Farmacoterapia dos distúrbios gastrointestinais

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Farmacoterapia dos medicamentos para distúrbios gastrointestinais 
Fisiologia da secreção gástrica 
A secreção de ácido gástrico é um processo contínuo e complexo, modulado por diferentes agentes, com a única finalidade de secretar íons H+ pelas células parietais. Dentre os fatores que interagem para essa secreção estão: 
· Fatores neuronais: a acetilcolina é liberada das fibras vagais pós-ganglionares estimulando a secreção de ácido gástrico através do receptor muscarínico M3. O SNC modula predominantemente a atividade de secreção através da ACh em resposta a visão, olfato, paladar e antecipação do alimento.
· Fatores parácrinos: as células ECL, fonte de secreção de histamina, encontram-se próximas as células parietais, e, quando a histamina é liberada, ela rapidamente se difunde pelas células parietais vizinhas ativando o receptor H2.
· Fatores endócrinos: a gastrina, produzida pelas células G do antro, é o indutor mais potente de secreção de ácido. Além disso, tem efeito indireto ao induzir a liberação de histamina de maneira consequente. Normalmente, ela é estimulada por múltiplas vias incluindo do SNC, distensão local e componentes químicos do conteúdo gástrico, sendo seu receptor o CCK2.
Todos esses receptores citados se encontram na membrana basolateral das células parietais no corpo e no fundo gástrico. Basicamente, o receptor H2 irá ativar a via inicial, desencadeando uma série de acontecimentos até que o AMPc e as vias dependentes de Ca2+ ativem a H+, K+ - ATPase, também conhecida como bomba de prótons. Desse modo, os íons K+ será substituído pelos íons H+ através da membrana da célula parietal. 
Além disso, o controle na liberação de ácido gástrico ocorre graças a somatostatina (SST), que é produzida pelas células D do antro, inibindo a secreção gástrica quando o lúmen gástrico atinge pH inferior a 3. Quando isso ocorre, ela inibe a liberação de gastrina por uma alça de retroalimentação negativa. Normalmente, as células D estão reduzidas em paciente que apresentam infecção por H. Pylori, o que pode contribuir para a progressão de quadros de dispepsia. 
(BRUNTON, 2012)
Quando as concentrações de H+ se elevam muito no lúmen gástrico, isso requer mecanismos que possam proteger tanto o estômago quanto o esôfago de possíveis danos celulares. No caso do esôfago, o melhor dos mecanismos de defesa é o controle preciso do esfíncter esofágico inferior, ou esfíncter cárdico, não permitindo o retorno de nenhum conteúdo ácido para o espaço esofágico. No caso do estômago, ele protege a si próprio secretando uma camada mucosa que auxilia na proteção das células epiteliais gástricas, retendo na superfície celular o bicarbonato secretado. Além disso, a secreção desse muco é muito estimulada por prostaglandinas E2 e I2, que diretamente inibem a secreção de ácido pelas células parietais. Dessa forma, xenobióticos que inibem a secreção dessas prostaglandinas, como AINEs e etanol, diminuem a secreção de muco e predispõe o desenvolvimento de doenças ácido –péptica. 
Inibidores de bomba de prótons 
 Os supressores mais potentes na secreção gástrica são os inibidores de bomba de prótons (iBP), que podem reduzir em cerca de 80-95% a produção diária de ácido. Dentre os fármacos mais comuns que realizam esse trabalho estão o omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol e pantoprazol. Todos esses inibidores de bomba de prótons possuem eficácia equivalente em doses comparáveis. 
Os iBP, são pró-fármacos que requerem ambientes ácidos para sua ativação. Após sua absorção, o pró-fármaco difunde-se nas células parietais do estômago e acumula-se nos canalículos secretores de ácido. Em seguida, a forma ativa do fármaco, liga-se de modo covalente a grupos da bomba, inativando irreversivelmente a molécula da bomba. A secreção de ácido só retorna após a síntese de novas moléculas da bomba e sua reinserção na membrana luminal. Por isso que a ação desses fármacos acaba tendo efeitos prolongados de 24 a 48 horas. Além disso, como eles bloqueiam a etapa final da produção de ácido, eles independem de outros fatores estimuladores. 
