O reconhecimento do antígeno pelas células T

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O reconhecimento do antígeno pelas células T 
Ao contrário das imunoglobulinas, as quais interagem com o patógeno e seus produtos tóxicos no espaço extracelular do organismo, as células T somente reconhecem antígenos estranhos que são apresentados na superfície das próprias células do organismo. 
As células T podem detectar a presença de patógenos intracelulares, porque as células infectadas expõem em suas superfícies fragmentos peptídicos oriundos das proteínas dos patógenos. Esses peptídeos estranhos são liberados para a superfície da célula por glicoproteínas especializadas da célula hospedeira – as moléculas do MHC. O complexo gênico foi chamado de complexo de histocompatibilidade principal (MHC), e as glicoproteínas ligadoras de peptídeos são conhecidas como moléculas do MHC. O reconhecimento do antígeno como um pequeno fragmento peptídico ligado a uma molécula do MHC e exposto na superfície celular é uma das características mais distintas das células T. 
O receptor de células T é muito semelhante ao fragmento Fab de imunoglobulina 
Os receptores de células T foram identificados pela primeira utilizando-se anticorpos monoclonais que se ligam somente a um clone de linhagem de célula T: esses anticorpos podem inibir especificamente o reconhecimento do antígeno por esses clones ou ativá-los especificamente, mimetizando o antígeno. Esses anticorpos clonotípicos foram usados para mostrar que cada célula T possui cerca de 30.000 receptores de antígenos idênticos em sua superfície, sendo cada receptor constituído por duas cadeias polipeptídicas diferentes, denominadas cadeias de receptor de células T alfa (TCRalfa) e cadeias beta (TCRbeta), ligadas por uma ponte dissulfídrica. Esses heterodímeros alfa:bea são muito semelhantes em sua estrutura ao fragmento Fab da molécula de imunoglobulina e são responsáveis pelo reconhecimento de antígeno pela maioria das células T. Existe, em uma minoria de células T, um tipo alternativo de receptor, estruturalmente semelhante, formado por um par de diferentes cadeias polipeptídicas designadas como gama e sigma. Os receptores de células T gama:sigma possuem propriedades de reconhecimento do antígeno diferentes do receptor de célula T alfa:beta, e a função das células T gama:sigma na resposta imune ainda não é totalmente clara. O receptor da célula T possui apenas um sítio de ligação, e o receptor da célula B possui dois. Os receptores de células T nunca são secretados, ao passo que a imunoglobulina pode ser secretada na forma de anticorpo. 
Ambas as cadeias do receptor das células T possuem uma região variável aminoterminal (V) com homologia ao domínio V das imunoglobulinas, uma região constante homóloga à região C das imunoglobulinas e um pequeno segmento de dobradiça com um resíduo de cisteína que forma uma ponte dissulfídrica entre as cadeias. Cada cadeia atravessa a bicamada lipídica por um domínio transmembrana hidrofóbico e termina em uma pequena cauda citoplasmática. Essas similaridades das cadeias dos receptores das células T às cadeias leves e pesadas das imunoglobulinas possibilitaram a primeira identificação da semelhança estrutural entre o heterodímero do receptor de células T e o fragmento Fab das imunoglobulinas. 
A estrutura tridimensional do receptor da célula T, semelhante ao fragmento Fab. As cadeias dos receptores de células T dobram-se da mesma forma que o fragmento Fab, embora a estrutura final pareça mais curta e larga. Existem, entretanto, algumas distintas diferenças estruturais entre o receptor de células T e o fragmento Fab. A diferença mais notável está no domínio Calfa, onde a dobra é diferente de qualquer outro domínio semelhante à imunoglobulina. 
Existem também diferenças na forma em que os domínios interagem. A interface entre os domínios V e C de ambas as cadeias dos receptores de células T é mais extensa do que nos anticorpos. A interação entre os domínios Calfa e Cbeta é distinta por fazer uso de carboidratos, com um grupamento açúcar do domínio Calfa formando várias pontes de hidrogênio com o domínio Cbeta. 
