitina-transcarbamoilase.
6.Após a remoção dos grupos NH2 dos
aminoácidos, o esqueleto carbônico remanescente
deve ser convertido em intermediários
metabólicos que possam servir de precursores de
glicose ou qualquer outro composto que possa ser
oxidado no ciclo do ácido cítrico. Os aminoácidos
que convergem para a síntese de piruvato ou dos
intermediários do ciclo do ácido cítrico são
denominados glicogênicos. Eles produzem
intermediários que são substratos para a
gliconeogênese e podem, portanto, originar a
formação líquida de glicose ou de glicogênio no
fígado e de glicogênio no músculo esquelético.
Em contrapartida, os aminoácidos cujo
catabolismo produz acetoacetato ou um de seus
precursores (acetil-CoA ou acetoacetil-CoA) são
denominados cetogênicos; leucina e lisina são os
únicos aminoácidos exclusivamente cetogênicos.
Seus esqueletos carbonados não são substratos
para a gliconeogênese e para o glicogênio.
7.A regulação do ciclo da ureia pode se dar de
maneira rápida ou lenta, mas ambas as formas são
moduladas pela disponibilidade de substrato, ou
seja, quanto maior a concentração de amônia
(substrato), maior será a produção da ureia. A
maneira lenta de controle do ciclo da ureia ocorre
no jejum ou durante a ingestão de dietas
hiperproteicas, enquanto a regulação rápida,
também chamada de regulação alostérica do ciclo
da ureia, se dá quando a enzima carbamoil fosfato
sintetase sofre estimulação por N-acetilglutamato.
A síntese do N-acetilglutamato é fortemente
estimulada por arginina, de modo que níveis
elevados de arginina no fígado causam dois
efeitos importantes: aumento da síntese de
N-acetilglutamato, que, por sua vez, aumentará a
velocidade de síntese de carbamoil fosfato; e
aumento da síntese de ornitina por meio da
enzima arginase. Esses dois efeitos promovem
aumento da velocidade das reações do ciclo e,
portanto, da remoção da amônia.
8.A arginina atua como precursor imediato da
ureia, enquanto o fumarato é produzido a partir
dos carbonos arginilsuccinato e sofre hidratação
produzindo malato por meio da enzima fumarase
citossólica. O fumarato produzido nessa etapa
pode seguir para diversas vias metabólicas,
podendo ser transportado para a matriz
mitocondrial por meio de uma lançadeira de
malato e entrar no ciclo de Krebs, formando
assim um elo entre o ciclo da ureia e o ciclo de
Krebs, conhecido como “bicicleta de Krebs”. No
ciclo de Krebs, o malato é oxidado até a formação
de oxaloacetato, o qual pode seguir para a
gliconeogênese culminando na formação de
glicose, ou então ser convertido a aspartato por
meio de reações de transaminação e, novamente,
entrar no ciclo da ureia.
9.A desaminação do glutamato por parte da
enzima glutamato desidrogenase é uma das mais
relevantes fontes de íons amônio (NH+4) do
organismo. O glutamato atua como uma reserva
de grupos NH2 e a reação é prontamente
reversível, ou seja, o glutamato pode incorporar
amônia (NH+3) ou liberá-la. As formas NH+3 e
NH+4 são intercambiáveis; no entanto, em pH
fisiológico, existe predominância da forma NH+4
em detrimento da forma NH+3 em uma razão de
100/1. A forma NH+3 é a única que pode
atravessar as membranas biológicas, na qual o
nitrogênio produzido nos intestinos ganha a
corrente sanguínea pela veia porta e chega ao
fígado, no qual sofre conversão em ureia. Além
do glutamato, outros aminoácidos liberam íons
amônio, como a histidina, a serina e a treonina. Já
a glutamina e a asparagina apresentam nitrogênio
em seus grupos R, que também são liberados na
forma de NH+4. Outra fonte de nitrogênio são os
nucleotídeos de purinas. Esse nitrogênio é
coletado pelo glutamato também por meio de
reações de transaminação.
10.Os sintomas decorrentes de falhas no ciclo da
ureia aparecem no período neonatal e são
caracterizados por rápida e progressiva
deterioração neurológica. À medida que os níveis
de amônia aumentam, os indivíduos afetados
desenvolvem recusa alimentar, anorexia,
alterações do comportamento, irritabilidade,
vômitos, letargia, ataxia, convulsões, coma,
edema cerebral e, finalmente, colapso
circulatório.