Nesse sentido, toma-se um cuidado na forma posológica do medicamento para que ele não seja degradado pelo ácido gástrico. Diferentes maneiras são possíveis para que isso aconteça, como revestimento com capsula de gelatina, comprimidos de revestimento entérico e omeprazol em pó combinado com bicarbonato de sódio. Esses comprimidos de liberação tardia e de revestimento entérico só se dissolvem em pH alcalino no intestino, o que aumenta consideravelmente a biodisponibilidade desse medicamento. 
Em paciente que precisam de supressão drástica da secreção gástrica, é possível utilizar esomeprazol, pantoprazol ou lansoprazol por via parenteral, sendo que uma única injeção intravenosa de 80mg de pantoprazol inibe a produção de ácido em 80 a 90% em 1 hora. No caso de pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison, onde há distúrbios hipersecretores, as doses normalmente mais altas. 
A farmacocinética desse medicamento acaba alterando condutas de utilização próprias. Como existe a necessidade de um pH ácido nos canalículos ácidos das células parietais para a ativação de fármacos, a conduta ideal seria a administração oral desse medicamento 30 minutos antes das refeições. Uma vez no intestino delgado, esse medicamento é rapidamente absorvido e se une a proteinas, sendo biotransformados pelas CYP hepáticas. 
No caso de pacientes que apresentem insuficiência renal crônica, normalmente a depuração desses medicamentos acaba sendo consideravelmente reduzida, sendo necessária uma diminuição da dose utilizada. Normalmente, essa doença não leva ao acúmulo do fármaco iBP quando administrado em dose única diária. 
Foram relatados poucos efeitos adversos ao uso de medicamentos iBP, sendo a maior parte dos casos somente relacionados a náuseas, dor abdominal, constipação, flatulências e diarreia. Entretanto, como os iBP são biotransformados por CYP hepáticas, podem ocorrer interações medicamentosas que interferem na depuração de outros fármacos. Dentre eles, os iBP interferem na Varfarina, diazepam e ciclosporina. Além disso, o omeprazol pode inibir a conversão do clopidogrel a sua forma anticoagulante ativa, reduzindo consideravelmente sua ação. 
De outro modo, o tratamento crônico com omeprazol diminui a absorção de vitamina B12, estando relacionado a casos de anemia perniciosa, mesmo que esse mecanismo não esteja completamente esclarecido. Ainda, a perda de acidez gástrica pode afetar a biodisponibilidade de fármacos como o cetoconazol. Além disso, o uso crônico de iBP está associado ao aumento no risco de fraturas ósseas e com maior suscetibilidade a infecções, além de estar ligado a um efeito rebote de hipersecreção de gastrina no final do tratamento, predispondo o aparecimento de tumores gastrintestinais. 
Na terapêutica, a prescrição de iBP é recomendada para promover cicatrização de úlceras gástricas e duodenais e para tratar a doença do refluxo gastresofágico, incluindo esofagite erosiva, que é complicada ou refrataria ao uso de antagonistas de H2. Além disso, é recomendado o uso no tratamento de doenças gástricas hipersecretores, além de o lansoprazol e o esomeprazol serem recomendados para prevenção recidiva de úlceras gástricas, estado também associada a redução no risco de reincidência de úlceras gástricas e duodenais associadas ao H. Pylori. 
(LENITA, 2004)
Antagonistas dos receptores H2
O bloqueio seletivo dos receptores de H2 de histamina representou um avanço enorme no tratamento da doença acidopéptica, que, antes da sua descoberta, era tratada basicamente com compostos que reduziam a acidez estomacal, e que eram evidentemente menos efetivos. Atualmente, entretanto, eles estão sendo cada vez mais substituídos pelos inibidores de bomba de prótons na prática clínica. 
