7 Doenças mieloproliferativas crônicas

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LARISSA MENEZES – HEMATOLOGIA 
 
DOENÇAS MIELOPROLIFERATIVAS 
CRÔNICAS 
 
• Célula mãe ou totipotente: é a única célula da 
MO, é a célula do transplante de medula. Alto 
poder de renovação e diferenciação celular, 
através dos fatores de crescimento e 
diferenciação celular 
• Quando sangra libera eritropoetina que age 
nas células totipotentes 
 
• 1ª etapa: células totipotentes fazendo o 
progenitor linfoide (células especificas, 
linfócitos T, B, NK – células que a covid ataca) 
e o progenitor mieloide (unidade formadora 
de colônias) 
• Linfócitos T com comando dos linfócitos B 
produzem anticorpos 
 
• Células mieloides são de maior complexidades, 
formam mais células 
 
 
 
• Doenças mieloproliferativas são células com 
problema na linhagem mieloide, podem ser 
crônicas ou agudas 
 
 
DIVISÃO CELULAR 
o Protoncogenes: 
▪ G1 para o S 
▪ P21: breakpoint 
▪ P53: checkpoint 
▪ Codificam se a célula vai parar ou continuar 
a divisão, se tiver proteína anômala a 
célula morre 
▪ Codificam a divisão celular 
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o Bax e Bcl2 são genes que codificam a apoptose 
celular 
 
 
• As síndromes mieloproliferativas crônicas, 
atualmente denominadas neoplasias 
mieloproliferativas crônicas (NMP), 4ª. edição 
(OMS), são doenças clonais de célula-tronco 
hematopoética, nas quais há a proliferação 
aumentada de uma ou mais das séries 
mielóides (granulocítica, eritrocítica, 
megacariocítica ou mastocítica) com 
maturação eficaz. A progressão de todas é 
caracterizada por fibrose medular ou 
transformação leucêmica 
• Proliferação aumentada de uma ou mais series 
mieloides, levando a uma exaustação por 
alteração genica, iniciando uma necrose 
medular ou leucemia água 
ANORMALIDADES CROMOSSÔMICAS 
o Identificadas durante a avaliação do cariótipo 
o Paciente com suspeita de doença 
mieloproliferativa crônica a primeira coisa 
para fazer o diagnóstico é o cariótipo (ou 
cariótipo medular) 
o Alteram a expressão de genes que codificam as 
moléculas críticas – BAX e BCL2 – para o 
controle do crescimento celular ou da morte 
celular programada 
CÉLULA PRECURSORA MUTANTE 
o Progenitor mieloide ou linfoide, nesse caso é 
mieloide 
o Mantém a capacidade, embora imperfeita, 
de diferenciação e maturação, com 
consequente formação de eritrócitos, 
leucócitos e plaquetas 
ASPECTOS COMUNS 
o Ocorrência da proliferação de mais de um tipo 
celular, por vezes, panmielose (pacientes com 
aumento das 3 linhagens) 
o Graus variáveis de esplenomegalia 
o Transformação para a leucemia aguda ocorre 
com frequência variável nas diferentes 
doenças 
 
• Considera o tipo de proliferação celular 
principal 
• Quatro tipos da doença: 
▪ Policitemia vera: o paciente tem 
panmielose, tem 30% de chance de evoluir 
para mielofibrose e 15% para leucemia 
mieloide aguda e não são responsivos a 
quimioterapia 
▪ Leucemia mieloide crônica: aumento de 
leucócitos e plaquetas, 70% de chance para 
evoluir para leucemia mieloide aguda 
▪ Mielofibrose primaria: aumento de 
leucócitos e plaquetas 
▪ Trombocitemia essencial primaria: 
aumento de leucócitos e plaquetas 
 
