BIOQUÍMICA II- Metabolismo de Lipoproteínas e Aterogênese (Resumo Baynes 4ª Ed)

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Amanda Wernke - XXXVII 
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Metabolismo de Lipoproteínas e Aterogênese 
(Resumo Baynes - Capítulo 18) 
Introdução: As lipoproteínas distribuem o colesterol e os triacilgliceróis 
(ésteres de glicerol e ácidos graxos, igualmente denominados triglicerídeos: 
são usados ambos os termos), do intestino e fígado, para os tecidos 
periféricos. Esses processos estão intimamente ligados com o metabolismo, e 
anomalias no metabolismo lipídico pode causar aterosclerose, sendo ela a 
causa de morte mais frequente no mundo hoje (cardiopatia isquêmica e doença 
cardiovascular, juntas representam 23,6% de todas as mortes mundiais). 
Os ácidos graxos, em conjunto com a glicose, são os principais substratos 
energéticos do corpo, sendo que podem ser armazenados no tecido adiposo 
para fornecer energia nos períodos de jejum. São adsorvidos no trato 
gastrointestinal pela dieta, mas também são produzidos endogenamente, no 
fígado e intestino. Os ácidos graxos livres, de cadeia curta são transportados 
pela albumina, enquanto os de cadeia longa são transportados na forma de 
triacilgliceróis agrupados em partículas conhecidas como lipoproteínas. 
Lipoproteínas: São compostas por moléculas hidrofílicas, hidrofóbicas e 
anfipáticas, uma vez que possuem triacilgliceróis, colesterol, fosfolipídios e 
proteínas (apolipoproteínas). A camada hidrofóbica fica no núcleo e a hidrofílica 
forma a camada externa. 
 
As lipoproteínas plasmáticas são partículas de diferentes tamanhos e 
densidades. A primeira classe de lipoproteínas são os quilomicrons, as 
lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), as partículas remanescentes , 
identicas as partículas de densidade intermediária (IDL), as lipoproteínas de 
baixa densidade (LDL) e as de alta densidade (HDL). As VLDL e as 
remanescentes são ricas em triacilgliceróis e ricas em colesterol. À medida que 
o conteúdo de triacilglicerol baixa, a densidade das partículas aumenta e o 
tamanho diminui. Assim, a densidade vai aumentando dos quilomícrons (os 
mais leves), VLDL, IDL, LDL até as HDL (mais pesadas). 
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Apolipoproteínas: São os componentes proteicos das lipoproteínas. Têm 
papel tanto estrutural quanto metabólico. São as apolipoproteínas introduzidas 
na superfície das lipoproteínas que determinam seu destino metabólico através 
da interação com os receptores. Cada classe de lipoproteínas possui uma 
classe específica de apolipoproteínas. 
As apolipoproteínas A (AI e AII) estão presentes nas HDL. A apovAI é uma 
proteína pequena sintetizada no fígado e no intestino, ela é a principal 
lipoproteína do HDL. Ela ativa a lecitina: colesterol aciltransferase (LCAT) e tem 
propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes. É um marcador de HDL. A 
apovAII é menor que a apo AI e é maioritariamente sintetizada no fígado, 
contitui um cofator de LCAT e da proteína de transferência de ésteres de 
colesterol (CETP), e inibe a lipoproteína lipase (LPL). Não é, por rotina, 
sintetizaa no plasma. A apo A se liga ao receptor scavenger BI. 
 
