Patologia - Resumo da prova 2

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Beatriz Machado de Almeida
Resumo de patologia
2
PatogêneseGlomerulopatias
Síndrome nefrítica
· Caracterizada por insuficiência renal aguda (aumento de ureia e Cr combinada com oligúria) associada a hipertensão e hematúria (não necessariamente é associada a um dano renal. Ex. Cistite hemorrágica). Edema e proteinúria estão presentes, mas são muito menos graves do que na síndrome nefrótica.
· O dano ao glomérulo é muito mais grave do que na síndrome nefrótica. Na síndrome nefrótica, o dano permite o vazamento de proteína; na síndrome nefrítica, permite o vazamento de hemácias.
· As doenças glomerulares que apresentam uma síndrome nefrítica são frequentemente caracterizadas por inflamação nos glomérulos.
· O paciente nefrítico geralmente se apresenta com hematúria, cilindros de eritrócitos na urina, azotemia (altas concentrações de produtos nitrogenados), oligúria e hipertensão leve a moderada.
· A síndrome nefrítica aguda pode ocorrer em doenças multissistêmicas como o LES e a poliangite microscópica. Tipicamente, entretanto, é característico da glomerulonefrite proliferativa e exsudativa aguda e é um componente importante da glomerulonefrite crescêntica, que é descrita posteriormente.
Síndrome nefrótica
É causada por um desarranjo nas paredes dos capilares glomerulares, resultando em aumento da permeabilidade às proteínas plasmáticas.
As manifestações da síndrome incluem
· Proteinúria maciça, com perda diária de 3,5g ou mais de proteína (menos em crianças).
· Hipoalbuminemia, com níveis de albumina plasmática inferiores a 3g/dl.
· Edema generalizado.
· Hiperlipidemia e lipidúria.
Complicações da síndrome nefrótica
· Infecções como resultado da perda de Ig
· Trombose secundária à perda urinária de antitrombina III, proteína C e proteína S.
Causas gerais da síndrome nefrótica
· Em adultos, a maioria dos casos de síndrome nefrótica é secundária a doenças sistêmicas, como diabetes mellitus, LES, amiloidose, síndrome de Goodpasture, poliartrite nodosa e granulomatose de Wegener.
· Em crianças, a maioria dos casos são doenças glomerulares primárias. A causa mais comum de síndrome nefrótica em crianças é a doença de lesão mínima (85% dos casos).
Glomerulopatias
Alteração que acomete o glomérulo
· Primária: o rim é o único órgão acometido.
· Secundária: afetam mais de um órgão.
Causas:
· Doenças imunológicas (LES)
· Doenças vasculares (hipertensão)
· Doenças metabólicas (diabetes mellitus)
· Doenças genéticas
Amarelo: Epitélio parietal em contato com a região de cápsula. / Azul: Epitélio visceral – podócitos. Constitui a barreira física de proteção glomerular. / Vermelho: Membrana basal glomerular. Faz parte do processo de filtração por conta das cargas elétricas. / Verde claro: Células mesangiais. / Verde escuro: Células mensagiais. / Laranja: Células endoteliais.
Patogenia
Imunológicos: mais comuns
· Deposição de complexos envolvendo antígenos intrínsecos e in situ (antígenos que fazem parte daquele local): AC reagem diretamente com antígenos teciduais (intrínsecos ou “plantados”) no glomérulo a partir da circulação. As células do sistema imunológico não sabem a diferença entre um local que está infectado ou um local que está só ligando um anticorpo a um antígeno.
· Nefrite de Heyneman: nefropatia membranosa induzida em ratos. Animais imunizados com Ag contido em preparações da borda em escova tubular proximal. Ligação dos AC à membrana das células epiteliais glomerulares, com ativação do complemento e liberação dos agregados imunológicos da superfície celular, formando depósitos subepiteliais. Padrão granular de deposição. É basicamente o que acontece com os antígenos ¨plantados¨ de forma geral.
