Fechamento Biologia Celular e Hereditariedade II- caso 2

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CASO 2 – BIOLOGIA CELULAR E HEREDITARIEDADE II
 
PERGUNTAS
1) O que é xantoma e Arco?
 XANTOMAS→
São tumores que ocorrem devido ao acúmulo de lipídios na pele ou tecido 
subcutâneo. Ocorrem devido alterações primárias, ou secundárias no metabolismo 
lipídico, estando ou não associadas a hiperlipoproteinemias. 
São lesões não neoplásicas, que caracterizam-se pela concentração local de 
macrófagos repletos de lipídios.
 ARCO CÓRNEO→
O arco córneo é um anel opaco esbranquiçado na região da córnea, causado por um 
depósito de células de gordura na região da periferia da córnea. 
Normal no idoso - envelhecimento - arco senil
Não afeta a visão e nem causa dor
Referência: ARTIGO - Aspectos de imagem do xantoma do tendão calcâneo na 
ultrassonografia e ressonância magnética – Eloy Fernandes, et al.
Saiba mais sobre o Arco Senil - HMO (oftalmo.com.br) 
https://oftalmo.com.br/saiba-mais-sobre-o-arco-senil/
2) O que é angioplastia?
 É um procedimento de desobstrução das artérias coronárias por meio de um 
cateter balão, com objetivo de aumentar o fluxo sanguíneo para o coração. 
Geralmente é inserido um cateter na artéria femoral e deslocado até as artérias 
coronárias, é insuflado um balão no local da obstrução, o qual abre o diâmetro do 
vaso. 
Após a desobstrução da artéria coronária, coloca-se um implante endovascular 
(stent), que é um pequeno tubo de metal, utilizado para manter a artéria aberta.
3) Como é a entrada da LDL dentro da célula e o que acontece após isso? Tipos de
transporte?
ENDOCITOSE
-Formação de uma vesícula a partir da membrana plasmática, que engloba e traz 
para o interior da célula o material e partículas próximo a superfície. 
-A endocitose possui 3 vias:
• Fagocitose
Pseudópodes envolvem a partícula alvo e forma uma vesícula para o interior 
da célula, a qual se funde com o lisossomo. 
• Pinocitose (não seletiva)
O fluido extracelular é capturado em uma vesícula e trazido para dentro da 
célula. Existem fossas revestidas por clatrina/ dinamina, sem a presença de 
um receptor. 
OBS. Em algumas regiões existem balsas lipídicas (alta concentração de 
colesterol) com a proteína CAVEOLINA (sinalização). Quando a célula sinaliza 
para essa proteína, ela altera a concentração de lipídio, fazendo com que a 
membrana fique mais fluida e possibilitando a formação de vesícula endocítica.
• Endocitose mediana por receptor (endocitose seletiva)
Moléculas específicas se ligam a receptores na superfície celular e induzem a 
formação de uma vesícula endocítica, que pode ser dependente de clatrina/ 
dinamina e independente de clatrina/ dinamina.
E COMO É A ENTRADA DE LDL DENTRO DA CÉLULA?
• A LDL é uma lipoproteína rica em colesterol e ésteres de colesterila, além 
disso, contém apoB-100, como sua principal apolipoproteína.
• Ela transporta colesterol para os tecidos extra-hepáticos, como músculos, 
glândulas, suprarrenais e tecido adiposo. Esses tecidos possuem receptores na 
membrana que reconhecem a ApoB-100.
• Quando a ApoB-100 se liga ao seu receptor, dá início a sinalizações que 
induzem a endocitose. Isso acontece porque os receptores de LDL localizam-se
preferencialmente em regiões especializadas da membrana que são cobertas 
por claterina na superfície interior. Quando ocorre a ligação da ApoB100 com 
o receptor, a claterina polimeriza (aumenta a quantidade) e forma 
invaginações na membrana, que vão dar origem as vesículas revestidas de 
claterina contendo o complexo receptor e LDL em seu interior. 
• O LDL é internalizado em um endossomo os receptores de LDL são →
reaproveitados, formando vesículas separadas e retornando à superfície celular 
para captar mais LDL, caso a célula necessite. 
• O endossomo se une ao lisossomo, o qual degrada a ApoB-100 e o conteúdo 
do LDL, liberando aminoácidos, ácidos graxos e colesterol, os quais serão 
utilizados pela 
célula.
• Quando não houver
mais receptor para 
a ApoB-100, o LDL
será encaminhado 
para o fígado para 
ser reciclado. 
• O HDL doa APOE para o LDL e assim o LDL passa a ser capaz de se ligar 
com receptor presente na membrana dos hepatócitos e ser incorporado. No 
fígado os componentes serão reutilizados, para redirecionamento de uma nova
lipoproteína (VLDL), formação de sais biliares, hormônios, armazenamento em
gotículas lipídicas e até mesmo servindo como fonte de energia. 
Fonte: Tese – Universidade de Lisboa – Base Genética da Hipercolesterolemia Familia
– ALVES, ANA.
4) Existe um valor de colesterol total e LDL que é indicativo de 
Hipercolesterolemia familiar? 
Fonte: I Diretriz Brasileira de Hipercolesterolemia Familiar (HF), 2012
5) O que é e como funciona o inibidor de PSCK9?