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• Doença originada de célula hematopoética 
pluripotente que sofreu mutação resultante 
no cromossomo Philadelphia (Ph) 
• As duas tem blastos, mas a leucemia aguda 
tem em média acima de 50% de blastos, 
enquanto a crônica não 
• Quando não tem o cromossomo Ph mutante o 
prognostico é pior, porque a droga utilizada 
ataca o Ph 
EPIDEMIOLOGIA 
o Incidência: 1-1,5 casos/100000 
habitantes/ano (EUA) 
o Idade: quinta e sexta décadas. No Brasil 
começa na terceira década 
o 1,2H/1M 
CROMOSSOMO/TRANSLOCAÇÃO FILADÉLFIA 
o São uma anormalidade cromossômica que 
está associada à LMC. Corresponde a uma 
translocação cromossômica recíproca 
envolvendo os braços longos dos 
cromossomos 9 e 22 
 
o O protooncogene ABL, situado no 
cromossomo 9, é transferido para o 
cromossomo 22, na região chamada BCR, onde 
se torna ativado por um promotor 
o Encontrado em mais de 90% dos casos 
de (LMC). Entretanto, a presença do 
cromossomo Filadélfia não é suficientemente 
específica para diagnosticar a LMC, já que ele 
também é encontrado na (LLA, 25-30% em 
adultos e 2-10% em casos pediátricos) e 
ocasionalmente na (LMA) 
o A consequência da proteína de fusão 
BCR/ABL1 é o crescimento e transformação 
celular independentes de citocinas, perda de 
apoptose, alteração na adesão da célula 
hematopoética à matriz extracelular por 
aumento da atividade de integrina e 
instabilidade genômica 
 
o O grande problema é quando o Ph está na 
leucemia linfoide ou mieloide aguda. O 
prognóstico é muito ruim, principalmente em 
jovens e crianças 
o O exame que fecha o diagnostico para 
terapêutica e monitorização é a citogenética 
IDENTIFICAÇÃO DO GENE BCR-ABL 
o Transcrição reversa e reação em cadeia da 
polimerase (RT-PCR) do gene BCR-ABL 
ETIOLOGIA 
o Radiação ionizante 
o Quimioterapia prévia com os inibidores da 
topoisomerase II 
ASPECTOS CLÍNICOS 
o Sintomas: 
▪ Hipermetabolismo 
▪ Anorexia 
▪ Perda de peso 
▪ Gota 
▪ Esplenomegalia: massa abdominal, peso 
abdominal 
o Exame físico: 
▪ Hepatomegalia moderada 
▪ Esplenomegalia acentuada 
▪ A primeira alteração que chama atenção 
no exame físico são as visceromegalias 
FASES DA DOENÇA 
o Crônica: 
▪ Curso indolente 
▪ Duração de 4 a 5 anos 
▪ É um achado no exame de rotina com 
sintomas inespecíficos 
▪ Mais difícil de diagnosticar 
o Acelerada: 
▪ Fraqueza 
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▪ Emagrecimento 
▪ Dor óssea 
▪ Sudorese noturna 
▪ Esplenomegalia acentuada 
▪ Duração de 6 meses 
o Blástica: 
▪ Fraqueza 
▪ Febre 
▪ Sangramento cutâneo mucoso 
▪ Duração de 6 meses 
HEMOGRAMA NA FASE CRÔNICA 
o Série vermelha: 
▪ Anemia discreta normocítica e 
normocrômica 
▪ Reticulócitos normal ou diminuído 
o Série branca: 
▪ Leucocitose moderada a acentuada (50.0 a 
500.0x109/l) 
▪ Desvio à esquerda até mieloblastos 
▪ Predomínio de elementos maduros 
▪ Basofilia, eosinofilia (reação leucemoide a 
resposta medular exarcebada) 
o Série plaquetária: 
▪ Plaquetas normais ou plaquetose 
 
 
o LUC são células jovens 
o Vendo esse hemograma faz o diagnóstico de 
Doença Mieloproliferativa Crônica, porém não 
fecha diagnostico de leucemia! Precisa da 
citogenética, mielograma e BCR-ABL 
o Esfregaço de sangue periférico em leucemia 
mieloide crônica em fase crônica (Leishman): 
 
