Linfoma de Hodgkin

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Hematologia - 8º semestre - UNIFTC Nícia Torres Estrela
Linfom� d� Hodgki�:
Doença de Hodgkin (DH): inicialmente descrita em
1832 por Thomas Hodgkin, ao analisar a autópsia
de 7 pacientes com aumento importante de cadeias
linfonodais e do baço.
2 picos de incidência:
● 1º: 20-30 anos de idade;
● 2º: 50-60 anos de idade.
Leve predomínio no sexo masculino (1,3 : 1).
Principal tipo histológico: esclerose nodular ⇒ +
comum em mulheres jovens.
PATOLOGIA E PATOGÊNESE:
Histopatologia e marcadores:
Doença de Hodgkin é uma das poucas neoplasias
em que a célula tumoral representa a minoria da
população celular (1-5%).
Célula de Reed-Stenberg: é o clone neoplásico da
doença, mas NÃO é patognomônico ⇒ células
idênticas ou semelhantes podem ser encontradas
nos linfonodos de pacientes com
● Mononucleose infecciosa;
● Carcinomas;
● Sarcomas;
● Linfomas não Hodgkin
Linfomas não Hodgkin de grandes células podem
se assemelhar histopatologicamente à doença de
Hodgkin.
● Marcadores que confirmam diagnóstico de
Hodking: CD15 (Leu-M1) e CD30 (Ki-1).
○ CD15: marcador de granulócitos;
○ CD30: linfócitos B ou T ativados.
Tipos histológicos:
● Esclerose nodular: mais comum (65%), mas
não exclusiva. Manifesta com adenopatia
cervical e/ou assintomática em adultos jovens.
Segundo melhor prognóstico.
● Celularidade mista: 2º mais comum (25%),
típico em homens adultos. Sintomas frequentes
(febre, perda ponderal e sudorese) costumam
ser diagnosticados em estágio mais avançado.
Associado ao vírus Epstein-Barr (70%) e é o
subtipo mais comum no LH em pacientes HIV
positivos com aids.
● Rico em linfócitos: menos comum (< 5%) e de
pior prognóstico (+ agressivo e rapidamente
fatal). Apresenta febre, pancitopenia,
linfocitopenia e anormalidades nas provas de
função hepática, mesmo sem linfadenopatia.
Predominantemente subdiafragmática, com
acometimento hepático, esplênico,
retroperitoneal e da medula óssea. Mais
comum em idosos ou em pacientes HIV
positivos com aids e também associado ao
vírus Epstein-Barr.
Classificação OMS (imunofenotipagem):
1. LH Clássico (LHC): marcadores CD15 e CD30
positivos. Há 4 subtipos (esclerose nodular,
celularidade mista, rico em linfócitos e
depleção linfocitária);
2. LH com Predomínio Linfocitário (LHPL):
marcadores de linfócitos B (CD20).
ATENÇÃO!!! a imunofenotipagem não nos fornece a
origem neoplásica das células de Reed-Sternberg.
Referência: Medcurso 2020
Hematologia - 8º semestre - UNIFTC Nícia Torres Estrela
O LH é um tipo especial de linfoma B ⇒ mutações
no clone neoplásico que levaram à perda dos
marcadores de superfície dos linfócitos B.
APRESENTAÇÃO CLÍNICA E
LABORATÓRIO:
LH é diagnóstico diferencial extremamente
importante das adenomegalias periféricas
cervicais e das massas mediastinais.
Adenomegalia:
● Manifestação mais frequente;
● Linfonodos acometidos: móveis e elásticos, >
1,5-2 cm e persistentes.
● Eventualmente: endurecidos pela fibrose
associada.
● Cadeias mais acometidas: cervical e
supraclavicular, mas qualquer sítio de
linfonodos pode estar envolvido.
● Comprometimento mediastinal: frequente e de
forma isolada. Se em grandes dimensões, pode
colapsar lobos do pulmão (atelectasia
compressiva);
● Distribuição linfonodal centrípeta (diferente
dos linfomas não Hodking);
● Padrão de disseminação: contiguidade (90%)
⇒ linfonodos acometidos a partir de cadeias
adjacentes. Evolução de disseminação:
○ 1. Cervicais;
○ 2. Supraclaviculares;
○ 3. Mediastinais/hilares;
○ 4. Abdominais superiores/baço;
○ 5. Abdominais inferiores;
○ 6. Inguinais;
○ 7. Hematogênica (fígado ‒ medula óssea).
Esplenomegalia:
● 10-15% dos casos ao diagnóstico;
● Não há correlação direta entre aumento do
baço e seu comprometimento.