A apolipoproteína B tem duas variantes comuns, apoB100 e a apoB48. A 
apoB100 controla o metabolismo das LDL, enquando a apoB48 está presente 
nos quilomicrons. A apoB100 é sintetizada no fígado. Só existe uma apoB por 
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lipoprotepina, por isso a medição dela é um bom indicador da soma de 
partículas VLDL, remanescente e LDL. A apoB100 se liga ao receptor de LDL. 
A apoB48 é a forma truncada da apoB100, por isso ambas são sintetizadas 
pelo mesmo gene. A apoB48 é sintetizada pelos eritrocitos e secretada pelo 
intestino nos quilomicrons. Essa apo não se liga aos receptores de LDL. Sua 
medição é indicador do número de quilomicrons e quilomicrons remanescentes. 
A apolipoproteína E está presente em todas as classes de lipoproteínas e liga-
se ao receptor de LDL com maior afinidade que apoB100. A apoE estimula a 
LPL, HTGL e a LCAT. Ela possui três isoformas, a isoforma E2 resulta da 
substituição de cisteína por arginina e possui menor afinidade pelos receptores. 
As isoformas E2 e E3 ainda estão associadas a maior concentração de insulina 
e glicose no plasma do que a E4. Nas HDL, a apoE em conjunto com a apoAI 
contribui para a remoção de colesterol das células. A apoE é sintetizada no 
cérebro , por isso implica no crescimento e reparação do SNC. Os indivíduos 
com fenótipo E4 tem risco aumentado de desenvolver de forma esporádica a 
doença de alzheimer. 
As apolipoproteínas C (CI, CII e CIII) atuam como ativadores e inibidores de 
enzimas e são extensivamente trocadas entre as diferentes classes de 
lipoproteínas. 
Receptores de lipoproteínas: O receptor de LDL é regulado pela 
concentração intracelular de colesterol. A captação celular de lipoproteínas é 
mediada pela ligação das apolipoproteínas aos receptores presentes nas 
membranas celulares. O que permite a celula adquirir colesterol e outros 
lipídeos. O principal receptor de lipoproteínas é o de LDL. 
 
 
Os receptores scavenger são inespecíficos e não são regulados. Eles podem 
se ligar a várias moléculas diferentes, estando presentes nas células 
fagocíticas. Eles não estão sujeitos à regulação por retroalimentação. Os 
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receptores scavenger podem ser do tipo A, que tem estrutura de tripla hélice, e 
ligam-se à LDL modificada, mas não à intecta. Os receptores tipo B captam 
HDL no fpigado, e existe também o tipo CD36. 
Enzimas e proteínas de transferência de lipídeos: duas hidrolases, 
lipoproteína lipase (LDL) e a triglicerídio lipase hepática (HTGL), removem 
triacilgliceróis das partículas lipoproteicas. A LPL difere os triacilgliceróis dos 
quilomícrons e VLDL, e libera os ácidos graxos e glicerol para as células. O 
HTGL atua sobre as partículas já parcialmente diferidas pela LPL e facilita a 
conversão de IDL em LDL. A lecitina colesterol aciltransferase (LCAT) ´r uma 
enzima glicoproteica sintetizada no fígado, que se encontra associada à HDL. 
A LCAT esterifica o colesterol que as HDL adquirem das células. Ela é ativada 
pela ApoAI. Dentro da célula o colesterol é esterificado pela ACAT, sendo que 
a ACAT1 está nos macrófagos e a ACAT2 está no intestino e no fígado. Já a 
CETP facilita a troca de ésteres de colesterol por triacilgliceróis entre HDL, por 
um lado , e VLDL ou IDL, por outro, cotribuindo para o transporte reverso de 
colesterol. 
Vias do metabolismo de lipoproteínas: A via de transporte e a via de fluxo 
excedente refletem a função de transporte de combustível das lipoproteínas. A 
função de trensporte é essencial para a distribuição aos tecidos, como 
triacilgliceróis e colesterol. Os triacilglicerois e os ácidos graxos fazem parte do 
metabolismo energético do organismo, enquanto o colesterol forma um 
reservatório extracelular. Os estágios do metabolismo da lipoproteína são: 
 Formação das partículas de lipoproteína. Os quilomicrons são formados 
no intestino, a VLDL no fígadoe a HDL no fígado e intestino; 
 Tranferência de lipoproteína para a célula periférica e a liberação de 
triacilgliceróis/ácidos graxos das lipoproteínas para as células. O 
processo é facilitado pela LPL e pela HTGL, como resultado VLDL e 
quilomícron diminuem de tamanho e se tornam partículas 
remanescentes; 
 Ligação das partículas remanescentes aos receptores hepáticos e 
respectiva captação; 
 Transformação dos remanescentes restantes em LDL, por hidrólise 
mediada pela HTGL, com subsequente ligação ao receptor ApoB/E e 
captação celular; 
 Transporte reverso de colesterol, isto é, remoção de colesterol das 
células pelas partículas HDL. 
A via do metabolismo dos quilomícros e do VLDL está intimamente relacionada 
com o ciclo de alimentação-jejum e, consequentemente, com o metabolismo 
energético. A via do transporte de combustível ainda está intimamente 
relacionada com o transporte reverso de colesterol, através das trocas de 
triglicerídeos e ésteres de colesterol com as partículas de HDL. O final da fase 
de transporte de combustível levaà formação de remanescentes e 
posteriormente de partículas de LDL, que formam um reservatório extracelular 
de colesterol. O metabolismo subsequente da LDL é designado via do fluxo 
excedente. 
 
