Anticoagulantes, antiagregantes e fibrinolíticos

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Farmacologia III – Juliana Freire 
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Anticoagulantes, Antiagregantes e Fibrinolíticos
▪ FARMACOLOGIA III – JULIANA FREIRE ▪
CONSIDERAÇÕES GERAIS
· O sangue circula no nosso corpo de uma forma fechada e unidirecional
· Existe nos nossos tecidos trocas de gases, mas não temos a troca de sangue propriamente dita. Portanto, o sistema de circulação sanguínea é fechado
· O sangue dispõe do mecanismo chamado HEMOSTASIA – no qual uma série de etapas bem reguladas ocorrem visando duas funções primordiais: 
1. Manter o sangue em um estado líquido livre de coágulos
2. Induzir a formação de um tampão hemostático rápido e localizado no local da lesão vascular
· Em quais situações nós teremos o processo de ativação da hemostasia – da coagulação propriamente dita?
1. Lesão na parede endotelial
2. Problemas relacionados aos fatores de coagulação
3. Excesso de anticoagulantes
4. Alterações qualitativas e/ou quantitativas nas plaquetas
5. Outras causas como, por exemplo, dengue hemorrágica
HEMOSTASIA
Imagine um corte com uma faca que provoca uma lesão na parede endotelial, então vamos ter as etapas de hemostasia:
1. Vasoconstricção localizada e ativação da Endotelina
· O vaso se contrai visando estancar a perda sanguínea
· Além disso, o endotélio vai estar de forma desnudada, exposto para a parte interna do vaso, o que vai permitir a exposição de uma proteína muito importante – ENDOTELINA
2. Hemostasia Primária
· Na hemostasia primária, o “carro chefe” é ativação das plaquetas.
· Com a lesão do vaso, nós temos a exposição da matriz subendotelial e a primeira troca de choque vai ser das plaquetas que estavam passando no vasinho
· Essas plaquetas vão encontrar uma proteína que tem a capacidade de fazer essa primeira ativação: FATOR VON WILLEBRAND – o qual vai permitir que as plaquetas tenham uma adesão a esse endotélio, promovendo a primeira troca de choque.
· Essa agregação plaquetária vai fazer com que as plaquetas liberem os grânulos – TROMBOXANO A2 e ADP. Essas substâncias ativadas liberam mais e mais plaquetas. Então, há uma cascata de ativação de plaquetas seguidas uma trás da outra
· O tromboxano a2, o ADP e a conversão de pró trombina em trombina serão cruciais para a cascata de ativação das nossas plaquetas
	MECANISMOS DE ATIVAÇÃO DAS PLAQUETAS
	Ativação das plaquetas pelo TROMBOXANO A2
	● Vimos em Farmacologia I que o Ácido Araquidônico, graças às clicooxigenases, faz uma série de reações que resultam na formação de Tromboxano A2. 
● Esse Tromboxano A2, nas plaquetas, se liga a um receptor metabotrópico acoplado à proteína G, cujo sub tipo é uma proteína do tipo GQ. 
● A proteína do tipo GQ ativa a fosfolipase AC, que produz dois segundos mensageiros: diacilglicerol e trifosfato de inusitol. 
● O diacilglicerol ativa a proteína quinase C, que ativa a fosfolipase A2, a qual ativa um receptor GT2P3A. Esse receptor na presença de fibrinogênio consegue ligar plaquetas com plaquetas. 
● O Trifosfato de inusitol abre os bolsões de cálcio
	Ativação das plaquetas a nível de receptor P2Y
	● O segundo mecanismo de ativação das plaquetas depende do ADP. 
● Esse ADP vai estar dentro dos grânulos das plaquetas, então, quando ela é ativada o ADP se liga ao receptor P2Y. 
● No receptor P2Y, a proteína G do tipo G inibitória vai na adenililcilase e bloqueia a conversão de ATP em AMPc. Então, tem-se menos AMPc. 
●Com menos AMPc, tem-se menos proteína quinase A ativa e, com uma menor quantidade de proteína quinase A ativa, mais as plaquetas estão ativadas. 
● Menos AMPc com menos proteína quinase A -> Mais plaquetas
	Ativação das plaquetas a nível de receptor P2Y1
	● Esse terceiro mecanismo depende do ADP também. 