O receptor de células T reconhece o antígeno na forma de um complexo de um peptídeo estranho ligado a uma molécula do MHC 
O reconhecimento do antígeno pelos receptores de células T difere claramente do reconhecimento pelas células B e anticorpos. O reconhecimento do antígeno pelas células B envolve a ligação direta da imunoglobulina ao antígeno intacto. Os anticorpos ligam-se, tipicamente, à superfície das proteínas antigênicas, interagindo com aminoácidos que são descontínuos na estrutura primária, mas próximos na conformação nativa da proteína. Por outro lado, as células T respondem a pequenas sequências de aminoácidos contíguas nas proteínas. Essas sequências estão frequentemente escondidas na estrutura da proteína nativa e podem não ser reconhecidas diretamente pelos receptores das células T, a menos que ocorra algum tipo de desdobramento ou processamento em fragmentos peptídicos. 
As duas classes de moléculas do MHC possuem distintas estruturas em suas subunidades, mas uma estrutura tridimensional semelhante 
Existem duas classes de moléculas do MHC – MHC classe I e MHC classe II – que diferem tanto em sua estrutura quanto no padrão de expressão sobre os tecidos do corpo, as moléculas do MHC classe I e MHC classe II são estreitamente relacionadas em sua estrutura como um todo, mas diferem na composição das subunidades. 
Em ambas as classes, os dois domínios pareados de proteínas próximas à membrana, que se assemelham aos domínios das imunoglobulinas, e os dois domínios mais distantes da membrana dobram em conjunto formando uma longa fenda, ou sulco, que é o local de ligação do peptídeo. 
As moléculas do MHC classe I consistem em duas cadeias polipeptídicas. Uma cadeia – a cadeia alfa – é codificada no MHC (no cromossoma 6 em seres humanos) e está associada de maneira não-covalente a uma cadeia menor à beta2-microglobulina, a qual não é polimórfica e é codificada em um cromossoma diferente – cromossoma 15 no ser humano. Somente a cadeia alfa de classe I atravessa a membrana. A molécula completa possui quatro domínios: três formados pela cadeia alfa, codificada pelo MHC, e um pela beta2-microglobulina. O domínio alfa3 e a beta2- microglobulina têm uma estrutura pregueada que se assemelha a um domínio de imunoglobulina. A estrutura pregueada de seus domínios afla1 e alfa2 formam as paredes de uma fenda na superfície da molécula onde se liga o peptídeo e é conhecida como fenda de ligação do peptídeo ou sulco de ligação do peptídeo. As moléculas do MHC são altamente polimórficas, e a maior diferença entre as diferentes formas está localizada na fenda de ligação do peptídeo, influenciando os peptídeos que irão ligar-se e, portanto, a especificidade do antígeno apresentado às células T. 
As moléculas do MHC ligam-se fortemente aos peptídeos do sulco. Quando as moléculas do MHC são cristalizadas com um único peptídeo antigênico sintético ligado ao seu sulco, os detalhes de ligação são revelados. Em moléculas do MHC de classe I (quadros a e c), o peptídeo se liga em uma conformação alongada com ambas as extremidades fortemente ligadas às extremidades do sulco. Nas moléculas do MHC de classe II (quadro b e d), o peptídeo também se liga em uma conformação alongada, mas suas extremidades não estão fortemente ligadas, e o peptídeo se estende até o sulco. A superfície superior do complexo peptídeo:MHC é reconhecida pelas células T, sendo composta por resíduos da molécula do MHC e do peptídeo. Nos quadros c e d, o potencial eletrostático da superfície da molécula do MHC está representado pelas áreas azuis, indicando potencial positivo, e pelas vermelhas, indicando potencial negativo. 
As moléculas do MHC de classe II consistem em um complexo não-covalente de duas cadeias alfa e beta, que atravessam a membrana. A cadeia alfa do MHC classe II é uma proteína diferente da cadeia beta da classe I. As cadeias alfa e beta do MHC de classe II são ambas codificadas dentro do MHC, na molécula do MHC classe II, a fenda de ligação dopeptídeo é formada por dois domínios de cadeias diferentes – os domínios alfa1 e beta1. As principais diferenças nas estruturas das duas moléculas residem nas extremidades do sulco de ligação do peptídeo, que são mais abertas nas moléculas do MHC classe II do que nas moléculas do MHC classe I. Consequentemente, as extremidades de um peptídeo ligado a uma molécula do MHC de classe I estão substancialmente mais imersas no interior da molécula, ao passo que as extremidades dos peptídeos ligados à molécula de classe II não estão. O receptor das células T interage como ligante, fazendo contatos com ambas as moléculas do MHC e como peptídeo antigênico. Os principais sítios polimórficos das moléculas do MHC de classe II estão localizados na fenda de ligação do peptídeo. 