· Anticorpos contra antígenos plantados: antígenos que normalmente não estão presentes, como moléculas catiônicas que se ligam a componentes aniônicos do glomérulo, DNA e proteínas nucleares, produtos bacterianos, agregados proteicos, complexos imunes. Padrão granular.
· Anti-MBG: componentes normais da membrana basal glomerular. Padrão linear difuso. Os AC podem reagir simultaneamente com outras membranas basais, como as dos alvéolos pulmonares (síndrome de Goodpasture).
Imunofluorescência para diagnóstico histológico de glomerulonefrites.
COMPLEXOS IMUNES CIRCULANTES
· Aprisionamento de complexos circulantes.
· Os ACs não possuem afinidade. Os complexos ficam no glomérulo por suas propriedades físico-químicas e fatores hemodinâmicos glomerulares. Fica preso por tamanho e por carga.
· Lesões causadas pela ativação de complemento e pela ligação a receptores para Fc em leucócitos.
· Apresenta infiltrado leucocitário, proliferação de células mesangiais e endoteliais.
· Se o Ag que iniciou a reação for exógeno, a reação pode cessar após remoção do Ag. Com Ags endógenos (LES), a longa duração gera lesão membranosa ou membranoproliferativa. Não tem como tirar o que está causando a formação desse complexo.
· A localização dos complexos depende do tamanho e carga do complexo, hemodinâmica do glomérulo, integridade da barreira glomerular.
ANTICORPOS PARA CÉLULAS GLOMERULARES
· Lesão direta das células por mecanismos citotóxicos ou outros, como indução de proliferação (Ex: células mesangiais – tentativa de reconstituição da estrutura), lesão endotelial (trombose).
IMUNIDADE CELULAR
· Células T ativadas de maneira inadequada contra o rim, contra componentes do glomérulo. Terapia com depleção de linfócitos leva à redução do processo. Pode ser um mecanismo secundário à ativação por anticorpos.
LESÃO DE CÉLULAS EPITELIAIS
· Induzida por anticorpos, toxinas, citocinas.
· Alterações nas células epiteliais viscerais, como vacuolização, retração e destacamento das células da membrana basal glomerular.
· Acredita-se que ocorre perda das interações adesivas com a membrana basal, o que contribui para o extravasamento de proteínas.
Condição normal: a molécula tem que passar pelas fendas do endotélio, a membrana basal e os processos podais.
Lesão de célula epitelial: perda de parte dessa barreira. Aumento da possibilidade da passagem de proteína (Ex. síndrome nefrótica).
CÉLULAS
· Neutrófilos e monócitos: penetram em resposta à ativação do complemento (c5a) e por anticorpos (receptores de Fc). Os neutrófilos liberam proteases (lesão da membrana basal glomerular), radicais livres (danos celulares), metabólitos do ácido araquidônico (redução na taxa de filtração glomerular).
· Macrófagos, células T e NK: liberação de moléculas ativas.
· Plaquetas: agregação - degranulação e liberação de eicosanoides e fatores de crescimento. 
· Células glomerulares: quando estimuladas, produzem mediadores inflamatórios (ROS, citocinas, quimiocinas, NO), iniciando resposta inflamatória.
MEDIADORES
· Complemento: componentes quimiotáticos induzem influxo de leucócitos e formação do complexo de ataque à membrana, causando lise celular, estimulando produção de mediadores (proteases, oxidantes).
· Eicosanóides, NO, angiotensina, endotelina: alterações hemodinâmicas
· Quimiocinas: influxo de leucócitos, proliferação de células mesangiais, deposição de matriz extracelular, hialinização.
· Sistema de coagulação: fibrina (proliferação de células epiteliais parietais) 
Glomerulonefrite 
Proliferativa aguda
· Proliferação difusa de células glomerulares e influxo de leucócitos.
· Antígeno pode ser endógeno (LES) ou exógeno (pós infecciosa, mais comum estreptocócica).