● É o mecanismo que depende da ligação do ADP ao receptor P2Y1. 
● O receptor P2Y1, quando ele é ativado, é um receptor acoplado a proteína do tipo GQ que produz dois segundos mensageiros: difosfato de Inositol e diaciglicerol; e segue a mesma rota para ativação plaquetária que nem o tromboxano A2: ativam a plaqueta via receptor via receptor GT2P3A
	Ativação das plaquetas a nível de receptor TROMBINA
	O quarto mecanismo é por meio do receptor de trombina. Esse receptor de trombina também é acoplado a proteína G do tipo GQ e promove a ativação da fosfolipase C e gera dois segundos mensageiros: difosfato de Inositol e diacilglicerol
3. 
4. Hemostasia Secundária
· Essa hemostasia secundária é caracterizada principalmente pela formação de um tampão definitivo, utilizando a polimerização da fibrina. Para que ocorra isso, é necessário que eu ative uma sequência de reações muito importantes que é para a ativação do tampão final. O nome dessa sequência é CASCATA DE COAGULAÇÃO
 CASCATA DE COAGULAÇÃO
● Na cascata de coagulação, nós temos a via intrínseca e a via extrínseca. A via intrínseca é ativada em pequenas situações e a via extrínseca é quando nós temos uma “bagaceira”
● Temos a conversão do fator 12 ativado que ativa o fator 11 que ativa o fator 9, que junto com o fator 8 ativado e o cálcio ativa o fator 10. A partir do fator 10, nos temos a via comum da cascata de coagulação
● O fator 10 converte junto com a procelaquitina e o cálcio faz a conversão de pró trombina em trombina (Fator II = Trombina). E a trombina, por sua vez, pega o fibrinogênio e transforma em fibrina. E na presença do fator 3 transforma a fibrina em um tampão estável bonitinho que consegue estancar a perda de sangue.
● Na cascata de coagulação, atua os anticoagulantes; e na ativação plaquetária atua os antiagregantes plaquetários
5. Resolução
· Depois que o tampão está organizado, nós vamos ter a liberação de fatores, como o fator de fibrinose tecidual, trombomodulina e prostaciclinas que vão degradar o excesso de fibrinogênio, que vão bloquear a cascata de coagulação e que vão inibir a agregação plaquetária e a vasoconstrição. 
· Por fim, são secretados substancias semelhantes à heparina que vão bloquear a cascata de coagulação
TROMBOSE
· É uma extensão patológica da hemostasia
· É a solidificação do sangue (trombo) in vivo no interior dos vasos ou nas câmaras cardíacas 
· Descompasso do controle da coagulação
· Tríade de Virchow:
· Injúria endotelial
· Fluxo sanguíneo anormal
· Hipercoabubilidade 
 LESÃO ENDOTELIAL:
· É a principal influencia no que diz respeito à formação de trombos no coração e na circulação arterial
· Causas: estresse de cisalhamento associadas a hipertensão ou fluxo turbulento (o fluxo turbulento pode ser arritmias); níveis elevados de glicemia no diabetes melito; lesão vascular traumática e algumas infecções
· Formação de Trombos:
· Os ativadores das plaquetas promovem a aderência plaquetária ao local de lesão
· A exposição do fator tecidual sobre o endotélio lesado desencadeia a cascata de coagulação
· As substancias antitrombóticas naturais sofrem depleção no local de lesão vascular
 FLUXO SANGUÍNEO ANORMAL
· Provoca um estado de turbulência ou de estase
· Fluxo sanguíneo turbulento provoca lesão endotelial, forma contracorrentes e cria bolsas locais de estase – que podem gerar aneurisma e infarto do miocárdio
· Formação de trombo:
· A ausência de fluxo sanguíneo faz com que as plaquetas fiquem em proximidade com a parede do vaso
· Estase inibe o fluxo de sangue novo, de modo que os fatores da coagulação ativados na região não são removidos nem diluídos
· Fluxo sanguíneo anormal promove a ativação das células endoteliais, resultando em um estado protrombótico
 ALTERAÇÕES NA COAGULAÇÃO
· Refere-se a uma resposta anormalmente amplificada da coagulação à lesão vascular, devido a distúrbios primários (genéticos) ou distúrbios secundários (adquiridos)
· Exemplo: mutação da protrombina G20210A; síndrome da trombocitopenia induzida por heparina
ANTITROMBÓTICOS
ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS
 COAGULOGRAMA:
· Tempo de sangramento (TS)
· Tempo de coagulação (TC)
· Prova do laço (PL)
· Retração do coágulo (RC)
· Contagem de plaquetas
· Tempo de protrombina (TP) e INR
· Abaixo de 2: Risco de trombose
· Acima de 5: Risco hemorrágico
· Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)
· Utiliza-se para verificaros anticoagulantes da classe de heparina
Lembrando. 