Os peptídeos são ligados estavelmente às moléculas do MHC e também servem para estabilizar a molécula do MHC na superfície celular 
Um indivíduo pode estar infectado por uma ampla variedade de diferentes patógenos, cujas proteínas não apresentam necessariamente sequências peptídicas em comum. Se as células T devem ser alertadas contra todas as possíveis infecções intracelulares, as moléculas do MHC (classes I e II), em cada célula, devem ser capazes de uma ligação estável a peptídeos diferentes. Esse comportamento é completamente distinto de outros receptores peptídeoligante, tais como os hormônios peptídicos que, em geral, ligam apenas um único peptídeo. 
Uma característica importante da ligação dos peptídeos às moléculas do MHC é a de que os peptídeos se ligam como parte integral da estrutura das moléculas do MHC e estas podem se tornar instáveis quando não possuem um peptídeo li gado. A estabilidade conferida pelo peptídeo ligado é importante porque, de outra maneira, trocas de peptídeos na superfície celular impediriam os complexos peptídeo:MHC de serem indicadores confiáveis de infecção ou captura de um antígeno específico. Os peptídeos podem ser liberados das moléculas do MHC por desnaturação ácida do complexo. 
Moléculas do MHC de classe I ligam pequenos peptídeos de 8-10 aminoácidos em ambas as extremidades 
A ligação de um peptídeo a uma molécula do MHC de classe I é estabilizada nas duas extremidades da fenda de ligação do peptídeo pelo contato entre átomos amino e carboxiterminais livres do peptídeo e sítios invariáveis situados em cada extremidade da fenda de todas as moléculas do MHC de classe I. Esses contatos são as principais forças estabilizadoras do complexo peptídeo:MHC de classe I, pois peptídeos sintéticos análogos que não possuem os grupos amino ou carboxiterminal não se ligam estavelmente às moléculas do MHC de classe I. Outros resíduos do peptídeo atuam como uma âncora adicional. Os peptídeos que se ligam às moléculas do MHC de classe I geralmente possuem de 8 a 10 aminoácidos de comprimento. Peptídeos maiores também são capazes de se ligarem, particularmente pela porção carboxiterminal, mas são, em seguida, clivados por exopeptidases presentes no retículo endoplasmático, onde as moléculas do MHC classe I se ligam ao peptídeo. 
Essas interações conferem a todas as moléculas do MHC de classe I sua ampla especificidade de ligação a peptídeos. Além disso, as moléculas do MHC são altamente polimórficas. 
As principais diferenças entre as variantes alélicas do MHC são encontradas em certos sítios da fenda de ligação ao antígeno, resultantes da presença de diferentes aminoácidos essenciais nos locais de interação de peptídeos nos diferentes variantes do MHC. A consequência disso é que diferentes variantes do MHC se ligam preferencialmente a peptídeos diferentes. Os peptídeos que se ligam a uma determinada variante de uma molécula do MHC possuem os resíduos de aminoácidos iguais ou muito semelhantes em duas ou três posições específicas ao longo da sequência peptídica. Essas cadeias laterais de aminoácidos se inserem nas fendas das moléculas do MHC, que são revestidas por aminoácidos polimórficos. Devido a essa ligação das cadeias laterais de ancoramento do peptídeo à molécula do MHC, os resíduos de peptídeos envolvidos são denominados resíduos de ancoramento. A posição e a identidade desses resíduos de ancoramento podem variar dependendo da molécula do MHC de classe I à qual o peptídeo se ligou. Entretanto, a maioria dos peptídeos que se ligam à molécula do MHC de classe I possuem um resíduo de ancoramento hidrofóbico (ou algumas vezes básico) na extremidade carboxila. 