· Pós-estreptocócica: 1 a 4 semanas após a infecção, mais comum em crianças. Linhagens específicas do grupo A de estreptococus β-hemolíticos. É imunomediada, com formação de complexo imune, baixos títulos séricos de complemento, depósitos granulares nos glomérulos.
· O glomérulo fica aumentado e hipercelular, com infiltração de leucócitos, proliferação de células endoteliais e mesangiais, formação de crescentes. Inchaço de células endoteliais, obliteração dos lumens capilares. Edema intersticial e inflamação, túbulos contendo eritrócitos.
· Depósitos granulares de IgG, IgM e C3 no mesângio e ao longo da membrana basal glomerular, que na ME (Microscopia eletrônica) aparecem como depósitoseletrodensos, formando protuberâncias.
· Não estreptocócica: em associação a outras infecções bacterianas, virais e parasitárias.
· Depósitos granulares imunofluorescentes e protuberâncias subepiteliais.
Imagens:
- Glomérulo aumentado e hiperceular, infiltração de leucócitos, proliferação de células endoteliais e mensagiais. Obliteração dos lúmens capilares.
Glomerulonefrite 
Rapidamente progressiva
· Lesão glomerular grave.
· Não denota etiologia específica.
· Perda rápida e progressiva de função renal, com oligúria.
· Doença induzida por anticorpo: depósitos de IgG, C3. Reação cruzada com membranas basais alveolares (síndrome de Goodpasture). Tratamento por plasmaferese e imunossupressão.
· Deposição de complexos imunes: complicação de qualquer nefrite por complexo imune. Deposição de complexos em padrão granular. Proliferação celular, formação de crescentes. Tratamento para doença primária.
· Pauci-imune: ausência de Acs e complexos no rim. Presença de anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCAs), desempenhando papel em vasculites.
- Rins aumentados e pálidos, com petéquias na cortical
- Necrose glomerular
- Proliferação endotelial (difusa ou focal)
- Proliferação mesangial
- Formação de crescentes
- Deposição de complexos granulares
- Na ME podem ser observadas rupturas na membrana basal glomerular.
Crescentes compostos por proliferação de células epiteliais. Glomérulos inferiores esquerdos com capilares marcadamente espessados (o chamado ¨fio de loop¨)
Glomerulonefrite membranoproliferativa
· Alterações na membrana basal glomerular, proliferação celular e infiltrado inflamatório.
· Tipo I: evidências de complexos imunes e ativação do complemento nos glomérulos. Acredita-se que sejam proteínas derivadas de agentes infecciosos (Ags “plantados”)
· Tipo II (depósito denso): ativação da via alternativa do complemento, redução significativa do C3 sérico, sem alteração de C1 e C4. Presença de Fator Nefrítico C3 (anticorpo presente em 70% dos casos, se liga à convertase C3 da via alternativa, mantendo-a estável e levando à ativação persistente do C3).
· Glomérulos grandes de hipercelulares, com aparência lobular (células do mesângio, infiltrado leucocitário e proliferação endocapilar: endotélio capilar)
· Crescentes
· Espessamento da membrana basal (segmentar)
· Contorno duplo da parede glomerular capilar (duplicação da membrana basal)
· Tipo I: depósitos eletrondensos subendoteliais, podendo haver também subepiteliais mesangiais. Depósito granular de C3 (C1 e C4), IgG (I.F.) .
· Tipo II: lâmina densa de membrana basal irregular, em forma de fita, extremamente eletrondensa. Focos granulares ou lineares de C3 na membrana basal e mesângio (anéis mesangiais). Sem IgG, C1 e C4.
IntroduçãoDiabetes Mellitus
· Diabetes mellitus (DM) é um grupo de doenças caracterizadas por altos níveis de glicose no sangue, resultantes de defeitos na produção de insulina, ação da insulina ou ambos.
· É um distúrbio metabólico de etiologia múltipla caracterizado por hiperglicemia crônica com distúrbios do metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas.