Quando há uma lesão no vaso, fica desnudado o colágeno e o Fator Vonn Willebrand, aí as plaquetas encontram o colágeno e esse colágeno ativa o fator GP1A e o fator Vonn Willebrand ativa o receptor GP1B. Essa plaqueta se ativa e libera os mediadores: ADP, tromboxano a2 e a serotonina.
Para que as plaquetas tenham um processo de aglutinação descente, é preciso que elas passem pelo processo de adesão e ativação. E é nesse momento da ativação que os fármacos vão agir, seja na via das ciclooxigenases, seja na via dos receptores P2Y, seja na interação com os receptores GP2 e GP3A, seja pela ação da fosfodiesterase.
INIBIDORES DA COX
ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO (ASPIRINA)
· O Ácido Acetil Salicílico inibe as ciclooxigenases das plaquetas. Então, ele impede os fosfolipídios de membrana e impede a conversão das ciclooxigenases das plaquetas. 
· Existem dois motivos que fazem com que o AAS seja um excelente antiagregante plaquetário:
1. O fato dele se ligar de forma irreversível à plaqueta, visto que como as plaquetas não têm núcleo, elas não conseguem sintetizar novas ciclooxigenases. Sendo assim, como a inibição é irreversível, a plaqueta não consegue ser ativada via tromboxano A2 (Por outros mecanismos, ela pode conseguir ser ativada)
2. Em doses baixas, o AAS prefere as COX das plaquetas.
· É a forma salicilada do ácido salicílico
· Inativação da COX por uma acetilação irreversível da prostaglandina sintase. Dessa forma, é inibido a produção de tromboxano A2, um potente vasoconstrictor e indutor da agregação plaquetária
· Farmacocinética:
· Bem absorvido no TGI, convertido a ácido salicílico, o qual se liga de 70 a 90% às proteínas
· Meia vida de 15-20 minutos
· Concentração máxima 1-2h
· Excretado pela urina
· Contra-indicações:
· Hipersensibilidade, asma, hemorragias constitucionais ou adquirida
· Efeitos Adversos:
· Distúrbios gastrointestinais, pois o AAS atua no mecanismo de freio da secreção ácida, já que ele vai inibir a produção de prostaglandinas 
· Interações:
· Álcool, Heparina, sulfoniureias diabéticas, verapamil e varfarina – deslocamento das proteínas, furosemida
· Padrão Ouro pra Trombose Venosa Profunda: Varfarina + AAS
· Vamos optar por um AAS de uma dosagem menor
· Horário recomendado para o uso de AAS:
· Depois do almoço, pois depois do almoço vamos ter um momento de secreção ácida e vamos ter como proteção o alimento
· Dados Estatísticos:
· O paciente que usa AAS tem uma redução da mortalidade por Infarto Agudo do Miocárdio
· Riscos:
· Hemorragia, principalmente hemorragia intracraniana
· Distúrbios gastrintestinais
INIBIDORES DA GP2B3A
Lembre.
O receptor GP2B3A aparece nas plaquetas para que elas possam se aderir umas às outras
· É a via comum final da agregação plaquetária, servindo para a ligação de moléculas de fibrinogênio que estabelecem pontes entre as plaquetas
· Estímulos:
· Tromboxano A2, ADP, Epinefrina, Colágeno e Trombina.