HEMOGRAMA NA FASE BLÁSTICA 
o Não pode dizer que é aguda porque tem muito 
basófilos, já fez uma transformação celular, 
não é mais primária 
 
 
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o Esfregaço de sangue periférico em leucemia 
mieloide crônica em fase blástica (Leishman): 
 
MIELOGRAMA 
o Fase crônica: 
▪ MO acentuadamente hipercelular 
▪ Hipercelularidade da série granulocítica 
com predomínio de elementos maduros, 
basofilia e eosinofilia 
▪ Hipercelularidade da série 
megacarioblástica com megacariócitos de 
pequeno tamanho e hipolobulados 
o Fases acelerada e blástica: 
▪ Hipocelularidade das séries eritroblástica e 
megacarioblástica 
▪ Aumento de blastos, basófilos e eosinófilos 
e diminuição dos elementos maduros da 
série granulocítica 
BIÓPSIA DE MO 
o Vê o grau de fibrose no paciente 
o Tipo Gran: 
▪ 60% dos casos 
▪ Proliferação granulócitos 
▪ Megacariócitos em número normal com 
distribuição difusa 
o Tipo Gran/Meg: 
▪ 40% dos casos 
▪ Proliferação granulócitos 
▪ Focos formas imaturas em região não 
paratrabecular 
▪ Proliferação de megacariócitos isolados ou 
agrupados 
▪ Fibrose reticulínica 
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS 
o Faz mielograma, biopsia de MO, citogenética 
e gene BCR-ABL 
o Imunofenotipagem só precisa fazer na fase 
aguda 
 
 
 
• Eritrócitos aumentados por hipoxia é 
diagnóstico diferencial para Policitemia 
Secundária 
• Desordem doas genes JAC2com proliferação 
de leucócitos, neutrófilos, plaquetas, basófilos 
e eosinófilos, produzindo eritrócitos demais 
(panmielose) 
• Eritropoetina sérica estará diminuída 
EPIDEMIOLOGIA 
o Incidência: 5-10 casos/1.000.000 
habitantes/ano (EUA) 
o Idade média: 60 anos 
o Masculino/feminino: 1-2/1 
o Sobrevivência média: 10 anos 
ASPECTOS CLÍNICOS 
o Sintomas: 
▪ Hiperviscosidade (porque as plaquetas não 
são funcionais): sensação de calor em 
extremidades, cefaléia 
▪ Hipermetabolismo: anorexia, perda de 
peso, gota 
▪ Aumento da concentração sérica de 
histamina: prurido generalizado 
▪ Outros: sangramento cutâneo mucoso e 
tromboses 
o Exame físico: 
▪ Pletora (face azulada) 
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▪ Hepatomegalia discreta: 50% casos 
▪ Esplenomegalia discreta ou moderada: 
70% casos 
FASES DA DOENÇA 
o Proliferativa: 
▪ Aumento de eritrócitos 
o Falência da MO: 
▪ Fibrose medular 
▪ Pancitopenia 
▪ Hematopoese extra medular 
▪ Transformação para leucemia aguda em 
10% casos 
HEMOGRAMA NA FASE PROLIFERATIVA 
o Série vermelha: 
▪ Eritrócitos, hemoglobina e hematócrito: 
aumentados 
▪ Reticulócitos: normal ou aumentado 
o Série branca: 
▪ Leucocitose discreta, neutrofilia e basofilia 
▪ Ocasionais metamielócitos e mielócitos 
o Série plaquetária: 
▪ Plaquetose moderada ou acentuada 
HEMOGRAMA NA FASE DE FALÊNCIA MEDULAR 
o Pancitopenia 
o Dacriócitos e eritroblastos 
o Esfregaço de sangue periférico em Policitemia 
Vera em fase de falência medular (Leishman): 
 