Em alguns casos, alguns aminoácidos são preferidos em determinadas posições, ao passo que na presença de outros aminoácidos em particular, essa ligação é impedida. Essas posições adicionais dos aminoácidos são conhecidas como “âncoras secundárias”. Essas características de ligação permitem que uma molécula do MHC de classe I se ligue a uma grande variedade de diferentes peptídeos, levando variantes alélicas do MHC de classe I a se ligarem a diferentes grupos de peptídeos. 
O tamanho do peptídeo ligado à molécula do MHC de classe II não é restritivo 
Os peptídeos que se associam a moléculas do MHC de classe II têm, pelo menos, 13 aminoácidos de comprimento, podendo ser mais longos. Os grupamentos de resíduos conservados nas moléculas de classe I que unem as duas extremidades dos peptídeos não são encontrados nas moléculas de classe II, e as extremidades dos peptídeos não são ligadas. Em vez disso, os peptídeos posicionam-se em uma conformação estendida ao longo do sulco de ligação peptídica nas moléculas do MHC de classe II. O peptídeo é mantido em posição por interações com as cadeias laterais que protraem em bolsas rasas e profundas formadas pelos resíduos polimórficos e por interações entre o esqueleto do peptídeo e as cadeias laterais dos aminoácidos conservados que revestem o sulco de ligação do peptídeo em todas as moléculas do MHC de classe II. Embora haja um menor número de estruturas cristalinas do complexo peptídeo:MHC de classe II do que peptídeos ligados ao MHC de classe I, os dados disponíveis mostram que as cadeias laterais dos aminoácidos nos resíduos 1, 4, 6 e 9 do complexo peptídeo:MHC de classe II se encontram no sulco de ligação. 
Os sulcos de ligação das moléculas do MHC de classe II acomodam uma maior variedade de cadeias laterais do que os das moléculas do MHC de classe I, dificultando a definição dos resíduos de ancoramento e as previsões sobre quais peptídeos serão capazes de ligar-se a uma determinada molécula de classe II. Pelo fato de o peptídeo estar ligado pelo seu esqueleto e poder emergir nas duas extremidades do sulco de ligação, em princípio, não há um limite superior para o tamanho do peptídeo que pode ligar-se a uma molécula do MHC de classe II. Entretanto, parece que longos peptídeos ligados às moléculas do MHC de classe II são clivados por uma peptidase em peptídeos de 13 a 17 aminoácidos, na maioria dos casos. Como as moléculas do MHC de classe I, as moléculas do MHC de classe II que não possuem um peptídeo ligado são instáveis. 
As estruturas cristalográficas de vários complexos receptores de célula T:peptídeo:MHC mostram a mesma orientação do receptor de célula T no complexo peptídeo:MHC 
O receptor de célula T posiciona-se em um vale entre os dois picos criados pelas hélices que formam as paredes da fenda de ligação do peptídeo. 
A análise de outros complexos, como o peptídeo:MHC de classe I:receptor de cé lula T e peptídeo:MHC de classe II:receptor de célula T, mostrou que ambos possuem orientação muito similar, particularmente para o domínio Valfa; entretanto, alguma variabilidade pode ocorrer na localização e na orientação do domínio Vbeta . Nessa orientação, os domínios Valfa fazem contato principalmente com a porção aminoterminal do peptídeo ligado, enquanto o domínio Vbeta faz o primeiro contato com a porção carboxiterminal do peptídeo ligado. Ambas as cadeias também interagem com as hélices da molécula do MHC de classe I. 
A comparação da estrutura tridimensional de um receptor de célula T nãoligado e este mes mo receptor complexado ao peptídeo:MHC mostram que essa ligação resulta em algum graude mudança conformacional ou “forçadamente encaixada”, particularmente na alça CDR3 Valfa. 