ABCIXIMAB (REOPRO)
· Adjuvante da heparina e da aspirina para prevenir complicações isquêmicas em pacientes de alto risco submetidos a angioplastia percutânea
· Farmacocinética:
· Administrado in bolus, com meia vida inicial de 10 minutos, depois de 30 minutos
· Função restabelecida depois de 48 horas após administração com presença do fármaco até 10 dias
· Risco do paciente tiver uma hemorragia ou se o paciente precisar fazer alguma cirurgia e dificultar a agregação plaquetária como consequência de o fármaco ficar por até 10 dias
· Posologia:
· 0,25mg/kg in bolus IV. Infusão contínua de até 12 horas
· Contra-indicações:
· Sangramento, AVC, trombocitopenia, grandes cirurgias ou traumas recentes, gravidez e hipertensão
· Observação:
· Avaliar custo benefício e ver coagulograma
TIROFIBANA (AGRASTAT)
· É antagonista reversível não peptídico do receptor GP2B3A
· Eliminada pelos rins e possui meia vida de 2 horas (Não vai ficar presente por muito tempo na corrente sanguínea que nem o REOPRO)
EPTIFIBATIDE (INTEGRILIN)
· Peptídeo sintético que se liga reversivelmente e bloqueia o receptor GP3B2A
· É parcialmente metabolizado e parcialmente excretado pelos rins e tem meia vida de aproximadamente 2,5 horas
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE (PDE)
· Antigamente, acredita-se que o único mecanismo dele era inibir a fosfodiesterase, mas existe uma ativação via receptor de ADP que numa proteína G inibitória impede a conversão de ADP em AMPc. Então, se tem menos AMPc, tem menos plaquetas ativadas. Se eu aumento a quantidade de AMPc, eu aumento a quantidade de plaquetas inativadas. Então, pra aumentar a quantidade de plaquetas inativadas, eu posso, simplesmente, travar a enzima que degrada AMPc.
· Além disso, ele impede a entrada de adenosina e essa adenosina é importante para a síntese de ADP 
DIPIRIMADOL
· Profilaxia da agregação plaquetária; tratamento prolongado da angina
· Tem um fraco efeito e, portanto, deve ser associado com varfarina e AAS
· Farmacocinética:
· Absorção no TGI variável e lenta
· Ligação às proteínas plasmáticas muito alta
· Concentração máxima 150 min
· Meia vida 1-12h
· Excretado principalmente na bile
· Posologia:
· 100mg até 4x ao dia
· Efeitos Adversos:
· Tontura, cefaleia, rubor, síncope e diarreia
· Interações:
· Ácido Valpróico, analgésicos, anticoagulantes, algumas cefalosporinas, certas penicilinas, salicilatos – risco de hemorragia
INIBIDORES DA VIA ADP
· O ADP pode ter duas vias:
· Receptor P2Y
· Receptor P2Y12
· Via para o Clopidogrel
CLOPIDOGREL (CUORE, PLAVIX)
· O Clopidogrel é administrado, sofre uma absorção intestinal e as esterases do intestino inativam 85% da dose do Clopidogrel, o resto vai sofrer metabolismo hepático principalmente pelas enzimas CYP3A4. O metabólito ativo dele se liga ao receptor P2Y e vai impedir que o ADP se ligue a esse receptor
· Utilizado para prevenção dos eventos aterotrombóticos e morte vascular em pacientes adultos que apresentaram IM ou AVC recente ou uma condição conhecida como doença arterial periférica
· Farmacocinética:
· Rapidamente absorvido com concentração máxima em 45 minutos
· Tanto ele quanto o metabólito ativo ligam-se às proteínas plasmáticas (94 a 98%)
· Metabolismo CYP450
· Tempo de meia vida de 8h
· Contra-indicações:
· Sangramento e hemorragias
· Posologia:
· 75mg/ 1 comprimido ao dia
· Reações Adversas:
· Distúrbios hemorrágicos, gastrointestinais, vertigens, tontura, dor abdominal e diarreia
· Interações:
· Atenolol, AAS, Nifedipina e ISRS
TICAGRELOR (BRILINTA)
· É indicado para a prevenção de eventos cardiovasculares caracterizados por trombose, infarto ou angina instável
· O ticagrelor possui um mecanismo de ação adicional, aumentando os níveis de adenosina endógena pela inibição do transportador equilibrativo 1 de nucleosídeo (ENT-1)