● 50% dos pacientes: o baço não é acometido na
histopatologia;
● 36% dos casos: acometimento esplênico na
ausência de esplenomegalia.
● Acometimento esplênico mais comum:
adenomegalias subdiafragmáticas, sintomas B
e pacientes com subtipo celularidade mista.
Comprometimento extranodal:
● Qualquer local;
● Menos comum do que nos linfomas não
Hodgkin;
● Raro ocorrer de forma isolada;
● Disseminação hematogênica: fígado e medula
óssea (associada com doença avançada,
sintomas B e histologia desfavorável);
● Contiguidade: pulmões ⇒ acometimento
pulmonar não ocorre na ausência de doença
mediastinal e hilar.
"Sintomas B":
● Febre, sudorese noturna e perda ponderal >
10%;
● Causa: liberação de mediadores inflamatórios
pelas células neoplásicas e pelo sistema
imunológico do paciente;
○ IL-1: febre;
○ TNF-alfa: perda de peso (caquexia);
● Possuem valor prognóstico;
● 35% dos pacientes;
● Mais comuns: subtipo celularidade mista;
● Febre: sem padrão definido;
● Febre de Pel-Ebstein: pode acontecer e é
bastante sugestiva de linfoma ⇒ dias de febre
alta alternados com dias sem febre.
Sintomas clássicos sem relação com o prognóstico:
NÃO são classificadas como “B”
● Prurido: pode preceder a adenopatia;
Referência: Medcurso 2020
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● Dor nos linfonodos: desencadeada pela
ingestão de bebidas alcoólicas (característica
da doença).
Achados laboratoriais: inespecíficos
● Discreta anemia normocítica
normocrômica (anemia de doença crônica);
● Leve leucocitose: pode chegar a ter valores
> 25.000/mm³ (reação leucemoide);
● Leve linfopenia;
● Leve monocitose;
● Leve eosinofilia: achado frequente,
principalmente naqueles que manifestam
prurido. Se muito acentuada, pode indicar
síndrome paraneoplásica.
● Leve trombocitose;
● VHS, LDH sérico e níveis de
beta-2-microglobulina: achados elevados,
principalmente nos estágios mais
avançados ⇒ usados como fator
prognóstico e acompanhamento do tratamento
(elevações sugerindo recaída da doença);
● Enzimas hepáticas (especialmente a fosfatase
alcalina): elevadas em poucos pacientes e
podem ou não indicar acometimento hepático
pelo LH.
DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO:
Diagnóstico: histopatológico dos linfonodos
acometidos ⇒ escolher o linfonodo mais
representativo para biopsiar. Retirar totalmente.
Confirmação diagnóstica: achado de células de
Reed-Sternberg, cercadas por um "pano de fundo"
de linfócitos, plasmócitos, histiócitos e eosinófilos.
Casos duvidosos: realizar imunohistoquímica ⇒
revela o padrão CD15 e CD30.
Estágio da doença:
● Determinado à época do diagnóstico;
● Determinante da terapia;
● Acompanhamento dos resultados da
terapêutica empregada;
● Classificação mais usada: Ann Arbor;
Estadiamento clínico ou EC:
● História e exame clínicos;
● Biópsia linfonodal;
● Exames de imagem;
● Biópsia de medula óssea bilateral.
Estadiamento patológico ou EP:
● Laparotomia exploradora com esplenectomia
(estudo do baço) ⇒ raramente indicada,
apenas em doença infradiafragmática ou
oculta em que a biópsia guiada por TC ou por
USG não possa ser realizada OU ineficiente.
● Biópsias dos linfonodos abdominais (para
estudo).
Procedimentos recomendados para o estadiamento
da Doença de Hodgkin:
1. Biópsia com material adequado
(hematopatologista experiente).
Referência: Medcurso 2020
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2. Biópsia de medula óssea e de sítios
extranodais suspeitos (ex.: fígado, osso,
pulmão, pele). Além de análise citológica de
qualquer derrame seroso (ex.: pleural,
pericárdico).
3. História e exame físico detalhados. Atenção
aos sintomas B e às cadeias linfonodais
acometidas, tamanho do fígado, baço e
inspeção do anel de Waldeyer.
4. Exames laboratoriais de rotina: hemograma
completo, VHS, função hepática, função renal.
5. Radiografia de tórax PA e perfil (avaliar
presença de massa bulky, isto é, > 30% do
diâmetro torácico).
6. TC de pescoço, tórax, abdome e pelve.
7. PET-scan, cintilografia com gálio 67:
cintilografia foi substituída pelo PET-scan
(sensibilidade maior e PET negativo serve para
afastar a doença em atividade).