OUTROS EXAMES 
o Vitamina B12 aumentada 
o Saturação de oxigênio no sangue arterial 
normal 
o Concentração de eritropoetina sérica 
diminuída 
MIELOGRAMA 
o Fase proliferativa: 
▪ MO hipercelular 
▪ Hipercelularidade das séries eritroblástica, 
granulocítica e megacarioblástica 
▪ Sem anormalidades morfológicas ou 
apenas com megacariócitos gigantes 
o Fase falência medular: 
▪ Punção “sêca” 
o Hipercelularidade global ao mielograma de 
paciente com Policitemia Vera em fase 
proliferativa: 
 
BIÓPSIA DE MO 
o Fase proliferativa: 
▪ Hipercelularidade trilinear 
▪ Distribuição difusa ou agrupada de 
megacariócitos pleomórficos 
▪ Sinusóides proliferados e ectasiados 
▪ Fibrose reticulínica: 30% casos 
o Fase falência medular: 
▪ Hipocelularidade das séries eritroblástica e 
granulocítica 
▪ Agrupamentos de megacariócitos 
▪ Fibrose reticulínica e colágena 
o Biopsia de MO em Policitemia Vera em fase de 
falência medular (impregnação pela prata): 
 
ANORMALIDADES DO CARIÓTIPO 
o 25% dos pacientes ao diagnóstico apresentam 
trissomias dos cromossomos 8 e 9 (parte do 
cromossomo que produz eritrócito) e del (20q) 
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o 85% dos pacientes evoluem com 
transformação para leucemia aguda 
apresentando del (5q) e monossomia do 
cromossomo 7 
o Importância da monitorização do cariótipo: 
terapêutica, prognostico e transformação 
para leucemia aguda 
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS 
o Mielograma, citogenética e JAC2 
o Apresenta supressão genética 
 
o Segundo a OMS, para o diagnóstico de PV há a 
necessidade do preenchimento de dois 
critérios maiores e um critério menor ou a 
presença simultânea de um maior e dois 
menores 
 
EPIDEMIOLOGIA 
o Incidência: 0,5-1,5 casos/100.000 
habitantes/ano 
o Idade: sétima década 
o Sobrevivência média: 3-5 anos 
ASPECTOS CLÍNICOS 
o Sintomas: 
▪ Hipermetabolismo: anorexia, 
emagrecimento, gota 
▪ Esplenomegalia: massa abdominal, peso 
abdominal 
▪ Falência medular: fraqueza e sangramento 
cutâneo mucoso 
o Exame físico: 
▪ Hepatomegalia: 50% dos casos 
▪ Esplenomegalia: 90% dos casos 
 
▪ Esses pacientes não conseguem nem se 
alimentar, pela compressão estomacal 
FASES DA DOENÇA 
o Pré fibrótica ou celular: 
▪ Semelhante à LMC 
o Fibrótica: 
▪ Falência da MO 
▪ Transformação para leucemia aguda em 5-
30% dos casos – Se transformar não tem o 
que fazer, faz só suporte 
HEMOGRAMA NA FASE PRÉ FIBRÓTICA 
o Série vermelha: 
▪ Anemia discreta ou moderada normocítica 
normocrômica 
▪ Número de reticulócitos normal ou 
diminuído 
▪ Dacriócitos e eritroblastos 
o Série branca: 
▪ Leucocitose discreta ou moderada 
▪ Desvio à esquerda até mieloblastos 
▪ Predomínio de elementos maduros 
o Série plaquetária: 
▪ Plaquetose com plaquetas gigantes 
 
HEMOGRAMA NA FASE FIBRÓTICA 
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o Pancitopenia 
o Dacriócitos e eritroblastos 
 
o Esfregaço de sangue periférico em 
mielofibrose primaria em fase fibrótica 
(Leishman): 
 