O mecanismo de ação do medicamente, basicamente, se pauta em competir com o sítio de ligação da histamina nos receptores H2 na membrana basolateral das células parietais. Dentre esses antagonistas, quatro são os conhecidos:cimetidina, ranitidina, famotidina e a nizatidina. Esses quatro antagonistas conseguem suprimir a secreção de ácido gástrico em até 70% durante um tempo de 24 horas.
Predominantemente, esses antagonistas dos receptores H2 inibem a secreção de ácido basal, explicando a sua eficácia na supressão da secreção ácida noturna. Desse modo, esses medicamentos passam a ser muito importante no controle e tratamento adequado da maioria dos casos para cicatrização ulcerosa, gástrica ou duodenal. Além disso, esses antagonistas estão disponíveis em várias formas posológicas diferentes, sendo a administração oral a mais comum, mas podendo ser administrada por via intravenosa e intramuscular. 
(BRUNTON, 2012)
A farmacocinética dessa classe de fármacos varia de acordo com o antagonista de escolha. Quanto ingeridos oralmente, eles são rapidamente absorvidos e alcançam concentrações séricas máximas em 1 a 3 horas, podendo sua absorção ser aumentada com a presença de alimentos e diminuídas por antiácidos. Os níveis terapêuticos desses medicamentos variam de acordo com cada um: 
· Cimetidina – 4 a 5 horas;
· Ranitidina – 6 a 8 horas;
· Famotidina – 10 a 12 horas.
Além disso, pequenas quantidades desse fármaco (10 a 35%) sofrem biotransformação hepática após a absorção, sendo os metabólitos eliminados pela urina por filtração e secreção tubular renal. Uma característica importante, é a redução das doses administradas desse medicamento em paciente com diminuição da depuração de creatinina, que sinalizaria redução da capacidade funcional renal. 
Os antagonistas dos receptores H2, geralmente, são bem tolerados, sendo os principais efeitos adversos a diarreia, cefaléia, sonolência, fadiga, dor muscular e constipação. O uso de cimetidina em altas doses por longos períodos está associada a diminuição na ligação da testosterona ao seu receptor androgênico, inibindo a CYP que hidrolisa o estradiol. 
Por outro lado, dentre as interações medicamentosas mais comuns, a totalidade de fármacos que inibe a secreção de ácido gástrico pode alterar a velocidade de absorção e biodisponibilidade subsequente de antagonistas dos receptores H2. Ainda, a cimetidina inibe as algumas CYP e, desse modo, pode aumentar os níveis séricos de uma variedade de fármacos que são substratos dessas enzimas. 
Dessa forma, as principais indicações terapêuticas para o uso desses antagonistas são para tratamento e cicatrização de ulceras pépticas gástricas e duodenais, tratamento de DRGE não complicada, e para evitar a formação de úlceras de estresse. 
Tolerância e rebote com medicações supressoras de ácido
Comprovadamente, é sabido que o uso contínuo de medicamentos antagonistas dos receptores H2 e iBP podem continuamente gerar diminuição no efeito do tratamento, iniciando em até 3 dias. A sensibilidade diminuída aos fármacos acaba resultando em hipergastrinemia secundária, para estimular a liberação de histamina pelas células ECL. 
Normalmente, os inibidores de bomba de prótons não causam esse fenômeno de redução de tolerância ao longo da administração dos medicamentos. Entretanto, aumento de rebote na acidez gástrica podem ocorrer quando ambas as classes desses fármacos são interrompidas, possivelmente, por alterações na função e justificando a redução gradual do fármaco ou a sua substituição por agentes alternativos. 
Agentes que aumentam as defesas da mucosa
Misoprostol: 
 A prostaglandina E2 e a prostaciclina constituem as principais prostaglandinas sintetizadas pela mucosa gástrica. Esses prostaneiodes se ligam ao receptor nas células parietais e estimulam a via Gj, diminuindo o AMPc intracelular e a secreção gástrica. Além disso, a prostaglandina E2 também pode evitar lesão gástrica por meio de efeitos que incluem a estimulação da secreção de mucina e bicarbonato, e pelo aumento do fluxo sanguíneo da mucosa. 