· Os efeitos do diabetes mellitus incluem danos a longo prazo, disfunção e insuficiência de vários órgãos. 
· Diabetes mellitus pode apresentar sintomas característicos, como sede, poliúria, visão turva e perda de peso.
· Em suas formas mais graves, a cetoacidose ou um estado hiperosmolar não cetótico pode se desenvolver e levar a um estado de estupor, coma e, na ausência de tratamento efetivo, a morte.
· Frequentemente, os sintomas não são graves ou podem estar ausentes e, consequentemente, a hiperglicemia suficiente para causar alterações patológicas e funcionais pode estar presente por um longo período antes que o diagnóstico seja feito.
· Embora todas as formas de diabetes mellitus compartilhem a hiperglicemia como uma característica comum, as anormalidades subjacentes envolvidas no desenvolvimento da hiperglicemia variam amplamente.
· Os esquemas de classificação anteriores de diabetes mellitus foram baseados na idade de início da doença ou no modo de terapia
· A classificação etiológica atual reflete maior compreensão da patogênese de cada variante. A grande maioria dos casos de diabetes se enquadra em uma das duas grandes classes
· Tipo 1 ou Tipo 2
Diabetes tipo 1
· O diabetes tipo 1 é uma doença autoimune caracterizada pela destruição das células β pancreáticas e uma deficiência absoluta de insulina.
· É responsável por aproximadamente 5% a 10% de todos os casos e é o subtipo mais comum diagnosticado em pacientes com menos de 20 anos de idade.
· Ocorre destruição das ilhotas, causada principalmente por células efetoras que reagem contra antígenos de células β.
· O diabetes tipo 1 se desenvolve mais comumente na infância, se manifesta na puberdade e progride com a idade.
· Como a doença pode se desenvolver em qualquer idade, inclusive no final da vida adulta, a denominação usada anteriormente, “diabetes juvenil”, é considerada imprecisa.
· Da mesma forma, o nome mais antigo de "diabetes mellitus dependente de insulina" foi excluído da classificação atual de diabetes porque todas as formas de diabetes podem ser tratadas com insulina. No entanto, a maioria dos pacientes com diabetes tipo 1 requer insulina para sobreviver; sem insulina, desenvolvem sérias complicações metabólicas, como cetoacidose e coma.
· Sem insulina, o corpo muda o uso de energia para um padrão que se assemelha à fome, independentemente da disponibilidade de alimentos.
· Assim, os estoques de tecido adiposo, ao invés de glicose exógena, são preferencialmente metabolizados para energia. A oxidação da gordura produz em excesso corpos cetônicos (ácido acetoacético e ácido β-hidroxibutírico), que são liberados no sangue pelo fígado e levam à cetoacidose metabólica.
· A hiperglicemia resulta do suprimento não suprimido de glicose hepática e da redução da captação de glicose no músculo esquelético e no tecido adiposo.
· Os níveis de glicose no sangue excedem a capacidade dos rins de reabsorvê-lo, levando à glicosúria. Isso, por sua vez, causa diurese osmótica, que pode levar à desidratação da perda de água corporal.
· Se não for corrigida, a acidose progressiva e a desidratação causam coma e morte.
· Embora o início clínico do diabetes tipo 1 seja muitas vezes abrupto, existe um longo período de latência entre o início do processo autoimune e o surgimento da doença, durante o qual ocorre perda progressiva das reservas de insulina.
· As manifestações clássicas da doença (hiperglicemia e cetose) ocorrem tardiamente em seu curso, após mais de 90% das células β terem sido destruídas.
· A anormalidade imune fundamental no diabetes tipo 1 é uma falha de autotolerância em células T específicas para antígenos de ilhotas.
· Essa falha pode ser resultado de alguma combinação de deleção clonal defeituosa de células T auto-reativas no timo, bem como defeitos nas funções de células T reguladoras ou resistência de células T efetoras à supressão por células reguladoras.