MIELOGRAMA 
o Fase pré fibrótica: 
▪ Hipercelular às custas da série 
granulocítica com predomínio de 
elementos maduros e da série 
megacarioblástica com megacariócitos 
pleomórficos 
o Fase fibrótica: 
▪ Punção “sêca”, não consegue realizar o 
mielograma 
BIÓPSIA DE MO 
o Fase pré fibrótica: 
▪ Hiperplasia das séries eritroblástica, 
granulocítica e megacarioblástica 
▪ Arranjo em “paliçada” das células 
▪ Megacariócitos pleomórficos agrupados 
ou distribuidos em faixa 
▪ Ectasia de sinusóides 
o Fase fibrótica: 
▪ Predomínio de fibrose reticulínica e 
colágena 
o Biopsia de MO em mielofibrose primaria em 
fase fibrótica (impregnação pela prata): 
 
o Biopsia de MO em mielofibrose primaria em 
fase fibrótica com osteomielofibrose (H&E) 
 
DIAGNÓSTICO 
o Faz cariótipo, ausência de BCR-ABL e a 
mutação genética 
o É necessário o encontro de pelo menos três 
critérios maiores e dois menores para a 
confirmação diagnostica de MF 
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• Comprometimento do gene BAX/BCL2 
caspases direcionadas ao megacariócito 
• O paciente terá plaquetose sustentada acima 
de 600 mil; na criança não é patológica, é 
reacional relacionada a ferropenia 
EPIDEMIOLOGIA 
o Incidência: 1.0-2,5 casos/100.000 
habitantes/ano (EUA) 
o Idade: sexta década e quarta década 
o Sobrevivência média 10-15 anos 
ASPECTOS CLÍNICOS 
o Sintomas: 
▪ Anormalidades da função plaquetária: 
hemorragia trato gastro-intestinal e 
tromboses (TVP, trombose mesentérica 
acima de 50/60 anos precisa pensar nessa 
possibilidade) 
o Exame físico: 
▪ Hemorragia subcutânea em paciente com 
trombocitemia essencial após pequeno 
trauma: 
 
▪ Obstrução arterial com gangrena 
(trombose arterial) em trombocitemia 
essencial; precisa de amputação, porém 
vai sangrar sem parar, o hemato entra com 
quimioterápico ou fazer plaqueta aférese 
pelo cateter de dialise: 
 
▪ Hepatomegalia discreta: 15-20% casos 
▪ Esplenomegalia discreta: 50% dos casos 
HEMOGRAMA 
o Série vermelha normal 
o Série branca apresentando leucocitose 
discreta com neutrofilia, pode ter basofilia ou 
eosinofilia 
o Série plaquetária: 
▪ Plaquetose (> 600.000x109/l) 
▪ Megaplaquetas 
 
o Esfregaço de sangue periférico em 
trombocitemia essencial (Leishman): 
 
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MIELOGRAMA 
o MO: 
▪ Hipercelular discreta às custas da 
hiperplasia discreta da série granulocítica e 
acentuada da série megacarioblástica 
▪ Megacariócitos de grande tamanho e 
hiperlobulados 
BIÓPSIA DE MO 
o MO: 
▪ Aumento acentuado de megacariócitos de 
grande tamanho, hipo ou hiperlobulados, 
isolados ou agrupados 
▪ Fibrose constitui evento raro 
▪ Evolução para leucemia aguda em 5% dos 
casos e o prognóstico muito ruim 
o Biopsia de MO em trombocitemia essencial 
(H&E): 
 
o Biopsia de MO em trombocitemia essencial 
(H&E): 
 
ANORMALIDADES DO CARIÓTIPO 
o Em 5-10% dos pacientes 
o Del (13q) 
o Trissomia cromossomo 8 
o Trissomia do cromossomo 9 
o Del(5q) 
o T(3;3) (q21;q26) 
o Inv(3)(q21q26) 
o Cariótipo: 46, XX; t(3;3)(q21;q26), del 7(q32) 
em trombocitemia essencial 
 
 
DIAGNÓSTICO 
 
 
• Hidroxiureia: diminui a proliferação celular, 
dando conforto ao paciente e dando maior 
probabilidade de sobrevida naquele momento 
até os exames chegarem (em torno de 7 dias) 
• Após os exames faz o tratamento específico