Como os antiinflamatórios não esteroides diminuem a síntese de prostaglandinas através da inibição da cicloxigenase, os análogos sintéticos das prostaglandinas oferecem uma abordagem lógica para reduzir a lesão da mucosa induzida por AINEs. Dentre eles, o Misoprostol é um análogo sintético largamente utilizado de acordo com a dose: 
· Dose oral: 100-200µg – inibe significativamente a secreção ácida basal;
· Dose oral: 200µg 4x/dia – recomendada para profilaxia de úlcera. 
Partindo para a farmacocinética, o Misoprostol é rapidamente absorvido após a administração oral, e sofre desesterificação rápida se transformando em Misoprostol ácido, sua forma ativa. Sua administração básica, inibe a produção de ácido em cerca de 30 minutos, sendo seu efeito terapêutico máximo de 60 a 90 minutos após a ingestão, persistindo por até 3 horas. Além disso, alimentos a antiácidos reduzem sua taxa de absorção e seu tempo de meia vida gira em torno de 20 a 40 minutos. 
Como efeito adverso mais comum do Misoprostol é diarreia, com ou sem dor e cólicas abdominais, em até 30% dos pacientes tratados, cerca de 2 semanas após o início do tratamento. Além disso, o Misoprostol pode exacerbar manifestações clinicas de doença inflamatória intestinal, e é contraindicado durante a gravidez, por aumentar a contratilidade uterina. 
O uso terapêutico do Misoprostol é indicado para prevenção de lesão mucosa induzida por AINEs. Entretanto, dado seus efeitos adversos e sua administração em 4 doses ao dia, é um medicamente pouco utilizado clinicamente. 
Sucralfato 
Nas lesões induzidas por ácido, a hidrólise das proteinas da mucosa mediadas pela pepsina contribui para a erosão e ulcerações da mucosa. Nesse cenário, o Sucralfato consiste no octassulfato de sacarose que, após ligação cruzada em ambiente ácido, produz um polímero viscoso e pegajoso, que adere às células epiteliais e às crateras das úlceras durante 6 horas após uma única dose. Desse modo, ele diminui consideravelmente os possíveis danos a parede gástrica, além de inibir a hidrólise de proteinas da mucosa pela pepsina, e ainda estimula a produção local de prostaglandinas e de fator de crescimento epidérmico. 
O uso terapêutico do Sucralfato no tratamento de doença acidopéptica diminuiu nos últimos anos. Entretanto, como o aumento do pH gástrico pode contribuir para o desenvolvimento de pneumonia hospitalar, o Sucralfato pode ter vantagens em relação ao iBP e aos antagonistas de receptores H2, na profilaxia de úlceras de estresse. Além disso, como ele é ativado pelo ácido, o Sucralfato deve ser tomado com estômago vazio, 1 hora antes das refeições, sem fazer uso associado de antiácidos pelos próximos 30 minutos. Suas doses habituais são de: 
· Úlcera duodenal ativa: 1g – 4x/dia;
· Tratamento de manutenção: 1g – 2x/dia. 
O efeito adverso mais comum do uso de Sucralfato é a constipação, devendo ser evitado em pacientes com insuficiência renal, devido a possibilidade de sobrecarga de alumínio renal. Além disso, o Sucralfato forma uma camada viscosa no estômago que pode inibir a absorção de outros fármacos como a fenitoína, digoxina, cimetidina, cetoconazol e antibióticos fluoroquinolonas. Além disso, o Sucralfato está relacionado ao desenvolvimento de bezoares em alguns pacientes, particularmente em pacientes com gastroparesia subjacente. 
Antiácidos 
Apesar de largamente utilizados e consagrados pela tradição, os antiácidos foram muito substituídos por fármacos mais eficazes e convenientes. 
(BRUNTON, 2012)
Muitos fatores, incluindo a palatabilidade, determinam a escolha do antiácido. Apesar do bicarbonato de sódio ser eficaz na neutralização do ácido, ele é muito hidrossolúvel, sendo rapidamente absorvido pelo estômago. Além disso, após neutralização ácida, pode gerar dióxido de carbono e causar eructação, náuseas, distensão abdominal e flatulência, além de poder induzir a secreção ácida de rebote, tornando a administração necessária cada vez mais frequente. 