· Liga-se reversivelmente ao receptor P2Y12 com inibição 1-3h
· Farmacocinética:
· Absorção rápida
· Metabólito ativo
· Biodisponibilidade de 36%
· 99% ligado às proteínas plasmáticas
· Metabolizado CYP3A e excreção hepática
· Ele precisa passar pelo fígado para ser biotransformado para poder haver sua eliminação, mas não precisa da biotransformação para ter o seu efeito
· Contra-indicações:
· Hipersensibilidade, sangramento ativo
· Interações:
· Cetoconazol, Diltiazem, Ciclosporina (GpP – glicoproteína P e inibidor CYP3A)
PRASUGREL (EFFIENT)
· Inibidor reversível
· É indicado para a redução da taxa de eventos aterotrombóticos (morte cardiovascular, infarto do coração e derrame cerebral, incluindo trombose de stent) nas doenças coronarianas agudas tratadas por intervenção coronariana percutânea (angioplastia)
USOS DE ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS
	MEDICAMENTOS
	USOS
	Aspirina, Clopidogrel e Dipiridamol
	Prevenção secundária de Acidente Vascular Encefálico Embólico e Ataques Isquêmicos Transitórios
	Aspirina, Clopidrogrel, Prasugrel e Ticagrelor
	Prevenção secundária após síndrome coronariana aguda
	Aspirina, Prasugrel, Ticagrelor, Eptifibitide e Tirofibana
	Redução das complicações isquêmicas produzidas por trombose relacionada com a inserção de stent após intervenção coronariana percutânea(ICP)
	Aspirina e Clopidogrel
	Prevenção secundária do infarto do miocárdio na angina estável ou doença vascular periférica
	Aspirina
	Prevenção primária de doença cardíaca isquêmica
● Clopidogrel atua no Citocromo P450, consequentemente os fármacos que podem alterar podem mudar os níveis plasmáticos – pacientes com depressão
ANTICOAGULANTES
 
Relembrando a Cascata de Coagulação.
● A cascata de coagulação é, didaticamente, em dois grandes sistemas para ativação: sistema extrínseco e sistema intrínseco.
● O sistema intrínseco é ativado a partir de estruturas eletricamente carregadas – o colágeno, trombina, etc.
● O sistema extrínseco, geralmente, é o mais ativado; e é ativado em situações em que há algum trauma vascular. Sendo assim, o fator tecidual se liga imediatamente ao fator 7; esse fator 7 ativa a via do fator 10; a partir do fator 10, vamos ter a ativação da trombina, a qual converte o fibrinogênio em estruturas de fibrina e essa fibrina se torna estável; e a plasmina degrada o excesso dessa fibrina.
Observação.
As sanguessugas se ligam à trombina e inativa-a: A sanguessuga desenvolveu uma estrutura secretora de Hirudina – a hirudina se liga à trombina e inativa essa trombina de forma que não coagule, aí a sanguessuga pode continuar retirando sangue da pessoa sem que aquele sangue coagule.
INIBIDORES INDIRETOS DA TROMBINA
· Existem uma série de proteínas e enzimas que são produzidas especificamente para conter a cascata de coagulação depois que temos a resolução. Dentre essas proteínas, temos a Antitrombina III. Essa Antitrombina III vai se ligar ao fator 10A e à trombina.
· Consequentemente, a antitrombina III bloqueia a cascata de coagulação por atuar no fator 10A e na trombina
· Os inibidores indiretos da trombina apresentam efeito antitrombótico através da interação com uma proteína distinta – a Antitrombina III
· A heparina não fracionada (UFH), a heparina de baixo peso molecular (LMWH) e o pentassacarídeo sintético, o fondaparinux, ligam-se à antitrombina e aumentam a inativação
· Potencializam o efeito da Antitrombina III e inibem a trombina de forma indireta
HEPARINA
· A heparina vai se ligar à Antitrombina III e essa Antitrombina III vai ser acelerada atuando, principalmente, no fator 10A. ou no fator 2 que é a trombina, impedindo sua ação. Consequentemente, inibindo a cascata de coagulação
· Em doses baixas, a heparina prefere o fator 10A. e em doses mais altas prefere o fator 2A. 