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Via do transporte de combustível do metabolismo das lipoproteínas: Os 
quilomícrons transportam os lipídios da dieta. Pois após uma refeição contendo 
lipídios, é ativada a via que envolve a formação de quilomícrons. Os 
triglicerídeos presentes nos alimentos são quebrados pelas lipases 
pancreáticas e são absorvidos como monoacilgliceróis, ácidos graxos livres e 
glicerol livre. As células intestinais voltam a sintetizar os triacilgliceróis que, 
juntamente com os fosfolipídeos e colesterol, combinam-se com a apoB48 para 
formar os quilomícrons. Estes são secretados na linfa e alcançam o plasma 
através do ducto toráxico. A principal apolipoproteína é a apoB48. Os 
quilomícrons também contém apoA, C e E. Após alcançarem os tecidos 
periféricos, seus triacilgliceróis são hidrolisados pela LPL, e os ácidos graxos 
entram nas células. O que resta são os quilomícrons remanescentes. Esses 
adquirem ésteres de colesterol das HDL, alterando o tamanho da particula e 
expondo a apoE na sua superfície, que medeia a ligação do remanescente ao 
receptor apoB/E e à LRP no fígado. A meia vida dos quilomícrons no plasma é 
de aproximadamente 1 hora, ele geralmente aparece no plasma apenas após 
a refeição contendo gordura (plasma fica com aparência leitosa).Hoje existem 
evidências de que a lipemia pós-prandial pode ter um papel na aterogênese. E 
tirando os períodos de jejum, os triglicerídeos tem sido relacionados com as 
doenças cardiovasculares. 
Já os VLDL’s transportam os trigliceróis endógenos, produzidos pelo fígado. 
Essa lipoproteína é produzida no jejum e no período pós-prandial. São 
formadas em redor da apoB100, a apoB100 não utilizada é degradada pela 
ubiquitina. Após ser secretada no plasma a VLDL capta ésteres de colesterol e 
apolipoproteínas (apoC e apoE) da HDL. Nos tecidos periféricos, seus 
triacilgliceróis são hidrolisados pela LPL, de forma análoga aos quilomícrons, o 
que gera VLDL remanescente, ou IDL. Na VLDL sua comformação não permite 
a ligação com receptores de apoB/E, mas a sua nova conformação 
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remanescente, permite. Pois isso, as partículas remanescentes são captadas 
pelo fígado e posteriormente hidrolisadas por outra enzima, a HTGL, ao 
remover praticamente a totalidade dos triacilgliceróis às transformando em 
LDL. Devido à perda de triacilgliceróis as partículas remanescentes são 
relativamente ricas em colesterol. Seu tamanho reduzido facilita a penetração 
no endotélio vascular, e ambas as caravterísticas as tornam aterogênicas. 
A VLDL enriquecida com ésteres de colesterol originam as LDL, pequenas e 
densas, altamente aterogênicas. Quando as VLDL são sujeitas á ação do 
HTGL a remoção dos triglicerídios reduz seu tamanho e forma a LDL que é 
profundamente aterogênica. A presença de LDL pode se manifestar por 
hiperapobetalipoproteínemia, ou seja, pelo aumento da concentração 
plasmática de apoB100 com concentrações de colesterol relativamente 
normais. Isso está relacionado ao aumento de risco de CVD. 
Via do fluxo excedente do metabolismo lipídico: As partpiculas de LDL são 
captadas pela mesma via das partículas remanescentes. As LDL são pobres 
em triacilgliceróis e ricas em colesterol. Elas são pequenas o suficiente para 
penetrar nas paredes vasculares. Elas contêm apenas a apolipoproteína B100 
e são as principais transportadoras de coelsterol no plasma. Permanecem mais 
tempo no plasma e são captadas pelo fígado (80%) ou células periféricas a 
partir dos receptores apoB/E. 
A síntese de colesterol intracelular e sua captação celular são 
interdependentes. A maioria das células produz seu próprio colesterol conforme 
suas necessidades. Mas quando a concentração diminui muito, elas podem 
adiquiri-los por via extracelular, pelas lipoproteínas. O colesterol livre liberado é 
um regulador de retroalimentação negativa de sua próprias síntese. Esse 
processo é mediado por uma família de fatores de transcrição denominados 
proteínas de ligação a elemento regulador de esteróides (SREBPs). Esses 
regulam os genes que codificam enzimas responsáveis pela síntese de 
coelsterol, e o gene que codifica o receptor apoB/E. A depleção dos esteróides 
hepáticos aumenta os níveos de SREBPs e, consequentemente, a spintese de 
coelsterol e a expressão do receptor apoB/E. Já a concentração intracelular 
aumentada de coelsterol inibe a via de SREBP, reduzindo a síntese de 
colesterol e a expressão do receptor. 
 
