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Luana Cardoso 2º Período – Medicina 2020.2 2 Sistema Linfático – Histologia O Sistema Linfático está composto de células, tecidos e órgãos que “vigiam” as superfícies corporais e os compartimentos internos com fluidos e reagem a substâncias potencialmente nocivas. Este sistema inclui: - Tecido Linfático Difuso - Nódulos Linfáticos - Gânglios Linfáticos - Baço - Medula Óssea - Timo - Vasos Linfáticos (Comunicam partes do sistema linfático com o sistema vascular sanguíneo As células que compõem o Sistema Imune se originam na Medula Óssea, amadurecem nos Órgãos Linfáticos, e podem sofrer diferenciação nos Tecidos Linfáticos. Durante seu amadurecimento, desenvolvem a capacidade de distinguir o que é “próprio” do que é “não-próprio” ao organismo e se tornam Células Imunocompetentes. Um antígeno é uma substância que pode induzir uma resposta imune específica. Pode ser uma substância solúvel como uma proteína, um polissacarídeo, ou uma toxina; Ou um organismo infeccioso, um tecido transplantado, etc. Resposta Inata Representa a primeira linha de defesa contra a agressão microbiana. É inespecífica e já nasce com o indivíduo. Consiste em: Barreiras físicas (Pele, mucosas...) Defesas Químicas (pH) Substâncias Secretadas (Enzimas, citocinas,...) Células Fagocíticas (Macrófagos, Neutrófilos...) Células NK (Natural Killer) Sistema Complemento Resposta Adaptativa Quando a resposta Inata (inespecífica) falha, o Sistema Imune promove defesas específicas que atacam os invasores diretamente. É específica e é adquirida ao longo da vida, e também é responsável pela memória imunológica. Existem 2 tipos de Resposta Adaptativa: - Resposta Adaptativa Humoral Que consiste na produção de anticorpos (imunoglobulinas) pelos Linfócitos B (Que se diferenciam em pllasmócitos) que opsonizam os agentes invasores para sua destruição pelas células fagocíticas. - Resposta Adaptativa Celular Mediada pelos Linfócitos TCD4+ que que se ativam e direciona a resposta ao antígeno específico, e coordenam a ação de células fagocíticas Ou Linfócitos TCD8 Citotóxicos que identificam células danificadas e liberam substâncias pra induzir a apoptose. Definição Tipos de Resposta Imune 3 Sistema Linfático – Histologia São divididas entre células efetoras e de sustentação Há 3 tipos principais de Linfócitos: T, B e NK E entre as células de sustentação estão monócitos, macrófagos, células dendríticas e células dendríticas foliculares, neutrófilos, basófilos, eosinófilos, células reticulares, células de Langerhans e células epitélio- reticulares. As células de sustentação também desempenham um papel importante na resposta imune, principalmente na ativação dos Linfócitos. Nos Nódulos e Gânglios Linfáticos e no Baço, as células reticulares e as fibras reticulares que produzem formam malhas elaboradas. As demais células do Sistema Imune residem nestas malhas e no Tecido Conjuntivo Frouxo do organismo. No Timo, as células que formam a malha estrutural do tecido são as células epitélio-reticulares OBS.: Apesar de seu nome, estas células NÃO produzem fibras reticulares. Linfócitos 70% dos linfócitos no sangue ou na linfa constituem uma reserva circulante de células imunocompetentes. Estas células fazem um ciclo: Saem da circulação sistêmica e entram em um tecido linfático, e enquanto estão nele, fazem a vigilância imunológica dos tecidos circundantes e por fim, voltam a circulação sistêmica. A maior parte desta reserva corresponde a Linfócitos T. 30% restante são Linfócitos imaturos que não circulam entre os tecidos linfáticos nem na circulação sistêmica, mas sim abandonam os capilares para migrar diretamente para o Tecido Conjuntivo subjacente ao epitélio de revestimento (respiratório, gastrointestinal, urogenital, etc. Assim como nos espaços intercelulares destes epitélios). - Linfócitos T São sintetizadas na Medula Óssea e amadurecem e se diferenciam no Timo. Possuem vários marcadores CD (CD4, CD8 são os mais frequentes e importantes) Possuem receptor do tipo TCR. Linfócitos TCD4+ São as células T efetoras – Direcionam, mediam a resposta inflamatória. Se subdividem em: Linfócitos TH1 - Interleucina 2 (IL-2), Interferon γ (IFN-γ), e Fator de Necrose Tumoral α (TNF-α). Patógeno Intracelulares Interagem com os linfócitos TCD8 citotóxicos, as células NK e os macrófagos nas respostas imunes mediadas por célula. Células do Sistema Imune 4 Sistema Linfático – Histologia Interagem com MHCI Linfócitos TH2 – IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Patógenos Extracelulares Interagem com os Linfócitos B (Respostas imunes humorais). Interagem com MHC II Linfócitos TCD8 Citotóxicos Atuam na destruição de células alvo (células infectadas por vírus, células cancerígenas, células infectadas por microorganismos intracelulares, parasitas e células transplantadas). Interagem com MHCI Linfócitos TReg (Reguladores) Podem suprimir funcionalmente uma resposta imune aos antígenos estranhos e próprios mediante sua influência sobre a atividade de outras células do Sistema Imune. Ex.: Linfócitos TReg que expressam os marcadores CD4+, CD25+ e FOXP3+ - diminuem a capacidade dos linfócitos T para iniciar respostas inflamatórias. Linfócitos TReg que expressam marcadores CD8+ e CD45O+ - Capazes de suprimir a ativação do linfócito T (estão associados a tumores) Outros tipos podem também suprimindo a diferenciação