· Indicações:
· Anticoagulante de efeito rápido (ADM via endovenosa e via subcutânea)
· Coadjuvante da manutenção da circulação extracorpórea
· Tromboembolia arterial
· Trombose venosa
· Coagulação intravascular disseminada
· Embolismo pulmonar (baixas doses)
· TTPA (avaliação)
· Teste para saber se a heparina está atuando como anticoagulante ou não
· Produz efeito anticoagulante na presença de antitrombina III, inibindo os fatores IIA, IXA, XA, XIA 
· Altas doses:
· Inibe a agregação plaquetária e o efeito profibrinolítico
· Farmacocinética:
· Rapidamente absorvida
· Liga-se amplamente às proteínas plasmáticas
· Ação IV imediata e SC de 20-60 minutos
· A duração da ação depende da dose
· Excretada pela urina
· Via tópica não afeta o TC
· Contra-indicações:
· Hipersensibilidade, aneurisma cerebral ou aórtico, hemorragia cerebral e insuficiência renal
· Antídoto:
· Protamina (Em casos de uma dose exacerbada de heparina, reverte-se com protamina)
· Efeitos Adversos:
· Necrose na pele, urticária, reações febris, formigamento, trombocitopenia e hemorragia
· Interações:
· AAS e anti-inflamatórios não esteroidais; glicocorticoides – maior efeito; anti-histamínicos, tetraciclina e digoxina – menor efeito
· Temos a heparina de baixo peso molecular, que são mais rápidas, tem uma ligação proteica reduzida, uma biodisponibilidade maior que 90%, uma meia vida efetiva de 4 horas, não necessita de uma monitorização:
· Enoxaparina, Dalteparina e Nadroparina
TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR HEPARINA (TIH)
● Acomete de 2-5% da população exposta à heparina
● Anticorpos começam a atacar a heparina
● Inicia no 4º ao 10º dia de uso da heparina sendo mais associada à heparina não fracionada do que a HBPM
● Complicações tromboembolísticas, complicações nas artérias e embolia pulmonar
● Nos exames, observamos uma queda do número de plaquetas e, portanto, suspeitamos de duas coisas: ou está sangrando ou está coagulando. (Suspeita: diminuição de 50% das plaquetas basais)
● Iniciar suspensão da heparina imediatamente; substituir por inibidor direto da trombina
● Fondaparinux – segunda alternativa
● Evitar anticoagulantes orais, pois daqui que o anticoagulante oral faça efeito, iremos perder tempo
FONDAPARINUX (ARIXTRA)
· Seletivo para a antitrombina III do fator IIA
· Utilizado na prevenção de eventos tromboembólicos venosos em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores, cirurgia abdominal ou doença aguda
· Farmacocinética:
· Injetável (SC)
· Concentração máxima = 25 minutos
· Pouca ligação às proteínas plasmáticas
· Eliminado quase inalterado pela urina
· Interações:
· Não afeta o metabolismo do CYP450; sangramento
· Contra-indicações:
· Comprometimento renal grave definido pelo clearance e creatinina < 20ml/min
· Reações Adversas:
· Anemia, sangramento, edema, púrpura, náuseas, vômito e dor de cabeça
INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA
· Se nós lembrarmos da cascata de coagulação, a trombina é o último fator (FATOR II) antes da conversão de fibrinogênio em monômeros de fibrina
DABIGRATANA (PRADAXA)
· Inibidor direto da trombina, só que ele é administrado por via oral
· Utilizado na prevenção e no tratamento de trombose, AVC, embolia sistêmica
· Farmacocinética:
· Bem absorvido (pró-droga)
· Concentração máxima até 2h
· Meia vida bidimensional (11/14h)
· Biodisponibilidade alterada pela cápsula
· Não é metabolizado pelo CYP450
· Contra-indicações:
· Hipersensibilidade, insuficiência renal grave, uso de cetoconazol sistêmico e dronedarona
· Efeitos Adversos:
· Sangramento, anemia, náuseas, hematúria, distúrbios gástricos
· Interações:
· AAS, AINEs, clopidrogel e outros agentes plaquetários; amiodarona, verapamil e quinidina (Atuação nos transportadores de efluxo da glicoproteína P)
ARGATROBAN (ACOVA)
· Anticoagulante sintético parenteral derivado da L-arginina
· Inibidor direto da trombina
· Injetável