Via do tarnsporte reverso de colesterol: As partpiculas de HDL transportam 
colesterol das células periféricas para o figado, isso as torna antiaterogênicas, 
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pois esse processo alivia a carga de colesterol. Uma alta concentração de HDL 
está relacionada com a longevidade, e uma baixa concentração de HDL-C (e 
apoAI) está associada a risco aumentado de CVD. 
 
 
 
As HDL são sintetizadas no fígado e no intestino. Suas apolipoproteínas 
principais são as apoAI e a apoAII.Também contém apoC e apoE. Elas 
também são capazes de trocar seus componentem com outras lipoproteínas 
ricas em triglicerídeos. As HDL são formadas como partículas discóides pobres 
em lipídeos que contém principalmente apoAI. São construídas principalmente 
a partir do excesso de fosfolipídeos perdido das VLDL, durante a hidrólise pela 
LPL. As partículas remanescentes aceitam o colesterol das células através da 
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ação de uma proteína de membrana conhecida como ABCA1, que usa ATP 
como fonte de energia e é controlador limitante da taxa de efluxo do colesterol 
livre ApoAI. O ABCG1 transfere colesterol das células para partículas de HDL 
maduras. Outros conhecidos como ABCG5 e ABCG8 estão presentes nas 
membranas apicais dos hepatócitos onde controlam o movimento do colesterol 
para a bílis. 
O coelsterol livre adquidido pela HDL é esterificado pela LCAT, formando o 
HDL3. Seguidamente, através da ação da CETP, são transferidos alguns 
ésteres de colesterol para as lipoproteínas ricas em triglicerídios, em troca 
destes mesmos triglicerídios, formando o HDL2. A transerência mediada por 
CETP reinsere o colesterol na via de transporte de combustível, canalizando-o 
de volta ao fígado. Isto é importante porque esse processo de troca parece ser 
a principal via de transporte reverso de coelsterol em seres humanos. O 
colesterol restante na HDL2 é transportado para o fígado. Lá o HDL2 se liga 
aos recetores scavenger classe B e transfere o colesterol para a membrana 
celular. Essa transferência reduz novamente seu tamanho e ele volta a ser 
HDL nascente. 
O HDL possui outras propriedades aterogênicas, pois ativam a oxido nítrico 
sintase endotelial promovendo a produção de óxido nítríco. Possui propriedade 
anti-inflamatória e ações de limpeza de radicais livres (espécies reativas de 
oxigênio, ROS), promovem a integrudade da camada endotelial e previnem 
aadesão de células ao endotélio, a agregação plaquetária e a trombose. 
Dislipidemias: são defeitos no metabolismo das lipoproteínas, podem ser 
chamadas também de hiperlipidemias. A classificação original que divide em 
tipo de I a V foi baseada no comportamento eletroforético das lipoproteínas. 
Atualmente essa classificação foi suplementada com a genética. Outra 
classificação divide a dislipidemias em hipercolesteromia, hipertriglicerimia e 
dislipidemia. 
 