de Linfócitos B e atuar na regulação da maturação das hemácias na Medula Óssea. Linfócitos T gama/delta Possuem um TCR diferente composto por uma cadeia gama e uma cadeia delta (geralmente as cadeias são alfa e beta) Se desenvolvem no Timo e migram para os tecidos epiteliais (pele, mucosa oral, intestinos, vagina...). Após colonizar estes tecidos não voltam à circulação. Constituem a primeira linha de defesa uma vez que se encontram com o antígeno na superfície das células epiteliais, antes que ingressem no organismo. - Linfócitos B São sintetizadas e amadurecem na Medula Óssea, e permanecem inativos até que receba um estímulo dos Linfócitos TH2 durante uma resposta inflamatória. Quando ocorre este contato se diferenciam em Plasmócitos e passam a sintetizar anticorpos (imunoglobulinas, ou Ig’s). que estão associadas a imunidade humoral. Expressam receptores BCR (formas de imunoglobulina limitadas por membrana) que atuam como um meio de fixação para antígenos específicos. Durante a diferenciação, o isotipo do BCR muda de IgM para IgD. Também expressam moléculas do MHCII (Complexo Maior de Histocompatibilidade) em sua superfície celular. Possuem marcadores: CD9, CD19 e CD20. - Linfócitos NK São parte da imunidade inata Se desenvolvem das mesmas células progenitoras linfoides que os linfócitos B e T (CLP). Possuem a capacidade de destruir certos tipos de células alvo. Não amadurecem no Timo e não possuem TCR. Durante seu desenvolvimento são geneticamente programadas para reconhecer células estranhas (infectadas ou tumorais). Atuam de forma semelhante aos Linfócitos TCD8 Após reconhecer a célula alvo, as células NK se ativam e liberam perforinas e granzimas (substâncias que criam canais nas membranas plasmáticas e induzem a 5 Sistema Linfático – Histologia fragmentação do DNA), o que conduz à apoptose o lise da célula alvo. Sua regulação é feita através da ativação ou inibição de NCR (Receptores de citotoxicidade natural) em sua superfície celular. Marcadores – CD16a, CD56 e CD94. Os linfócitos em geral são programados para reconhecer um antígeno individual entre um número quase infinito de antígenos possíveis (Diferenciação e Proliferação Independente de Antígeno) E sofrem Ativação Dependente de Antígeno para se converter em células efetoras e de memória.A inflamação é a resposta imune frente a um antígeno A resposta se inicia quando um antígeno consegue ultrapassar as barreiras da imunidade inata e entra no organismo. Pode entrar diretamente em um vaso sanguíneo ou em um tecido específico. Há diversas células que atuam no sistema imune distribuídas por inúmeros tecidos do organismo. Quando as células imunocompetentes se encontram com um antígeno estranho é gerada uma resposta inflamatória específica contra esse antígeno. Resposta Inflamatória Primária Se refere ao primeiro contato do organismo com o antígeno. É caracterizada por um período de latência de vários dias antes que se possa detectar anticorpos no sangue do paciente (geralmente IgM). A primeira resposta a um antígeno é iniciada por um ou poucos linfócitos B que foram programados geneticamente para responder a este antígeno específico. Depois deste primeiro contato, estes linfócitos B permanecem na circulação como células de memória. Resposta Imune Secundária É mais rápida e mais intensa que a primária. É caracterizada por uma concentração maior de anticorpos, geralmente IgG. Nesse caso, a resposta ocorre mais rapidamente porque como o organismo já teve contato com esse antígeno anteriormente, já possui anticorpos contra ele. Configura o conceito base das vacinas. Em geral, o contato com um antígeno pode desencadear uma resposta imune humoral ou mediada por células, pode ser predominante uma ou outra dependendo do estímulo. A resposta humoral é mediada por anticorpos produzidos pelos Plasmócitos (linfócitos B diferenciados) Em algumas doenças, uma pessoa não imune pode se converter em imune ao receber uma injeção de anticorpos purificados do sangue de uma pessoa ou animal imune (Soro). – Consiste na imunização passiva. Já a resposta celular é mediada por linfócitos T específicos que atacam e destroem células estranhas (ou próprias) infectadas por parasitas intracelulares ou transplantadas ou modificadas pelo câncer. Resposta Inflamatória 6 Sistema Linfático – Histologia Quando o antígeno entra no organismo e começa a parasitar células dos tecidos, se reproduzir e matá-las para que possam parasitar novas células. Tanto as células parasitadas quanto as células que eclodiram liberam sinais que são captados pelas células fagocíticas presentes no sítio da infecção e são ativadas por essa sinalização. Estes fagócitos então fagocitam as antígenos e restos das células mortas e digerem para obter pequenas partículas do antígeno chamadas peptídeos, para que possa identificar o antígeno e poder sintetizar e secretar citocinas específicas para ativar outras células. A partir do momento em que as células liberam as citocinas, outras células do sítio são ativadas e começam a fagocitar o antígeno e células infectadas. Algumas permanecem no sítio da infecção e outras entram na circulação para atingir os vasos linfáticos e chegar aos linfonodos e gânglios linfáticos, onde há grande transito de células do sistema imune, principalmente linfócitos T e B. As células APC, principalmente Células Dendríticas então começam uma busca nos linfonodos