A partir da análise dessas estruturas, é difícil predizer se a principal energia de ligação é produzida por meio do contato do receptor de célula T com a ligação ao peptídeo ou do contato do receptor de célula T com a molécula do MHC. Medidas cinéticas da ligação do receptor de célula T ao MHC:peptídeo sugerem que a interação entre o receptor de célula T e a molécula do MHC deve predominar como contato de início, levando o receptor à posição correta, quando uma segunda e mais detalhada interação com o peptídeo, assim como com a molécula do MHC, define o final da interação – ligação ou dissociação. Sabe-se que uma simples alteração, como a troca de uma leucina por uma isoleucina no peptídeo, é suficiente para alterar uma resposta forte da célula T para uma resposta nula. Estudos mostraram que mutações em um único resíduo na molécula do MHC possuem o mesmo efeito. Assim, a especificidade de reconhecimento da célula T envolve tanto o peptídeo quanto a molécula do MHC que o apresenta. Essa dupla especificidade justifica a restrição ao MHC das respostas de células T. 
As proteínas de superfície celular CD4 e CD8 das células T são necessárias para dar uma resposta adequada ao antígeno 
Assim como as células T comprometem o peptídeo:MHC ligado ao seu receptor de antígeno, elas também realizam interações adicionais com a molécula do MHC que estabiliza a interação e que são necessárias para que as células T respondam efetivamente aos antígenos. As células T dividem-se em duas classes principais com funções efetoras distintas e são diferenciadas pela expressão de proteínas de superfície celular, CD4 e CD8. CD8 é carregada por células T citotóxicas, e CD4 é carregada por células T cuja função é ativar outras células, CD8 reconhece moléculas do MHC de classe I, e CD4, moléculas do MHC de classe II. Durante o reconheci mento do antígeno, as moléculas CD4 e CD8 (dependendo do tipo de célula T) se associam, na superfície da célula T, com o receptor de células T e se ligam a sítios invariáveis na porção do MHC do complexo MHC:peptídeo, longe do sítio de ligação. Essa ligação é necessária para que a célula T reali ze uma resposta eficaz, e, assim, CD4 e CD8 são chamados correceptores. 
CD4 é uma molécula de cadeia única composta por quatro domínios semelhan tes à imunoglobulina. Os dois primeiros domínios (D1 e D2) da molécula CD4 são fortemente compactados para formar um bastão rígido o qual é ligado por uma dobradiça móvel a um bastão similar formado pelo terceiro e pelo quarto domínios (D3 e D4). CD4 liga moléculas do MHC de classe II através de uma região localizada na face lateral do primeiro domínio, D1. CD4 se liga a uma fenda hidrofóbica formada na junção dos domínios alfa2 e beta2 da molécula do MHC de classe II. Este local é bem afastado do sítio de união com o receptor de células T, e assim a molécula CD4 e o receptor de células T podem ligar-se simultaneamente ao mesmo complexo peptídeo:MHC de classe II. Quando o CD4 e o receptor de célula T se ligam simultaneamente ao mesmo complexo do MHC de classe II:peptídeo, a sensibilidade da célula T ao antígeno é cem vezes maior do que quando o CD4 não está presente. 
A estrutura do CD8 é totalmente diferente. Trata-se de um dímero ligado por uma ponte dissulfídrica de duas cadeias diferentes – denominadas alfa e beta – , cada uma contendo um único domínio semelhante a imunoglobulinas, ligada à membrana por um segmento de cadeia polipeptídica estendida, CD8 liga-se fracamente a um sítio no domínio 3 de uma molécula do MHC de classe I do receptor de célula T, é suscetível de ter um papel na modulação do reconhecimento do antígeno. Assim como o CD4, a presença de CD8 aumenta a sensibilidade da célula T ao antígeno apresentado pelas moléculas do MHC de classe I em cerca de 100 vezes. Assim, o CD4 e o CD8 desempenham funções semelhantes e se ligam à mesma localização das moléculas do MHC de classe I e II. 
As duas classes de moléculas do MHC são expressas diferencialmente nas células 
As moléculas do MHC de classes I e II têm uma distribuição distinta entre as células que refletem as diferentes funções efetoras das células T que as reconhecem. As moléculas do MHC de classe I apresentam peptídeos de patógenos, mais comumente vírus, às células T citotóxicas CD8, as quais são especializadas em matar qualquer célula que possam reconhecer especificamente. Porque os vírus podem infectar qualquer célula nucleada, a maioria dessas células expressa moléculas do MHC de classe I, embora o nível de expressão constitutivo varie entre os tipos celulares. Por exemplo, as células do sistema imune expressam abundantes quantidades do MHC de classe I em sua superfície, ao passo que as células hepáticas (hepatócitos) expressam níveis relativamente baixos. Células não-nucleadas, como os glóbulos vermelhos dos mamíferos, expressam pouca ou nenhuma molécula do MHC de classe I, e, assim, o interior das hemácias é um local onde uma infecção pode seguir sem ser detectada pelas células T citotóxicas. 