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Patologias que afetam o transporte de combustível: o fluxo aumentado no 
transporte de combustível ocorre na obesidade e no diabete mellitus. Isso 
ocorre devido ao aumento da síntese de VLDL. A dislipidemia diabética afeta 
também a via de transporte reverso de colesterol, um padrão frequentemente 
encontrado no diabetes inclui um aumento da concentração plasmática de 
triglicerídeos combinado com umadiminuição do HDL-C. A via do fluxo 
excedente geralmente não está alterada no diabetes. LDL se mantém normal. 
Contudo no diabetes os LDLs são formados como moléculas mais pequenas e 
densas, que podem ser mais aterogênicas. A perda de peso diminui a atividade 
dessa via. A combinação de VLDL remanescente aumentada (hipertriglicemia 
ligeira), LDL aumentada e HDL baixa é referida como “tríade aterogênica”. 
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Outra condição que aumenta a VLDL é o uso de álcool. Mas em contraste com 
o diabetes, ao mesmo tempo que aumenta VLDL aumenta HDL. 
O aumento de LDL levá à hipertrigliceridemia extrema. Pois a via de transporte 
de combustível também se torna sobrecarregada se a hidrólise dos 
quilomícrons ou da VLDL for insuficiente. Isso também ocorre no diabetes pois 
a falta de insulina inibe LDL, contribuindo para a hipertrigliceridemia. A 
deficiência de LDL é um disturbio raro que resulta em concentrações altas de 
triglicerídios. 
O comprometimento do metabolismo das partículas remanescentes leva à 
disbetalipoproteinemia familiar, que é uma condição rara, que afeta a última 
etapa do transporte de combustível, a captação remanescente. É causada 
pela mutação da apolipoproteína “condutora” das partículas remanescentes, a 
apoE (presença do fenótipo E2/E2) que diminui a ligação ao receptor apoB/E. 
Essa dislipidemia é associada à doença cardiovascular prematura e era 
previamente conhecida como hiperlipidemia tipo III. 
Patologias que afetam a via do fluxo excedente: A concentração elevada de 
LDL-C pode ser resultado de sua sobreprodução ou de deficiente captação 
celular. As anomalias desse fluxo levam à hipercolesteromias, sendo a mais 
importante a hipercolesteromia familiar (FH). Ela se caracteriza por um defeito 
do receptor apoB/E, devido a mutações nos genes relevantes, e isso não 
permite a captação de LDL. Pacientes com FH tem níveis elevados de LDL e 
alguns apresentam xantomas tendinosos (depósito de ésteres de colesterol no 
tendão de Aquiles e tendões das mãos). Está associada à VCD prematura e 
história familiar de doença coronária precoce. A deficiencia de apolipoproteína 
B familiar (FDB) é causada por mutação na molécula apoB100 que impede sua 
ligação ao receptor. 
Um aumento de LDL pode ser secundário à sintese aumentada de VLDL, e 
consequente transformação aumentada dos remanescentes em LDL. Isso 
ocorre na dislipidemia combinada familiar. A ingestão de gorduras saturadas na 
dieta também afeta a concentração de LDL. Uma dieta pobre em gordura pode 
reduzir a LDL e a concentração plasmática de colesterol. 
A maioria das hipercolesterolemias ligeiras a moderadas são poligênicas. 
 
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Patologias que afetam o transporte reverso de colesterol: várias mutações 
raras podem causar a diminuição da concentração de HDL, como a mutação 
dos genes que codificam ApoA1, o transportador ABCA1 e o LCAT. Pacientes 
com deficiência na ApoA1 se apresentam com HDL plasmático baixo 
acompanhado por xatelasmas, opacidade da córnea e ateriosclerose. Os 
heterozigotos ocorrem em 1% da população. Desenvolvem amiloidose. 
Os indivíduos cim mutação no ABCA1, além do HDL plasmático, têm 
amigdalas grandes e coloração alaranjada, hepatoesplenomegalia, neuropatia 
periférica e trombocitopenia. Esse quadro é conhecido como doença de 
Tangier. 
A deficiência de LCAT é conhecida como doença do olho de peixe. É 
caracterizada por deficiência de HDL e também opacidade da córnea, 
nefropatia e anemia hemolítica. Em contraste, a deficiência de CETP leva à 
concentrações altas de HDL. 
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Aterosclerose, aterogênese e aterotrombose: A aterosclerose é um 
processo que leva ao esteritamento ou à oclusão completa súbita do lúmen 
arterial. O estreitamento se deve a placas ateroscleróticas de crescimento 
lento, enquanto a oclusão completa súbita é causado por um trombo que se 
forma na placa que sofreu ruptura. A oclusão completa pode causar infarto 
agudo do miocardio (se o bloqueio for em uma coronária), acidente vascular 
encefálico (se ocorrer em alguma artéria que irriga o cérebro), ou doença 
vascular periférica (bloqueio na artéria do membro inferior, que causa 
claudicação intermitente). O desenvolvimento da placa aterosclerótica é 
designada aterogênese. O termo aterotrombose também é utilizado para 
relacionar o crescimento da placa à coagulação. 
A aterogênese envolve transporte e deposição de lipídios na camada 
subendotelial da artéria, isso ocorre em lesão epitelial associada com uma 
reação inflamatória. Isso leva à uma remodelação da parede da artéria, 
incluindo a formação de novos vasos (angiogênese). A trombose é importante 
na maturação e desestabilização da placa. 
 