por um linfócito TCD4+ qye reconheça o peptídeo, elas entram em contato rápido e o antígeno é apresentado via uma conexão MHC II – TCR. Além das citocinas que são liberadas no meio e aumentam ainda mais a concentração de células no nódulo linfático porque também estimula mitoses e a produção e liberação de novas células. Quando acha uma célula que reconheça o peptídeo, começa a sinalização. O primeiro sinal é o contato do receptor TCR associado a molécula CD4 ou CD8 com o complexo peptídeo-MHC O segundo sinal, que se chama sinal coestimulador, é obtido pela interação de moléculas da membrana dos linfócitos T com moléculas superficiais das células APC. As interações mais importantes são entre a molécula CD28 na membrana do linfócito T com a molécula CD86 (B7) na membrana da célula APC ou a interação da molécula CD40 nas células APC com a molécula CD40L nos linfócitos T. A união do TCR (do linfócito TCD4+) com o complexo peptídeo-MHCII e mais o sinal coestimulador ativam o linfócito TCD4+ para que se liberem citocinas específicas que modularão a resposta. Estas citocinas se denominam Interleucinas(IL) – há vários tipos e cada uma tem uma função. Estas citocinas específicas ativam e estimulam outros linfócitos T, linfócitos B e linfócitos NK para que se diferenciem e proliferem. Alguns se transportam até o sítio da lesão e outros permanecem no linfonodo. Receptores Linfócitos T – TCR Linfócitos B – BCR Linfócitos NK – NCR Complexo Maior de Histocompatibilidade (MHC) 2 tipos: I e II Linfócitos TCD4+ - interage com MHC II Linfócitos TCD8 - interagem com MHC I Linfócitos NK – interagem com MHC I Todas as Células APC (Apresentadoras de antígeno) – Tem MHC II Todas as Células Nucleadas e Plaquetas – Tem MHC I 7 Sistema Linfático – Histologia OBS: Após ativadas, as células TCD4+ se diferenciam em Th1 ou Th2, sendo que as Th1 ativam macrófagos(M1) e mediam diretamente a resposta imune, e os Th2 ativam linfócitos B e os diferenciam em plasmócitos, que produzem anticorpos. É um órgão difuso, volumoso e muito ativo. Encontrada no canal medular dos ossos longos e nas cavidades dos ossos esponjosos. Se ocupa da hematopoese (síntese de células do sangue) no adulto. Em um adulto saudável, a Medula Óssea é responsável por produzir por dia cerca de 2,5 bilhões de hemácias, , 2,5 bilhões de plaquetas, e 1 bilhão de granulócitos (eosinófilos, basófilos, neutrófilos) por kg. Estas quantidades se ajustam de acordo com as necessidades do organismo. A Medula é composta por vasos comuns + sinusóides (unidades de vasos sanguíneos especializados) + uma rede esponjosa de células hematopoiéticas. Não apresentam vasos linfáticos. Há 2 tipos de Medula Óssea: Medula Óssea Vermelha É mais abundantes em pessoas mais jovens, à medida que envelhecemos, vai perdendo espaço e dando lugar à adipócitos. A Medula Óssea Vermelha fica restrita em idades mais avançadas a pontos específicos como o Esterno, as epífisis dos ossos longos como o Úmero e o Fêmur e a Espinha Ilíaca Antero-Superior. Possui esta cor vermelha devido aos eritrócitos em diferentes estágios de maturação. É formada por células reticulares e fibras reticulares. Possui cordões de células hematopoiéticas com predomínio de células sanguíneas e megacariócitos (que originam as plaquetas) em desenvolvimento. Mas, também contém macrófagos, mastócitos e até alguns adipócitos. Medula Óssea 8 Sistema Linfático – Histologia A Medula Vermelha é dividida em ninhos ou aglomerados que parecem estar desorganizados. Podem ser ninhos eritróides ou linfóides. Em cada ninho eritróide há um macrófago (para fagocitar os núcleos antes que caiam na corrente sanguínea) que se localiza próximo à parede dos sinusóides. Os Megacariócitos desenvolvidos se localizam adjacentes à parede do sinusóide e neles descarregam suas plaquetas por meio de aberturas existentes no endotélio. Os granulócitos se desenvolvem em ninhos mais afastados da parede dos sinusóides (quando está em um estágio mais maduro migra até o sinusóide e entra na corrente sanguínea). É dos lugares onde ela se concentra que são retiradas as amostras de Medula Óssea para biópsia ou para doação de Medula Medula Óssea Amarela É composta de adipócitos, que dão essa cor amarelada à mesma, e não é hematopoeticamente ativa. Porém, de acordo com a necessidade, a Medula Óssea Amarela pode se converter novamente em Vermelha por demanda, geralmente esse achado está relacionado a pacientes com alguns tipos de leucemia. Muito presente nos ossos longos dos braços,das pernas, dos dedos das mãos e dos pés – Locais onde a Medula Óssea Vermelha foi totalmente substituída por Amarela. Ocupa cerca de 50% da Medula Óssea hematopoeticamente ativa de humanos adultos (costelas, vértebras, pelve e cíngulo do membro superior). Pode se reverter em M. O. Vermelha em casos de perdas expressivas de sangue – Ocorre a extensão do tecido hemocitopoético na Medula Amarela e o repovoamento da Medula Amarela por Células-tronco circulantes. 