Em contraste, a principal função das células T CD4 que reconhecem as moléculas do MHC de classe II é ativar outras células do sistema imune. Assim, as moléculas do MHC de classe II são normalmente encontradas nos linfócitos B, nas células dendríticas e nos macrófagos-células que participam da resposta imune, mas não em outros tipos de células. Quando as células T CD4 reconhecem peptídeos ligados a moléculas do MHC de classe II nas células B, essas são estimuladas à produção de anticorpos. Similarmente, as células T CD4, reconhecendo peptídeos ligados a moléculas do MHC de classe II nos macrófagos, ativam essas células para a destruição dos patógenos em suas vesículas, as moléculas do MHC de classe II são também expressas pelas células apresentadoras de antígenos especializadas, as células dendríticas, nos tecidos linfoides, onde células T virgens encontram um antígeno e são ativadas pela primeira vez. A expressão tanto das moléculas do MHC de classe I quanto de classe II é regulada por citocinas, particularmente o interferon, que são liberadas durante uma resposta imune. O interferon-gama (IFN-gama), por exemplo, aumenta a expressão de moléculas do MHC de classes I e II e pode induzir a expressão de moléculas do MHC de classe II em determinados tipos celulares que normalmente não as expressam. Os interferons também aumentam a função de apresentação de antígeno das moléculas do MHC de classe I pela indução da expressão de componentes chave da maquinaria intracelular que permite que os peptídeos sejam ligados à molécula do MHC. 
Um subgrupo distinto de células T possui um receptor alternativo formado por cadeias gama e sigma 
O receptor da célula T gama:sigma pode ser especializado em ligar-se a determinados tipos de ligante, incluindo proteínas de choque de calor e ligantes não-peptídicos, tais como ligantes fosforilados ou antígenos lipídicos micobacterianos. Os receptores de células T gama:sigma provavelmente não são restritos às clássicas moléculas do MHC de classes I e II. Eles podem ligar-se a antígenos livres, como fazem as imunoglobulinas, e/ou podem ligar-se a peptídeos e outros antígenos apresentados por formas não-clássicas de moléculas semelhantes ao MHC.
Resumo
O receptor para antígenos na maioria das células T – o receptor de célula T alfa:beta – é composto por duas cadeias proteicas, TCRalfa e TCRbeta, e se assemelha em muitos aspectos ao fragmento Fab da imunoglobulina. O receptor de célula T está sempre ligado à membrana. O receptor da célula T alfa:beta, diferentemente do receptor de imunoglobulina das células B, não reconhece antígenos em sua forma nativa, mas reconhece um ligante composto pelo peptídeo antigênico ligado a uma molécula do MHC. As moléculas do MHC são glicoproteínas altamente polimórficas codificadas por genes localizados no complexo de histocompatibilidade principal (MHC). Cada molécula do MHC se liga a uma grande variedade de peptídeos diferentes, mas cada variantereconhece preferencialmente um grupo de peptídeos preferenciais com sequência e características físicas próprias. O antígeno peptídico é geralmente intracelular e se liga de forma estável na fenda de ligação peptídica na superfície da molécula do MHC. Existem duas classes de moléculas do MHC, e estas se ligam, através de seus domínios não-polimórficos, às moléculas CD4 e CD8, que distinguem duas diferentes classes funcionais de células T alfa:beta. O CD8 se liga à molécula do MHC de classe I e pode ligar-se simultaneamente ao mesmo complexo MHC classe I:peptídeo que foi reconhecido pelo receptor de célula T, agindo, dessa forma, como um correceptor, aumentando a resposta da célula T; o CD4 se liga a moléculas do MHC de classe II e atua como um correceptor para as células T que reconhecem MHC de classe II:peptídeo. Um receptor de célula T interage diretamente tanto com o peptídeo antigênico quanto com características polimórficas da molécula do MHC que o apresenta. Essa dupla especificidade justifica a restrição da resposta mediada pela célula T (ao MHC). Um segundo tipo de receptor de célula T – composto pelas cadeias gama e sigma – é similar estruturalmente ao receptor da célula T alfa:beta, mas parece ligar-se a diferentes ligantes, incluindo ligantes não-peptídicos.