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Papel do endotélio vascular: o endotélio normal de uma artéria saldável tem 
propriedades anticoagulantes e antiadesivas, no caso, repele as células em 
circulação no plasma. As camadas da parede da artéria são a camada 
subendotelial (intima), média e externa (adventícia). As substâncias podem 
penetrar no endotélio através das junções comunicantes entre as células ou 
através das próprias células. 
O endotélio controla a capacidade dos vasos sanguíneos de dilatar e de 
contrair e, assim, de regular o fluxo sanguíneo em tecidos e órgãos. O óxido 
nítrico é a substância vasodilatadora mais importante. É sintetizada a partir da 
arginina pela NO siintaseendotelial (eNOS). A atividade da eNOS é controlada 
pela concentração intracelular de cálcio. O NO sinaliza através da guanilato 
ciclase e do GMP cíclico. A diminuição dele contribui para a hipertensão 
arterial. A disfunção endotelial, a deposição lipídica e a reação inflamatória na 
parede vascular são os processos-chave na aterogênse. E a disfunção 
endotelial precede a formação de lesões ateroscleróticas, pois a aterogênse 
inicia por lesão endotelial, mas a lesão é mais funcional do que estrutural, pois 
o endotélio muda de um fenótipo antiaterogênico para um inflamatório pró-
aterogênico ao perder a capacidade de repelir as células e admitir cpelulas 
inflamatórias na parede vascular. Também se torna mais permeável a 
lipoproteínas que se depositam na camada íntima, mais tarde há lesão 
completa das células endoteliais. 
 
 
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A adesão das células no endotélio é mediada por moléculas de adesão 
presentes em sua superfície. As selectinas medeiam as interações iniciais com 
células circulares. A molécula de adesão celular 1 (VCAM1) promove a adesão 
dos monócitos e linfócitos T. As células aderentes são subsequentemente 
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estimuladas pela proteína quimioatraente de monócito 1 (MCP1) a atravessar i 
endotélioe se depositar na íntima. Esse processo ainda é facilitado pela MMP9. 
A produção do NO diminui e provoca vasoconstrição. Normalmente o NO reduz 
a adesão de monócitos e a migração e proliferação de VSCM, então, estes 
processos se intensificam na sua ausência. 
A adesão das moléculs no endotélio é estimulada pelos fatores de risco 
cardiovasculares, como hipercolesterolemia, hipertensão, componentes da 
fumaça do cigarro, dieta rica em gorduras poli-insaturadas, diabetes melitus e 
obesidade. A ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona tem efeito 
pró-aterogênico. Pois a angiotensina II aumenta a expressão de VCAM 1 e 
MCP 1. 
Os monócitos migram para a íntima atraídos pela citocina quimioatraente CCL2 
e se transformam em macrófagos residentes, sob influência do interferon-γ, 
TNF-α, fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos e MCSF-1. 
Alguns desses macrófagos produzem citocinas como a IL-1β, IL-6 e TNF-α. 
Outros expressam scavenger que se tornam ativos na endocitose das LDL 
oxidadas. 
 