· Prevenção da trombose para pacientes com trombocitopenia induzida pela heparina (TIH) e para intervenção coronária percutânea com TIH
· Farmacocinética:
· Biotransformada no fígado
· Meia vida 39 – 51 minutos
· Necessidade de monitoramento
· Utilizada em pacientes com insuficiência renal, porém não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática
	TRATAMENTO TROMBOCITOPENIA INDUZIDA PELA HEPARINA (TIH)
	PRIMEIRA ESCOLHA
	ARGATROBAN
	SE O PACIENTE TIVER PROBLEMA HEPÁTICO
	BIVALIRUDINA OU FONDAPARINUX
	SE O PACIENTE TIVER INSUFICIÊNCIA RENAL
	ARGATROBAN OU BIVALIRUDINA
BIVALIRUDINA, DESIRUDINA E HIRUDINA
· São anticoagulantes parenterais derivados da hirudina
· São inibidores da trombina – centro catalítico da trombina
· Alternativa a pacientes com TIH
· São administrados de forma injetável
· Indicação:
· Pacientes que serão submetidos a angioplastia
· Cirurgia de substituição da bacia
· Dosagem ajustada em pacientes com função renal comprometida
· Efeito Adverso:
· Hemorragia
INIBIDORES SELETIVOS DO FATOR XA
· Atuando no fator XA, você atua não só na via intrínseca como também na via extrínseca da cascata da coagulação
RIVAROXABANA (XARELTO)
· Indicado para a prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril
· Farmacocinética:
· Absorvida no TGI
· Concentração máxima de até 4h
· 95% de ligação às proteínas plasmáticas
· Metabolizada no CYP450
· Fármacos que também são metabolizados pelo CYP450 podem aumentar a concentração sérica do Rivaroxabana
· Tempo de meia vida de 5 a 9h
· Contra-indicações:
· Hipersensibilidade, sangramento ativo clinicamente, atravessa a barreira placentária
· Posologia:· 1 comprimido – 10mg/dia
· Efeitos:
· Hipersensibilidade, sangramento, anemia
· Interações:
· Cetoconazol sistêmico, claritomicina, ritonavir – via CYP3A4 – aumento da concentração sérica
· Antídoto:
· Andexanet alfa (Andexxa)
APIXABAN (ELIQUIS)
· Indicado para a prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril
· Também é indicado para reduzir o risco de Acidente Vascular Cerebral, embolia sistêmica e óbito em pacientes com fibrilação atrial não valvular
· Farmacocinética:
· Biodisponibilidade de 50%
· Concentração máxima 3-4h
· Administrada com ou sem alimentos
· Liga-se 87% às proteínas plasmáticas
· Eliminada por várias vias, incluindo fezes
· Contra-indicações:
· Hipersensibilidade e sangramento
· Interações:
· Indutores do CYP50 e glicoproteína P (Rifampicinina, Carbamazepina, erva de são joão)
EDOXABAN (LIXIANA)
· Utilizado para prevenção de AVC e tromboembolismo venoso na fibrilação atrial não valvar
· Tratamento do tromboembolismo venoso agudo e recorrente
· Farmacocinética:
· Pico de ação 1-2 horas
· Metabolismo renal e hepático
· Dose recomendada é de 60mg uma vez ao dia
· Meia-vida: 10-14horas
· Eliminação primariamente na urina
· Interações:
· O uso ao mesmo tempo dos seguintes medicamentos exige redução da dose do edoxaban: ciclosporina, dronedarona, eritromicina, cetoconazol, quinidina ou verapramil
O único tratamento que temos disponível no SUS para o tratamento de trombose venosa profunda é a Varfarina. 
INIBIDORES DA EPÓXIREDUTASE DA VITAMINA K
· Para que os fatores 5, 7, 10, entre outros, sejam ativados, eles precisam ir no fígado e serem ativados pelo ciclo da vitamina K, que envolve duas enzimas:
· Vitamina K redutase – precisa da vitamina K para que sofra o processo de oxidação e redução; e a permuta de elétrons acaba ativando a cascata da coagulação
· Demaglutil carboxilase
· A vitamina K é de extrema importância para a produção dos fatores de coagulação. Encontramos vitamina K em vegetais de folha verde escura e bactérias entéricas
VARFARINA
· Padrão ouro para trombose venosa profunda
· A varfarina se liga à Vitamina K redutase e, competindo de forma reversível, com o sítio de ligação da enzima da vitamina K, a varfarina se liga e impede que esse ciclo seja continuado. Então, não temos a produção dos fatores 9, fator 7 e fator 10.