9 Sistema Linfático – Histologia Sinusoides São responsáveis pela barreira entre o compartimento hematopoiético e a circulação periférica. Células do compartimento hematopoiético aparecem dispostas em “cordões” entre os sinusoides ou entre os sinusoides e o osso. Sua posição corresponde àquela dos capilares comuns (interpostos entre artérias e veias). O Sistema Sinusoidal da Medula Óssea é um sistema de circulação fechado, as células sanguíneas recém- formadas devem penetrar no endotélio para entrar na circulação. A célula em migração ou prolongamento do Megacariócito perfura a célula endotelial (migração através do endotélio na Medula Óssea é TRANSCELULAR!! (e não intercelular) Célula Adventícia ou Reticular Servem de suporte para as células sanguíneas em desenvolvimento. Produzem fibras reticulares. Cumprem um papel importante na estimulação e na diferenciação das células progenitoras em células sanguíneas secretoras de várias citocinas. Celularidade na Medula É importante para a avaliação da Medula Óssea. É semiquantitativa. O normal é {100 – idade} + (10%) É importante ressaltar que o número de células hematopoiéticas diminui com a idade Quando se detecta uma Medula Óssea Hipocelular pode ser sinal de uma Anemia Aplástica, ou pacientes em Quimioterapia. Já quando o achado é uma Medula Óssea Hipercelular, pode estar relacionado a LMA (Leucemia Mielóide Aguda) ou tumores) Hematopoese É a formação de células sanguíneas. Como as células sanguíneas tem tempo de vida limitado e por isso a função da hematopoese é garantir a existência de uma quantidade de células adequada continuamente. Os tempos de vida médios da células são: Eritrócitos – 120 dias Plaquetas – 10 dias Leucócitos – Variável de dias à anos OBS: Os linfócitos são originados na Medula Óssea e nos tecidos linfáticos. Pode se dividir em: - Eritropoese - Leucopoese - Trombopoese A hematopoese se inicia durante o desenvolvimento embrionário inicial. Os eritrócitos e leucócitos formados em vários órgãos antes da diferenciação da Medula Óssea. - 1ª fase – Ocorre na 3ª semana de gestação e corresponde à fase do Saco Vitelino, na qual as células do sangue são produzidas nas ilhotas de sangue no Saco Vitelino - 2ª fase – Ocorre no início do desenvolvimento fetal e corresponde à fase Hepática, na qual a hematopoese ocorre nos centros hematopoéticos no Fígado. (No feto formam-se principalmente eritrócitos e há alguma leucopoese). - 3ª fase – Ocorre no 2º trimestre e corresponde à fase da Medula Óssea, onde a hematopoese passa a ocorrer na Medula. 10 Sistema Linfático – Histologia Após o nascimento, a hematopoese ocorre somente na Medula Óssea Vermelha e em alguns tecidos linfáticos. Em algumas doenças ou condições que exigem muita produção de células sanguíneas, o Fígado pode participar também, retomando os Centros Hematopoéticos. (Ex. Hemorragia extensa ativa) Os precursores das células sanguíneas e das células germinativas originam-se no Saco Vitelino). A proporção é de 3 precursores mielóides : 1 precursos eritróide Em alguns livros está 5:1, mas importante mesmo é saber que sempre há mais mielóide que eritróide. Os precursores eritroides deveriam se localizar na região centro-medular e os precursores mieloides deveriam se localizar na região paratrabecular, porém, ambas podem migrar a través do Estroma. Teoria Monofilética da Hematopoese É a teoria que fala que todas as células sanguíneas se originaram de uma Célula-Tronco comum. Teve sua origem evidenciada após o isolamento e demonstração que as Células-Tronco Hematopopeticas (CTH) são capazes de se diferenciar em todos os tipos de células sanguíneas enem múltiplas células não sanguíneas (regeneração de tecidos e órgãos), e de se autorrenovar. Durante o desenvolvimento embrionário as Células Tronco Hematopoéticas se encontram na circulação e sofrem diferenciação específica de cada tecido em diferentes órgãos. E nos adultos, as CTH são responsáveis pela reparação dos tecidos em condições patológicas. Na Medula, as células descendentes das CTH se diferenciam em CMP (Células Progenitoras Mieloides) e CLP (Células Progenitoras Linfóides comuns). As CLP tem capacidade de se diferenciar em Linfócitos T,B e NK. Já as CMP podem se diferenciar em: - Células progenitoras de Megacariócitos/Eritrócitos (MEP) – Estas Células Tronco bipotenciais dão origem às Células Progenitoras comprometidas com Megacariócitos (MKP) e outras Células Progenitoras comprometidas com os Eritrócitos (ErP). - Células Progenitoras de Granulócitos/ Monócitos (GMP): O desenvolvimento exige a expressão do fator de transcrição PU.1 em alto nível. Em seguida, essas células dão origem às progenitoras de Neutrófilos (NoP), que se diferenciam na linhagem dos Neutrófilos; As progenitoras dos Eosinófilos (EoP) que dão origem 11 Sistema Linfático – Histologia aos Eosinófilos; As progenitoras dos Basófilos / Mastócitos (BMCP), que dão origem às Células Progenitoras de Basófilos (BaP) na Medula Óssea ou a MCP na mucosa gastrointestinal; E, por fim, às Progenitoras dos Monócitos (MoP), que se desenvolvem no sentido da linhagem de Monócitos. Além das Células Progenitoras de Linhagem Específica, as Células GMP dão origem às Céllulas Dendríticas (CD), que são células apresentadoras profissionais de antígenos. Eritropoese A CMP sob influência da Eritropoetina, se diferencia em Células MEP. Sob a influência do GATA-1, as células MEP se transformam em Progenitoras Comprometidas com os Eritrócitos Sensíveis à Eritropoetina (ErPs) que originam o Pró-Eritroblasto. A formação e a liberação dos eritrócitos são reguladas pela Eritropoetina, um Hormônio Proteico sintetizado e secretado pelo rim em resposta a uma diminuição no concentração sanguínea de Oxigênio. - Pró-Eritroblasto – É uma célula relativamente grande (12 a 20 micrometros) com núcleo