capítulo 5
A família CD1 das moléculas tipo MHC de classe I é codificada fora do MHC e apresenta lipídeos microbianos para células T restritas a CD1
Alguns genes semelhantes ao MHC de classe I mapeiam fora da região do MHC. Uma família desses genes, chamada de CD1, é expressa em células dendríticas e monócitos, bem como em alguns timócitos. Os humanos possuem 5 genes CD1, CD1a, b, c, d, e. As proteínas CD1 podem apresentar antígenos às células T, mas possuem duas diferenças que as distinguem das moléculas clássicas do MHC de classe I. A primeira é a de que CD1, embora similar às moléculas do MHC de classe I na organização de suas subunidades e na associação à beta2-microglobulina, comporta-se como uma molécula do MHC de classe II. Ela não é retida no retículo endoplasmático pela associação ao complexo TAP, mas é direcionada às vesículas endocíticas, onde se liga ao seu ligante. A segunda característica incomum é que, ao contrário das moléculas do MHC classe I, as moléculas CD1 possuem um canal hidrofóbico que é especializado na ligação a cadeias hidrocarbono alquil. Isso confere às moléculas CD1 uma capacidade de apresentar glicolipídeos e ligar-se a eles.
As moléculas CD1 são classificadas em grupo 1, juntando CD1a, CD1b e CD1c, e grupo 2, contendo apenas CD1d; CD1e é considerado intermediário. As moléculas do grupo 1 podem ligar e apresentar antígenos glicolipídicos, fosfolipídicos e lipopeptídicos microbianos, em particular componentes da membrana de micobactérias do ácido micólico, o monomicolato de glicose, os manosídeos de fosfatidilinositol e a lipoarabinomanano. Acredita-se que as moléculas grupo 2 de CD1 se ligam principalmente a antígenos lipídicos próprios, como esfingolipídeos e diacilgliceróis. Estudos estruturais mostram que a molécula Cd1 tem um sulco de ligação profundo, no qual os antígenos glicolipídicos se ligam. As moléculas do grupo 1 ligam seus antígenos ancorando as cadeias alquil no sulco hidrofóbico, que orienta as cadeias variáveis de carboidratos e outras partes hidrofílicas dessas moléculas saindo para fora do final do sulco, permitindo o reconhecimento pelos receptores de células T nas células T restritas a CD1.
Enquanto as células T que reconhecem antígenos apresentados por moléculas do MHC I e II expressam CD8 e CD4, respectivamente, as células T que reconhecem lipídeos apresentados por moléculas CD1 não expressam CD4 ou CD8.
Resumo
A característica mais notável dos genes MHC é seu extenso polimorfismo. Este polimorfismo é de importância crítica no reconhecimento de antígenos pelas células T. Uma célula T que reconhece o antígeno como um peptídeo ligado por uma variante alélica particular de uma molécula do MHC não reconhecerá o mesmo peptídeo quando ligado a outras moléculas do MHC. Esse comportamento dos linfócitos T é chamado de restrição ao MHC. A maioria dos alelos do MHC difere por substituições múltiplas de aminoácidos, e essas diferenças estão localizadas no sítio de ligação do peptídeo e regiões adjacentes que fazem contato direto com o receptor de célula T.
Dentro do lócus MHC há ainda um grande número de genes cuja estrutura é fortemente relacionada às moléculas de classe I – as chamadas moléculas do MHC não-clássicas, ou classe Ib. Apesar de alguns desses genes servirem aos propósitos quando estão relacionados ao sistema imune, muitos estão envolvidos no reconhecimento pela ativação e inibição de receptores expressos por células NK, células T gama:sigma, assim como células T alfa:beta. As proteínas de MHC classe Ib chamadas de moléculas Cd1 são codificadas fora do lócus MHC e ligam-se a lipídeos e antígenos glicolipídeos para apresentação às células T.