TRATAMENTO E PROGNÓSTICO:
Principais ferramentas no tratamento:
quimioterapia e radioterapia ⇒ MENOSefeitos
adversos a curto e longo prazo.
2ª linha de tratamento (recidivas quimioterapia):
transplante autólogo de células hematopoiéticas.
3ª linha de tratamento (recidivas após o
transplante autólogo): brentuximabe vedotina
(Adcetris®).
Considerar ao escolher o tratamento:
● Estágio da doença (principal determinante);
● Estado clínico do paciente;
● Presença de outras patologias associadas.
Radioterapia:
Efeitos adversos imediatos: boca seca, alteração do
paladar, faringite, náusea, tosse seca, dermatite ⇒
desaparecem rapidamente.
Efeitos após 1-3 meses:
● Sinal de Lhermitte (mais comum - 15%):
sensação de choque, irradiando pelas costas e
membros inferiores após a flexão da cabeça⇒
costuma desaparecer em poucos meses;
● Pneumonite;
● Pericardite.
Efeitos tardios: hipotireoidismo, infertilidade
(irradiação pélvica) e neoplasias secundárias
(após > 10 anos do tratamento - carcinoma de
pulmão e carcinoma de mama).
Tipos de radioterapia (RT) utilizados no LH:
● RT de "campo envolvido": apenas da região
clinicamente envolvida na doença;
● RT "em manto": toda a região cervical,
supraclavicular, mediastinal e axilar;
● RT de "campo estendido": campo de
manto + andar superior do abdome
(para-aórtico + baço);
● RT em "Y" invertido: pelve + andar superior do
abdome (para-aórtico + baço);
● RT total: manto + andar superior do abdome +
pelve.
Quimioterapia:
Referência: Medcurso 2020
Hematologia - 8º semestre - UNIFTC Nícia Torres Estrela
Esquema ABVD: pouco mielotóxico, não costuma
trazer maiores sequelas tardias e não é
leucemogênico.
● Adriamicina (doxorrubicina) 25 mg/m²
● Bleomicina 10 mg/m²
● Vinblastina 6 mg/m²
● Dacarbazina 375 mg/m²
● Uma dose de cada uma das 4 drogas (um
ciclo) a cada 15 dias, em pelo menos 4 ciclos.
Estágio 1 e 2 (“doença precoce”):
Chance de cura: entre 80-90%, na ausência de
critérios de prognóstico desfavoráveis.
Prognóstico "favorável" (todos os seguintes):
● Idade < 50 anos;
● Esclerose nodular;
● Ausência de sintomas B;
● < 3 cadeias linfoides acometidas;
● Ausência de doença volumosa (bulky);
● VHS < 50 mm/h.
Prognóstico "desfavorável" (pelo menos um dos
seguintes):
● Idade > 50 anos;
● Celularidade mista;
● Sintomas B;
● > 3 cadeias acometidas;
● Doença volumosa (bulky);
● VHS > 50 mm/h ou VHS > 30 mm/h na
vigência de sintomas B.
Tratamento de 1ª linha (com prognóstico favorável):
● 2 ciclos de ABVD (quimioterapia) +
● Radioterapia de campo envolvido 30 Gy.
Estágio 3 e 4 (“doença avançada”) OU Estágio
precoce com prognóstico “desfavorável”:
Terapia de escolha:
● 6 ciclos de ABVD (no mínimo): pelo menos 2
ciclos após remissão da doença;
● Radioterapia 30 Gy⇒ de "campo envolvido" só é
feita sob massas linfonodais volumosas
("bulky").
Esquemas alternativos: mais eficazes que ABVD,
entretanto, mais tóxicos, com agentes alquilantes e
menor sobrevida.
● BEACOPP;
● STANFORD V
Tratamento de recidiva:
Recidivas (doença residual pós-terapia): primeiros
3 anos.
Recidiva após 1 ano:
● 1ª escolha: novo esquema ABVD;
● Se não responder adequadamente: transplante
autólogo de células hematopoiéticas⇒ chance
de cura de 50-60% e < 5% de mortalidade.
Recidiva dentro de 1 ano após a 1ª quimioterapia ou
não remitir após a QT:
● Conduta de maior eficácia: quimioterapia de
resgate (esquema DHAP, ver capítulo de LNH)
+ transplante autólogo.
● Pacientes não candidatos a transplante
autólogo: gemcitabina 1.250 mg/m² IV semanal
Recidiva após o transplante autólogo:
brentuximabe vedotina ⇒ excelentes taxas de
resposta!
Referência: Medcurso 2020