esférico com um ou dois nucléolos bem visíveis. O citoplasma apresenta discreta basofilia devido aos ribossomos livres. Não é uma célula facilmente identificável. Após sofrer divisão mitótica se diferencia em Eritroblasto. - Eritroblasto – Possui núcleo basófilo e se torna mais heterocromático progressivamente à medida que as mitoses se repetem. Seu citoplasma é intensamente basófilo devido aos polirribossomos, que são responsáveis por sintetizar hemoglobina. O acúmulo de hemoglobina na célula modifica a reação de coloração do citoplasma de modo que a basofilia é substituída pela acidofilia (Eosina). No estágio em que o citoplasma exibe tanto acidofilia, em virtude da coloração da hemoglobina, quanto basofilia, devido a coloração dos ribossomos, a célula é denominada Eritroblasto Policromatófilo. - Eritroblasto Policromatófilo – Podem se mesclar, conferindo uma coloração cinzenta ou lilás ao citoplasma. Regiões rosadas (acidófilas) e púrpura (basófilas) podem também ser identificadas no citoplasma. O núcleo da célula é menor, seus grânulos grosseiros de heterocromatina formam um padrão em tabuleiro de xadrez, que ajuda a identificar essas células. 12 Sistema Linfático – Histologia - Eritroblasto Ortocromático ou Normoblasto* - Contém um Núcleo pequeno, compacto e densamentecorado. O citoplasma é Eosinófilo (hemoglobina). Essa célula é apenas ligeiramente maior que o Eritrócito Maduro. Não sofre divisão. Seu Núcleo é bem periférico. O Eritroblasto Ortocromático perde seu núcleo, expulsando-no para fora da célula que posteriormente é fagocitado por um macrófago. Assim, está pronto para passar através do lúmen dos Sinusóides da Medula Óssea Vermelha. Alguns polirribossomos que ainda não são capazes de sintetizar hemoglobina são retirados da célula, estes conferem discreta basofilia a estas células, que são, na maioria, eosinófilas. Por esse motivo, essas novas células são denominas Eritrócitos Policromáticos - Eritrócitos Policromáticos ou Reticulócitos – Os polirribossomos podem ser demonstrados com corantes especiais que fazem com que se agrupem, formando uma rede reticular. No sangue normal, constituem cerca de 1 a 2% do total de Eritrócitos. No entanto, se um número aumentado de Eritrócitos entrar na corrente sanguínea (conforme observado durante a Eritropoese aumentada para compensar a perda de sangue), o número de Reticulócitos aumenta. Após saírem da Medula, os Reticulócitos vão para o sangue, onde permanecem por pouco mais de um dia antes de se tornarem Eritrócitos Maduros. Ou seja, a presença de mais de 2% de Reticulócitos no sangue pode ser indicativo de Hemorragia. Quanto maior a contagem, mais grave. Com cerca de 120 dias, os Eritrócitos tornam-se senescentes. O sistema de Macrófagos do Baço, da Medula Óssea e do Fígado fagocita e degrada estes Eritrócitos. O grupo heme e a globina se dissociam e a globina é hidrolisada a aminoácidos, os quais passam para o reservatório metabólico para serem novamente utilizados. O ferro do heme é liberado, entra no reservatório de armazenamento do ferro no Baço, na forma de Hemossiderina ou Ferritina, e é armazenado para ser reutilizado na síntese de hemoglobina. A parte restante do heme da molécula de hemoglobina é parcialmente degradada em bilirrubina, a qual se liga a albumina e é liberada na corrente sanguínea e transportada até o fígado, onde é conjugada e excretada pela Vesícula Biliar na forma de Gliuronídio de Bilirrubina da Bile. 13 Sistema Linfático – Histologia Trombopoese Gera a produção de 1x10¹¹ plaquetas, podendo aumentar conforme demanda em até 10x. Há participação de Interleucinas, Fatores de Estimulação de Colônias e Hormônios. Uma Célula Progenitora Comprometida com os Megacariócitos (MKP) onipotente sofre estimulação de Fatores de Estimulação de Colônias e se diferencia em Megacarioblasto. - Megacarioblasto – Célula volumosa, com núcleo não lobulado, poliplóide, oval ou em forma de rim. Nesse estágio não há evidência de formação de plaquetas.. Ocorrem endomitoses, mas sem cariocinese nem citocinese. 14 Sistema Linfático – Histologia - Trombopoetina – Hormônio Glicoproteico, produzido pelo Fígado e pelo Rim, a ploidia aumenta. Em seguida, a célula se diferencia em Megacariócito. - Megacariócito – Produtor de plaquetas. Possui Núcleo irregularmente lobulado e cromatina grosseira com grânulos visíveis. Citoplasma abundante e basófilo. Rico em REL e RER. Com o amadurecimento ocorre aumento na quantidade de membranas lisas. - Trombocitopenia – Baixa contagem de plaquetas no sangue que representa um problema clínico importante no manejo de pacientes com disfunção do Sistema Imune e Leucemia. Aumenta o risco de hemorragia Limita doses dos agentes quimioterápicos em pacientes com câncer. Sinais clínicos frquentes – Hematomas Granulopoese - Neutrófilo Célula Tronco Mieloide comum (CMP) Multipotencial – {Citocinas} – Células Progenitoras de Grnulócitos/Monócitos (GMP) – Célula Progenitora de Neutrófilos (NoP) – Mieloblasto – Pró-Mielócito – Mielócito – Metamielócito – Bastonete (imatura) – Neutrófilo Maduro. Mieloblasto – Citoplasma basófilo com grânulos azurófilos. Núcleo esférico, grande com cromatina condensada e um ou dois nucléolos. Promielócito – Menor que o Mieloblasto. Núcleo esférico (pode ter reentrância). Cromatina mais grosseira. Mais basófilo que o Mieloblasto e contém grânulos específicos ao lado dos azurófilos. 