No caso das combinações de hidróxido de Mg – reação rápida, e hidróxido de Al – reação lenta, preferidas pela maioria dos especialistas, proporcionam uma capacidade de neutralização equilibrada e mantida, sustentando um efeito antiácido por mais tempo. Normalmente,associado ao uso de antiácidos, utiliza-se a dimeticona, um surfactante que diminui a formação de espuma e, portanto, diminui as chances de refluxo gastresofágico. Entretanto, a associação fixa desse medicamente com outros compostos, como o ácido acetilsalicílico, representam escolhas irracionais, predispondo a formação de úlceras duodenais. 
Normalmente os antiácidos não são mais utilizados para o tratamento de doenças, mas sim, para o alívio de sintomas, sendo administrados para controle e profilaxia de úlceras não complicadas administrados pela via oral, 1 a 3 horas após as refeições e ao deitar. A necessidade de se administrar antiácidos após as refeições reside na sua menor velocidade de absorção pelo estômago, podendo exercer efeito durante 2-3 horas, ao contrário do que aconteceria se fosse administrado com o estômago vazio, onde seria absorvido em cerca de 30 minutos. 
Ainda, sob função renal normal, o uso de antiácidos com composição de alumínio, magnésio e cálcio não representam problemas par ao corpo, entretanto em pacientes com insuficiência renal crônica, o acúmulo de alumínio pode contribuir para osteoporose, encefalopatia e miopatias proximal. Além disso, normalmente o uso de antiácidos com presença de cálcio, pode causar hipercalemia transitório. 
Por conseguinte, um dos problemas enfrentados é a utilização de antiácidos e fármacos destinados à absorção sistêmica, pois normalmente, os antiácidos tornam a absorção de outros medicamente muito diminuída. Entretanto, esse problema pode ser contornado se os antiácidos forem tomados 2 horas antes ou depois da ingestão de outros fármacos.
Tratamento da infecção por Helicobacter pylori
O H. pylori é um bastonete gram-negativo e tem sido associado a gastrite e ao desenvolvimento subsequente de úlcera gástrica e duodenal, adenocarcinoma e linfoma gástrico. Além disso, a erradicação do H. pylori também está indicada ao tratamento de linfomas gástricos de tecido linfoide associados à mucosa, que podem regredir significativamente após esse tipo de tratamento. 
O tratamento eficaz para a erradicação do H. pylori, consiste na associação de dois ou três antibióticos, juntamente com a administração de um inibidor da bomba de prótons e um antagonista de receptor de H2, pois aumentam a efetividade dos esquemas antibióticos associados a amoxicilina e claritromicina. Além disso, um esquema de tratamento de 10-14 dias parece ser melhor que os esquemas de duração mais curtos. 
Por outro lado, o aparecimento de resistência à claritromicina e ao metronidazol está sendo cada vez mais reconhecido como u importante fator de insucesso na erradicação do H. pylori. Na presença de evidências in vitro de resistência ao metronidazol, deve-se utilizar amoxicilina em seu lugar.
Referências: 
Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012
KASPER, Dennis L.. Medicina interna de Harrison. 19 ed. Porto Alegre: AMGH Editora, 2017
RIBEIRO, Irma Cláudia Saboya et al. RELATIONSHIP BETWEEN THE PRESENCE OF HELICOBACTER PYLORI WITH INFLAMMATORY ENDOSCOPIC CHANGES IN GASTRODUODENAL MUCOSA. ABCD. Arquivos Brasileiros de Cirurgia Digestiva (São Paulo) [online]. 2016, v. 29, n. 03 [Acessado 22 Agosto 2021] , pp. 142-145. Disponível em: <https://doi.org/10.1590/0102-6720201600030004>. ISSN 2317-6326. https://doi.org/10.1590/0102-6720201600030004.
Nimish Vakil, MD, University of Wisconsin School of Medicine and Public Health: Infecção por Helicobacter pylori, 2020.