Os lipídios entram na camada subendotelial da parede da artéria (íntima). As 
lipoproteínas remanescentes e LDL são as principais pois são as menores, 
portanto, sãoas mais aterogênicas. No plasma essas lipoproteínas estão 
protegidas da oxidação pela vitamina C e o β-caroteno, mas na íntima elas 
ficam desprotegidas e propensas à oxidação. Assim, os macrófagos se 
carregam de lipídios oxidados e tomam a aparência de células espumosas. 
Conglomerados dessas células são encontradas nas paredes arteriais e 
conhecidas como estrias lipidicas. No processo de morte, as células 
espumosas liberam lipídios que se juntam na íntima. E esses conglumerados 
tornam-se centros de placas ateroscleróticas maduras. 
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As células musculares lisas vasculares em migração alteram a estrutura da 
parede vascular. A secreção de fatores de crescimento por células endoteliais 
e macrófagos ativa as VSMC presentes na média aterial, e sob a influência do 
PDGF e do TGFβ, as VSMC tivadas também sintetizam matriz extracelular, 
particularmente colágeno, que se deposita na célula em crescimento. Todo 
esse processo rompe a estrutura da parede arterial: uma placa recém-formada 
pode se projetar no lúmen da artéria, obstruindo o fluxo sanguíneo. 
A inflamação é fundamental para a aterogênese. A saída de monócitos e 
linfócitos T do plasma e sua ativação na íntima fazem parte da resposta 
inflamatória. Normalmente essa resposta é iniciada por um antígeno ou trauma. 
Curiosamente, não foi identificado qualquer antígeno capaz de iniciar a 
aterogênese. Os antígenos podem ser agentes infecciosos ou moléculas 
modificadas produzidas por espécies reativas de oxigênio. As LDL oxidadas 
são antígenos candidatos que podem ser responsáveis pela estimulação 
inflamatória. 
A imunidade inata participa da aterogênese pelas moléculas com receptor 
scavenger A e glicoproteínas de membrana CD36. Já a imunidade adaptativa, 
as células T predominantemente a CD4 estão presentes nas lesões 
ateroscleróticas e anticorpos circulantes do tipo IgM e IgG contra LDL 
modificadas. 
Há formação também de novos vasos que facilitam a hemorragia dentro da 
placa. As adipocinas secretadas pelo tecido adiposo também podem contribuir 
para o ambiente aterogênico. A adiponectina é sensibilizadora da insulina e 
tem ações anti-inflamatória, então ela diminui triglicerídeos plasmáticos e 
aumenta a HDL. Na obesidade a produção de adiponectina está diminuida 
desinibindo os processos pró-aterogênicos. 
As plaquetas contribuem para a inflamação ao secretar quimiocinas, citocinas, 
fatores de crescimento e moléculas de adesão. Elas se ligam às células 
circulantes, e esses aglomerados aumentam a ativação leucocitária, adesão e 
migração celular. 
A síntese de prostaglandinas é catalizada pela COX, sendo que a COX1 nas 
plaquetas é inibida pela aspirina, o que diminui a produção de tromoxano A2 
pró-trombótico, sendo respons´´avel pelo efeito cardioprotetor. As 
prostaglandinas pró-infamatótrias e as prostaglandinas E2 contribuem para o 
processo inflamatório. Os leucotrienios contribuem para o recrutamento de 
linfócitos para s lesões ateroscleróticas. 
A atividade inflamatória desestabiliza a placa, tornando-a propensa a ruptura. 
Os macrófagos presentes na placa produzem MMPs que degradam a matriz, e 
as células T secretam IFN e citocinas pró-inflamatórias que induzem os 
macrófagos a liberar MMPs e inibem a síntese de colágeno pela VSMC, o que 
enfraquece ainda mais a capa da placa. A trombina continua sendo produzida e 
a criação de trombos no interior da placa contribui para sua instabilidade e 
aceleram o crescimento da placa. A formação de um grande trombo na 
superfície da placa pode obstruir a passagem do sangue e o fornecimento de 
oxigênio, levando à necrose tecidual. 
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Avaliação do risco cardiovascular: é a probabilidade de um evento clínico 
ocorrer em um prazo de tempo definido. No caso é a probabilidade de uma 
pessoa sofrer/morrer um infarto ou AVE em um período de tempo definido no 
futuro. Alguns fatores aumentam esses risco, entre eles, os mais fortemente 
relacionados, está a concentração de colesterol LDL (relação direta). Enquanto 
o HDL tem uma relação inversamente proporcional. 
 
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Segundo o Painel Americano de Educação e Tratamento de Colesterol em 
Adultos, o nível de colesterol desejado é inferior a 5,2 mmol/L (200mg/dL) e o 
nível ótimo de LDL é inferior a 2,6 mmol/L (100mg/dL). O risco aumenta 
quando o colesterol total é superior a 5,2 mmol/dL (200mg/dL), parece não 
haver um valor mínimo para o colesterol do qual o risco se manifeste igual. 
As concentrações plasmáticas de lipídios são um componente essencial na 
avaliação do risco cardiovascular. Então a concentração de colesterol deve ser 
atingida com tratamento deve ser menor em pessoas com maior risco de 
eventos cardiovasculares, como os que já possuem doença relacionada com 
aterosclerose, diabetes ou doença renal.Nesses casos recomenda-se uma 
diminuição do LDL abaixo de 2,6 mmol/L e atpe abaixo de 1,8mmol/L (70 
mg/dL). 
Uma concentração baixa de HDL significa risco aumentado. Uma concentração 
inferior a 1 mmol/L ou (40mg/dL) em homens e 1,2 mmol/L (77mg/dL) em 
mulheres. Por outro lado, uma concentração acima de 1,6 parece fornecer 
lguma proteção contra a doença coronariana. 
 