15 Sistema Linfático – Histologia Mielócito – Núcleo esférico ou em forma de rim. Cromatina grosseira. Metamielócito – Núcleo com chanfradura. Difícil identificad modificações. - Eosinófilos Célula Tronco Progenitora Mieloide Comum (CMP) Multipotencial – {Citocinas} – Células Progenitoras de Granulócitos/Monócitos (GMP) – Células Progenitoras de Eosinófilos (EoP) – Eosinófilos Metamielócito Eosinófilo Eosinófilo - Basófilos Célula Tronco Progenitora Mieloide Comum (CMP) Multipotencial – {Citocinas} – Células Progenitoras de 16 Sistema Linfático – Histologia Granulócitos/Monócitos (GMP) – Células Progenitoras de Basófilos (BaP) – Basófilos Basófilo Los grânulos no permiten ver su núcleo Desenvolvimento de Monócitos Célula Tronco Progenitora Mielóide comum (CMP) Multipotencial – {Citocinas} – Células Progenitoras de Granulócitos/Monócitos (GMP) – Células Progenitoras de Monócitos (MoP) - Monócitos Linfocitopoese Célula Tronco Hematopoética Pluripotente (CTH) – Células Progenitoras de Lonfócitos Comuns (CLP) – Linfócitos T + Linfócitos B OBS.: A Medula Óssea é o principal produtor de Células NK. Entretanto, os linfonodos e o timo também podem conter Célula Progenitoras das Células NK. Cortes de Medula Óssea Espaços Medulares – Células com espaços brancos são adipócitos brancos (ou amarelos ou uniloculares) Espaços Trabeculares – Trabéculas Ósseas (Osteócitos) OBS.: Paciente deve ter em torno de 25 anos de idade pela distribuição de Medula Amarela. 17 Sistema Linfático – Histologia Células com citoplasma eosinófilo e núcleo bilobulado – fazem parte da série branca – Ninho Linfóide Células com pouco citoplasma, núcleos redondos e hipercromáticos (na maioria são Normoblastos) – Ninho Eritróide Presença de Adipócitos e Trabécula Óssea visível Luz de um sinusóide – Endotélio Visível Megacariócito Trabécula Óssea (Células planas na periferia são células de revestimento ósseo o Osteoblastos) Ninho Linfóide comprometido à série eosinófila Trabécula Óssea Sinusóide Megacariócito Ninho Linfóide Ninho Eritróide – Normoblastos são as células mais escuras Megacariócito Eosinófilo Megacariócito Célula grande com Núcleo em formato de medialuna 18 Sistema Linfático – Histologia 1. Vasos Linfáticos Começam como redes de capilares cegos no Tecido Conjuntivo. São abundantes debaixo do epitélio da pele e das mucosas. Eliminam substâncias e líquido dos espaços extracelulares dos tecidos conjuntivos para formar a linfa. Suas paredes são mais permeáveis que as dos capilares sanguíneos – Por isso, moléculas grandes passam com mais facilidades por exemplo, antígenos e células. Os vasos linfáticos atravessam os Gânglios Linfáticos e neles, os antígenos transportados são presos pelas Células Dendríticas Foliculares e posteriormente são processados pelas APCs que estão dentro do Gânglio. A circulação dos Linfócitosatravés dos vasos linfáticos permite que eles se desloquem de um ponto do Sistema Linfático a outro em diferentes etapas do seu desenvolvimento e alcançar pontos onde são requisitados Os linfócitos transportados pela linfa entram nos Gânglios Linfáticos através dos Vasos Linfáticos Aferentes, enquanto os linfócitos que entram nos Gânglios pela circulação sanguínea, ingressam através das vênulas pós capilares (Vênulas de Endotélio Alto). Tecidos e Órgãos Linfáticos 19 Sistema Linfático – Histologia Os linfócitos B e T atravessam o parênquima ganglionar e e deixam os Gânglios através dos Vasos Linfáticos Eferentes. 2. Tecido Linfático Difuso e Nódulos Linfáticos MALT ou Tecido Linfático Difuso O tubo digestivo, as vias respiratórias e o sistema urogenital estão protegidos por acumulações de Tecido Linfático que não estão envolvidas por cápsula Os linfócitos e outras células livres deste tecido se encontram na Lâmina Própria (Tecido Subepitelial). Esta forma de Tecido Linfático se chama Tecido Linfático Difuso ou MALT (Tecido Linfático Associado com as Mucosas). Depois que entram em contato com o antígeno, se deslocam até o Gânglio Linfático mais próximo onde sofrem diferenciação e proliferação. Importância do Tecido Linfático Difuso: - Presença habitual de grandes quantidades de Células Plasmáticas (principalmente na Lâmina Própria do tubo digestivo). – Secreção local de anticorpos. - A presença de grande quantidade de eosinófilos, também detectados com frequência na Lâmina Própria das mucosas digestivas e respiratórias – Indicação de inflamações crônicas e reações de hipersensibilidade. 20 Sistema Linfático – Histologia Corte de Duodeno Células Linfáticas no Tecido Conjuntivo Subjacente ao Epitélio Ílio do Intestino Delgado Criptas – Invaginações do epitélio para o tecido conjuntivo subjacente Se encontra todas as células tanto da imunidade inata quanto da adaptativa – Vigilância imunológica Células M – São encontradas em todo o Sistema Digestivo Tem a função de passar os antígenos que estão na luz para dentro Fagocita antígenos e passa para a Lâmina Própria para que entrem em contato com as Células APC Se ativam os Linfócitos T e B na Lâmina Própria Tem muitas dobras na parte superficial e na parte basal. IgA – Imunoglobulina das Mucosas – Produzida e fica na luz para opsonizar antígenos 21 Sistema Linfático – Histologia Placas de Peyer – Grandes Nódulos Linfóides – Acúmulos linfóides no Ílio Nódulos Linfáticos São concentrações localizados de linfócitos contidos em uma malha de células reticulares. Se encontram