A PCSK9 é uma enzima que faz parte das proproteínas convertase. A sua principal 
função é a regulação da homeostase do colesterol, atuando na aceleração da 
degradação dos receptores de LDL, ao nível da superfície dos hepatócitos, levando a
uma diminuição da densidade dos receptores na superfície dos hepatócitos. 
Isso ocorre por meio de dois mecanismos:
• Via intracelular ocorre a inibição da reciclagem do receptor, sendo que, o →
receptor LDL é direcionado junto com o conteúdo da lipoproteína para os 
lisossomos, sendo degradado.
• Via extracelular a enzima PCSK9 é sintetizada (expressão gênica da →
hipercolesterolemia autossômica recessiva) e secretada no complexo de goLgi, 
liberada por vesículas no meio extracelular. A PCSK9 se liga ao receptor de 
LDL, sendo internalizada por endocitose (clatrina) e direcionados para o 
lisossomo para serem degradados. 
• A proteína PCSK9 compete com o LDL para se ligar ao receptor de LDL.
AÇÃO DO INIBIDOR?
O inibidor atuará inibindo a PCSK9 e isso levará a consequências nos níveis de LDL. 
Ao inibir a atuação da PCSK9, o receptor de LDL ficará disponível para se ligar à 
APOB100, aumentando as chances de captura do LDL da corrente sanguínea e junto
com a estatina, reduzirá os níveis de LDL e o risco de doença cardiovascular. 
Esse inibidor são Anticorpos monocromais que irão inibir se ligar especificamente ao 
PSCK9 e inativá-la. 
REFERÊNCIA: Projeto de Pós- Graduação/ Dissertação Inibidores PCSK9 – Nova →
estratégia para o tratamento da Hipercolesterolemia (QUEIROZ E TORRINHA, 
2015).
6) Qual é o padrão de herança da doença? Construir o heredograma.
O padrão de herança é autossômico codominante.
O modo de transmissão é dividida de duas formas: heterozigota (Aa) e 
homozigótica (AA). 
Não relacionado com genes sexuais
- Chance de passar os genes de HF para o filho é de 50%
7) Qual cromossomo relacionado com a doença? Qual o tipo de mutação? E o 
resultado para o receptor da célula?
 NO RECEPTOR LDL→
-A Hipercolesterolemia Familiar (HF) é uma doença genética que afeta o 
metabolismo das lipoproteínas.
-Essa doença genética é caracterizada por níveis elevados de colesterol da LDL e 
pela presença de sinais como xantomas tendíneos e risco de doença cardiovascular. 
-É geralmente decorrente de defeitos no gene LDLR, que codifica o receptor LDL, 
com isso, o LDL não consegue se ligar a APOB100 e não é interiorizado, ficando 
mais concentrado na corrente sanguínea.
-O gene do receptor de LDL está localizado no braço curto do cromossomo 19
-Tem aproximadamente 45 Kilobases (Kb) e está dividido em 18 éxons e 17 íntrons
8) Qual o genótipo de Denilson? Homozigoto? Heterozigoto?
Heterozigoto - taxas apresentadas no exame não são tão absurdamente altas. Isso 
denota que apresenta os dois genes atuando, o que expressa a HF e o normal. Se 
fosse dominante essa manifestação expressaria ainda quando era mais jovem e 
apontando níveis elevadíssimos de colesterol total.
9) Mutações em outros genes pode propiciar a Hipercolesterolemia?
Sim…
-Podem haver mais de 1600 mutações descritas até o momento, podendo estar 
relacionado também de maneira secundária com o gene APOB e com o da proteína 
PCSK-9.
 NA APOB100→
-O gene da ApoB100 situa-se no braço curto do cromossomo 2
-Este gene tem 43 Kb e 29 éxons
-A APOB100 mantém a integridade do LDL e se liga ao receptor de LDL, ajudandoa reduzir os níveis de colesterol circulante. 
A mutação mais comum no gene da APOB encontra-se na posição do aminoácido 
p.Arg3527. Além disso, foi encontrado alteração nos resíduos (3174 a 3184, 4181 
a 4540), os quais desestabilizavam a sua conformação e não possibilitando a ligação
de APOB100 com receptor de LDL.
Alterações em p.Arg3507Trf, p.Arg3527Gln, Arg3558Cys e Trf4396Tyr podem 
alterar a conformação da ApoB100 e impedir a ligação de ApoB100 com receptor de
LDL. 
A PROTEÍNA PCSK9→
-Mutações neste gene levam a uma hipercolesterolemia severa na maioria dos 
doentes.
-Apresenta transmissão autossômica dominante
-Além disso, pode haver mutações com ganho de função que ocorrem no gene pró-
proteína convertase subutilisina/kexina tipo 9 (PCSK-9), que codifica a proteína 
NARC-1 com esse ganho de função, essa enzima atuará aumentando a degradação→
do receptor de LDL, dificultando a entrada do LDL nas células e mais uma vez, 
aumentando a concentração deste no sangue. 
-Se situa no braço curto do cromossomo 1
-A expressão desse gene leva a um aumento de colesterol para o dobro, pela 
diminuição da quantidade do receptor de LDL. Já quando esse gene está ausente, 
ocorre um aumento nos níveis de receptor LDL, havendo a diminuição nos níveis de 
colesterol LDL.