 
Vale lembrar que o risco associado às concentrações plasmáticas dos 
“peincipais” lipídios podem ser modificadas por outros fatores, como o aumento 
plasmático de Lp, fibrinogênio e porteína C-reativa. 
Os riscos de CVD global é calculado usando calculadores de risco baseados 
na população. No caso o risco do evento baseado no fator de risco. O cálculo 
de risco pe a base para medidas preventivas e tratamentos farmacológicos. O 
mais ulilizado é o algorítimo de Framingham que é baseado na idade, presença 
de diabetes, tabagismo, pressão arterial sistólica e concentrações de colesterol 
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total e HDL. Relaciona-se com a população entre 34 e 74 anos sem doenças 
cardiovasculares de base e envolve até 12 anos de seguimento. Nesse 
algorítimo não entra o histórico familiar de doença cardiovascular precoce. 
 
 
Fármacos usados no tratamento de dislipidemias: A prevenção eficaz 
necessita de uma abordagem que combine modificações no estilo de vida 
(cessação tabágica, dieta e exercício físico regular) com o tratamento 
farmacológico de dislipidemia, hipertensão e diabetes. A concentração de LDL 
pode diminuir em até 15% com dieta consistente pobre em colesterol. Quando 
as medidas de mudança de estilo de vida não corrigem as alterações, deve-se 
recorrer ao tratamento farmacológico. Existem diversas classes de fármacos 
que reduzem a concentração plasmática de colesterol. 
 
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As estatinas, sinvastatina, pravastatina, atorvastatina e a resuvastatina inibem 
a HMG-Coa redutase (são inibidores competitivos), que é a enzima limitante na 
síntese de colesterol. As estatinas reduzem primeitamente o LDL plasmático, a 
diminuição da enzima diminui a concentração intracelular de colesterol. Essa 
dimunuição, através dos fatores de transcrição SREBP, aumenta a expressão 
de receptores de LDL na membrana celular. Este aumento leva a uma 
captação plasmática de colesterol. O tratamento comestatinas reduz o 
colesterol plasmático em 30-60% e diminui o risco de doenças 
cardiovasculares futuras em 20-30%. Elas também reduzem os fatores 
inflamatórios na parede. 
Os fibratos atuam através dos fatores de transcrição PPARα. Os fibratos são 
agonistas do fator de transcrição PPARα. Estimulam a atividade de LPL, 
reduzindo a concentração plasmátoca de triglicerídios e aumentando a 
concentração de colesterol HDL. Seu efeito sbre o LDL e o colesterol total é 
menos pronunciado. 
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Os inibidores da absorção intestinal se ligam aos ácidos biliares e inibem o 
transportador de colesterol. Os inibidores de absorção intestinal de colesterol 
incluem fármacos mais antigos, as resinas de ligação e ácidos biliares, que 
raramente são usadas atualmente.Essas resinas reduzem as concentrações 
plasmáticas de colesterol ao interromper a reciclagem de colesterol a partir do 
intestino e aumentando sua excreção. Um novo farmaco, o ezetimibe, inibe o 
transportador intestinal de colesterol, a proteína 1 do tipo NPC1L1, na borda da 
escova intestinal e reduz o colesterol total em até 20%. 
Os ácidos graxos omega-3 diminuem a concentração plasmática de 
triglicerídios. Uma redução significariva na concentração plasmática de 
triglicerídios pode ser atingida por tratamento com ácidos graxos omega-3. 
Curiosamente, as preparações de óleo de peixe são também antiarrítmicas, 
particularmente em pacientes que já sofreram infarto do miocárdio. 
Os antioxidantes ainda estão sendo estudados, como a vitamina E e o 
probucol, que inibem o desenvolvimento de aterosclerose. Estudos mostram 
que indivíduos que tomam antioxidantes como a vitamina E, C e o β-caroteno 
tem menor risco de doenças cardiovasculares, mas estudos clínicos não 
confirmam o benefício preventivo. Um explicação é que se trata de 
antioxidantes naturais contidos em frutas ou suas combinações protetoras, e 
não substâncias puras. 
 
 
Biossíntese do Colesterol e Esteróides 
(Casos Clínicos Baynes – capítulo 17) 
 
 
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