bem definidas ainda que não sejam capsulados. - Nódulo Primário – Pequenos Linfócitos - Nódulo Secundário – Possui características distintivas: Um Centro Germinativo (região central) que aparece com uma coloração mais pálida. Se desenvolve quando um linfócito que já teve contato com um antígeno ingressou a um Nódulo Primário e se proliferou. – A coloração pálida é devido aos linfócitos imaturos grandes (Linfoblastos e Plasmoblastos). Também se pode encontrar Células Dendríticas Foliculares entre os Linfócitos B. Uma Zona do Manto ou Corona – É um anel externo de Linfócitos pequenos que rodeia o Centro Germinativo, com coloração basófila intensa. Os Nódulos Linfáticos ficam na corteza superficial dos Gânglios Linfáticos. Também podem ser encontrados nos MALT, principalmente nas amígdalas y en el apêndice vermiforme. - Amígdalas Formam um anel de tecido linfático na entrada da orofaringe. Possui Criptas 22 Sistema Linfático – Histologia Criptas e Centros Germinativos Secundários Epitélio Plano Estratificado Não Queratinizado com Criptas Células redondinhas dispersas pelo epitélio são Linfócitos gama/delta (interepiteliales) Amigdalite Bacteriana (Foto maior) – Placas de Pus – Presença de Pus é referente à grande atividade de Neutrófilos. Pus – Secreção de restos de bactérias, neutrófilos, células mortas, citocinas. 23 Sistema Linfático – Histologia - Apêndice Gânglios Linfáticos Os Gânglios Linfáticos estão interpostos ao longo dos vasos linfáticos e servem como filtros Se encontram em certas regiões como as axilas, a região inguinal e os mesentérios. São servidos por vasos linfáticos aferentes e eferentes que trazem e levam, respectivamente, a linfa com células do sistema linfático e antígenos. Os Linfócitos ativados permanecem no Gânglio para proliferar e se diferenciar. Os elementos de sustentação do Gânglio Linfático são: - Cápsula – Tecido Conjuntivo Denso Não Modelado que rodeia o órgão - Cordões – Tecido Conjuntivo Denso Não Modelado, que se extende desde a cápsula até o parênquima - Tecido Reticular – Composto por Células e Fibras Reticulares que formam uma fina malha de sustentação ao longo do resto do órgão.. Estas células produzem substância fundamental Linfa = Células + Exsudato de plasma + Antígeno Tem uma superfície côncava que saem vasos linfáticos eferentes e uma parte convexa onde chegam vasos linfáticos aferentes. Há uma grande concentração de células do Sistema Imune esperando e analisando antígenos para ver se reconhecem algum antígeno que chega pela linfa, se caso reconheçam, começa uma reação inflamatória. Cápsula – Rodeia o Órgão Espaço entre a cápsula e o parênquima do órgão – Seios Capsulares (Perto da cápsula) que se continua com os Seios Subcapsulares (Seio Cortical) e Seio Medular. 24 Sistema Linfático – Histologia Espaço Subcapsular Trabéculas – Tecido Conjuntivo Estruturas redondas – Folículos Linfóides Corteza externa ou superficial – Onde há os Folículos Linfóides e predominam os Linfócitos B – Chamamos de Zonas dependentes de Medula Óssea porque os Linfócitos B amadurecem na Medula Óssea. Corteza Interna ou profunda – Predominam os Linfócitos T – Zona dependente do Timo Corte com pouco aumento do Gânglio Ao redor tem Tecido Adiposo Teciso Eosinófilo em volta – Cápsula Espaço branco logo abaixo – Seno Subcapsular Cápsula envia tabiques – Seno Cortical A corteza é toda a parte lilás mais densa. A corteza externa onde há as estruturas redondas mais escuras – Folículos de Linfócitos B Abaixo há a corteza interna ou profunda A Medula é a parte mais dispersa – Senos Medulares (branco na imagem) O Seio Cortical é a parte reta e branca ao lado do Folículo – Proveniente da invaginação da cápsula. Cápsula com muito aumento (externo esquerdo da imagem e logo abaixo já tem o seio subcapsular e a corteza Centro Germinal – Linfócitos B proliferando – Centroblastos porque estão no centro germinativo Centroblastos – Centrócitos – Plasmoblastos – Plasmócitos Macrófagos fagocitam Centroblastos que não são adequadps. Também há Células Dendríticas Células Dendríticas Foliculares estão ancoradas no Centro Germinativo e não apresenta antígenos. Tem em sua membrana receptores para anticorpos (porção Fc – Fração constante) e captam antígenos para que as outras células fagocitem 25 Sistema Linfático – Histologia Imagem do Seio Medular(sempre é o maior de todos e tem esse aspecto de trabéculas cheias de linfócitos) Na parte violeta são visíveis muitos plasmócitos – Produtoras de anticorpos, já muito maduras Mais aumento do Seno Medular – Macrófagos, Células Dendríticas Plasmócitos – Golgi muito desenvolvido para secretar imunoglobulinas, cromatina roda de carroça, halo claro ao redor do núcleo, RER muito desenvolvida porque sintetiza as imunoglobulinas Corte com coloração de Toluina (azul) Las partes marrons são macrófagos com algum pigmento, por exemplo, carvão. Coloração rápida em cirurgia por exemplo Folículo secundário – Centro Germinativo Células com 2 nucléolos – Pode ser centroblasto Com núcleo bilobulado – Dendrítica Folicular Ainda mais aumento À esquerda há um macrófago que fagocitou células não adequadas, é possível ver os fragmentos Muitos Centrócitos e Centroblastos Célula bem grande com núcleo bem grande com nucléolos evidente, as vezes tem 2 nucléolos – Células Dendrítica Folicular 26 Sistema Linfático – Histologia Timo É um órgão bilobulado localizado no