· Um dos problemas da Varfarina é que ela pode atuar na Proteína C e na Proteína S – aí existe uma possibilidade de o paciente ter o risco de trombose
· Usada via oral, intramuscular e intravenosa
· Uso clássico associado a aspirina
· Farmacocinética:
· Quase completamente absorvida no TGI
· Liga-se 97% à albumina
· Início da ação 12-72h (Ela só atua nos fatores que coagulação que ainda serão formados)
· Duração 2-5 dias
· Meia vida média 50h
· Atravessa a barreira placentária
· Eliminada pelos rins
· Afetada pela alimentação (Vitamina K)
· Posologia:
· VO ou IV: 15, 10 e 15mg – 3 dias
· Manutenção 5-7,5 mg/dia
· Efeitos Adversos:
· Hemorragia, anemia, queda de cabelo, febre, náuseas, diarreia e reações alérgicas
· Interações:
· Uso com tramadol, antipsicóticos (ISRS) afeta o INR, interação com panax ginseng, Hypericum perfomatum e allium sativum; agentes antimicrobianos – vitamina K em bactérias intestinas
Observação.
A heparina, quando eu paro o uso dela, ela demora de 2 a 5 dias para fazer efeito. Se eu precisar fazer um procedimento cirúrgico nesse paciente?
· Se a cirurgia for dia 10, 6 dias antes (dia 4), para a administração da varfarina; três dias depois começa a administrar heparina
FIBRONOLÍTICOS
· Os fibrinolíticos não são usados para prevenir um trombo; eles são usados para dissolver um trombo
· Na medida em que os trombos vão ficando mais velhos, não vale a pena dissolvê-los, pois, na medida que se dissolve um trombo, pode-se formar dois trombos pequenos
Lembre.
O plasminogênio é convertido à plasmina, principalmente pela ativação do fator de ativação do plasminogênio tecidual. Essa plasmina que vai atuar dissolvendo os resquícios de fibrinogênio.
ATEPLASE
· Conhecido como ativador tecidual do plasminogênio recombinante
· Ativa preferencialmente o plasminogênio ligado a fibrina
· Farmacocinética:
· Meia vida bifásica com distribuição de 4 minutos e eliminação em 35 minutos
· Sofre biotransformação hepática
· Posologia:
· De acordo com a necessidade por infusão
· Efeitos Adversos:
· Sangramentos de cortes, gengivas e feridas, febre, reação alérgica, náusea e vômitos
· Interações:
· Anticoagulantes cumarínicos, AAS, AINES podem aumentar hemorragia
ETREPTOQUINASE
· Tratamento do infarto agudo do miocárdio, embolia pulmonar aguda, trombose venosa profunda e desobstruções
· Farmacocinética:
· Após administrado é rapidamente eliminado; meia vida bifásica: 11-13 minutos (anticorpos – se o paciente já teve infecção) / 83 minutos
· Atividade cessa após administração
· Posologia:
· Pode variar de 250.000 UI a 1.500.000 UI
· Contra-indicações:
· Hipersensibilidade e histórico de anafilaxia
· Superdosagem: Risco de hemorragia (tratado com ácido trenexâmico ou plasma flesxo)
ANTITROMBÓTICOS
ANTICOAGULANTES
INIBIDORES INDIRETOS DA TROMBINA
INIBIDOR DA EPOXI REDUTASE DA VITAMINA K
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
INIBIDORES DA COX
FIBRINOLÍTICOS
INIBIDORES DA PDE
INIBIDORES DA VIA DO RECEPTOR ADP
INIBIDORES DA GPIIB-IIIA
INIBIDORES SELETIVOS DO FATOR XA
ATIVADORES DE PLASMINOGÊNIO
INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA
ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS
INIBIDORES DAS CICLOOXIGENASES
INIBIDORES DE GP2 e GP3A
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
INIBIDORES DOS RECEPTORES DE ADP
ANTICOAGULANTES
INIBIDORES INDIRETOS DA TROMBINA
INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA
INIBIDORES SELETIVOS DO FATOR XA
INIBIDORES DA EPÓXIREDUTASE DA VITAMINA K
FIBRINOLÍTICOS
ATIVADORES DO PLASMINOGÊNIO
INIBIDORES DE PLASMINA