mediastino superior, anterior ao coração e aos grandes vasos. As Células Progenitoras Linfóides Comuns (CLP) da Medula Óssea, cujo destino é se desenvolver em Linfócitos T imunocompetentes, ocupam espaços entre as células epiteliais, de tal modo que o timo se transforma em um órgão linfoepitelial O Timo está completamente formado e fundional ao momento do nascimento até a puberdade. Depois ele involuciona e é substituído por tecido adiposo. O órgão pode ser reestimulado em situações que demandam uma rápida proliferaação de Linfócitos T. O Timo possui uma cápsula de Tecido Conjuntivo Denso Não Modelado doonde se extendem os cordões até o parênquima do órgão. A cápsula e os cordões contém vasos sanguíneos, vasos linfáticos eferentes (mas não aferentes) e nervos. Além das fibras de colágeno e os fibroblastos, o tecido conjuntivo do Timo contém uma quantidade variável de Plasmócitos, Granulócitos, Linfócitos, Mastócitos, Células Adiposas e Macrófagos. Os cordões estabelecem domínios no Timo chamados Lobulilhos Tímicos. A porção externa do parênquima, corteza tímica é muito basófila devido a que os Linfócitos T em desenvolvimento estão muito juntos com os núcleos tingidos com intensidade. Estes linfócitos T denominados Timócitos, ocupam uma extensa malha de Células Epitélio Reticulares. O Timo está histológicamente dividido histológicamente dividido entre uma corteza externa mais escuras e uma Medula Interna A Medula envia tabiques, uma espécie de canalículos que formam lobulilhos (Canais em branco) Timo – Linfócitos T e Macrófagos Possui um Estroma diferenciado Na Medula Óssea tem Tecido Conjuntivo Reticular O Timo não – Tem uma trama de Células Epitélio- Reticular (diferencial do Timo) – Uniões Desmossomas As Células Epitélio Reticulares Tipo I – Ficam perto da corteza – Formam a Barreira Hemato-Tímica (Protege de Células Não imunocompetentes para que elas não saiam). As Células Epitélio Reticulares Tipo II – Perto da Medula - Divide entre Seleção Negativa e Positiva 27 Sistema Linfático – Histologia Reconhecer as Células Epitelio Reticulares Tipo VI – Corpúsculo de Hassall – Exclusivo na Medula do Timo- É diganóstico, se há um Corpúsculo de Hassall, é Timo. Podem se calcificar e não se sabe sua função exata – Mas acredita-se que possa liberar alguns tipos de interleucinas que ajudam na diferenciação dos Linfócitos T Timócito – Linfócito T em qualquer moemento em que esteja no Timo Linfócitos duplamente negativos – Não tem marcadores CD4 nem CD8 Linfócitos duplamente positivos – Tem marcadores CD4 e CD8 Linfócitos mais diferenciados se localizam perto da corteza Seleção Positiva ocorre na Medula Seleção Negativa ocorre mais perto da Corteza, na qual somente se apresentam antígenos próprios Se o Linfócito reconhece algum antígeno próprio, o Linfócito T é imediatamente morto. Os que não reconhecem, sobrevivem e passam à circulação, se diferenciando em TCD4 helper ou TCD8 citotóxico. TCD4 está sempre em maior quantidade Imagem – Medula do Timo com Corpúsculos de Hassell – O mais escuro no canto inferior direito está calcificado BAÇO O Baço se localiza no quadrante superior esquerdo da cavidade abdominal e tem uma irrigação sanguínea abundante. Possui funções de filtração morfológica e imunitária. 28 Sistema Linfático – Histologia Além disso, uma grande quantidade de linfócitos, contém espaços ou canais vasculares especializados, uma malha de Células Reticulares e Fibras Reticulares e um aporte abundante de Macrófagos e Células Dendríticas. O Baço está rodeado por uma cápsula de Tecido Conjuntivo à partir da qual os cordões se extendem até o parênquima do órgão. O Tecido Conjuntivo da cápsula e dos cordões contém miofibroblastos (produzem fibras extracelulares) Não está organizado em Corteza e Medula Imagem acima mostra a Cápsula do Baço Tem aspecto de Células Musculares Lisas É uma Cápsula Fibromuscular Porque nos animais tem sentido porque os animais armazenam sangue no Baço e este se contrai. Nos humanos isso é apenas vestigial, não tem uma função. A Cápsula envia trabéculas – Ramos da Artéria Esplênica Coloração eosinófila Estruturas Redondas mais claras – Folículos Linfóides O Baço está organizado em Polpas ao invés de Corteza e Medula A Polpa Branca é mais periférica A Polpa Vermelha é mais central Folículos estão imersos na Polpa vermelha Artérias Trabeculares dão ramos (é possível ver em cortes transversais e longitudinais) Arteríolas Centrais – Redondas na imagem acima e estão rodeadas por Linfócitos Arteríolas Trabeculares – Rodeadas por Tecido da Cápsula Fibromuscular 29 Sistema Linfático – Histologia Artéria do Lado Direito – Parte redonda é Central porque está rodeada por linfócitos (Zona dependende do Timo) E a parte comprida para baixo é Arteríola Trabecular Corpúsculos de Malpighi Cordões Esplênicos – Partes compridas que vão ter células reticulares, malha reticular, células sanguíneas – Muitos Macrófagos Circulação aberta – Sangue passa pelo Baço – Captaação de Antígenos e Hemocaterese (Células Velhas do sangue (Eritrócitos) são fagocitadas por Macrófagos e o Ferro é aproveitado na Medula Óssea (Através da Transferrina chega até lá) Polpa Branca – Arteríola Central à esquerda À direita um Corpúsculo de Malpighi secundário Corpúsculo de Malpighi com sua Arteríola e sua Bainha 30 Sistema Linfático – Histologia Com mais aumento
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