· Acredita-se que a ativação inicial dessas células ocorra nos gânglios linfáticos peripancreáticos, talvez em resposta a antígenos liberados de ilhotas danificadas.
· As células T ativadas trafegam para o pâncreas, onde causam lesões nas células β.
· Múltiplas populações de células T foram implicadas neste dano, incluindo células TH1 e CTLs CD8 +.
· Os auto antígenos das ilhotas que são os alvos do ataque imune podem incluir insulina, enzimas das células β, ácido glutâmico descarboxilase (GAD) e auto antígeno das células das ilhotas 512 (ICA512).
Infiltrado inflamatório linfocitário (setas) é visto dentro e ao redor da ilhota.
Diabetes tipo 2
· O diabetes tipo 2 é causado por uma combinação de resistência periférica à ação da insulina e uma resposta secretora inadequada pelas células β pancreáticas (“deficiência relativa de insulina”).
· Aproximadamente 90% a 95% dos pacientes diabéticos têm diabetes tipo 2, e a grande maioria desses indivíduos tem excesso de peso.
· Embora classicamente considerada “iníciona idade adulta”, a prevalência de diabetes tipo 2 em crianças e adolescentes tem aumentado em ritmo alarmante devido ao aumento das taxas de obesidade nesses grupos etários.
 
· É caracterizado por uma combinação de redução da sensibilidade tecidual aos efeitos de redução da glicose da insulina e superexcreção de insulina do pâncreas, o que resulta em um controle inadequado das concentrações plasmáticas de glicose.
· Pacientes com DM2 exibem hiperinsulinemia em termos de concentrações absolutas, mas essas concentrações excessivas de insulina não conseguem controlar seus níveis de açúcar no sangue.
· Quando os pacientes com DM2 necessitam de administração de insulina exógena, suas doses diárias totais são muito maiores do que em pacientes com DM1 (deficiência de insulina) magros.
Resistência à insulina
· Após uma refeição rica em carboidratos, o intestino absorve glicose. Isso aumenta a glicose no sangue, que estimula a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas.
· Por sua vez, a insulina aumenta a captação de glicose pelo músculo esquelético e tecido adiposo.
· Ao mesmo tempo, a insulina suprime a produção de glicose hepática:
· Inibindo a glicogenólise
· Aumentando a síntese de glicogênio
· Bloqueando os efeitos do glucagon no fígado
· Antagonizando a liberação de glucagon do pâncreas.
· Todos estes efeitos da insulina estão comprometidos na resistência à insulina.
· Inicialmente, a ação comprometida da insulina é subclínica. À medida que a condição progride, aumenta a glicose em jejum ou a tolerância à glicose diminuída.
· Eventualmente, o paciente desenvolve franca hiperglicemia e DMT2 evidente.
· A resistência à insulina aumenta a produção de glicose hepática e reduz a captação de glicose pelos tecidos periféricos, principalmente músculos e tecido adiposo.
· Por si só, a resistência à insulina raramente causa DMT2: o aumento da secreção de insulina (hiperinsulinismo) pelas células beta compensa esses defeitos e impede o aumento dos níveis de glicose no sangue.
· Somente quando o pâncreas não consegue mais acompanhar essa alta demanda, os níveis de glicose no sangue começam a aumentar.
· Em muitos pacientes obesos e pré-diabéticos, a disfunção subclínica das células beta existe antes do diabetes.
· A resistência à insulina resulta em:
· Falha em inibir a produção endógena de glicose (gliconeogênese) no fígado, o que contribui para altos níveis de glicose no sangue em jejum.
· Falha na absorção de glicose e síntese de glicogênio no músculo esquelético após uma refeição, o que contribui para alto nível de glicose no sangue prandial.
· Ausência de inibição da lipase lipoprotéica no tecido adiposo, levando ao excesso de ácidos graxos livres circulantes (FFAs), que, por sua vez, amplificam o estado de resistência à insulina.
Obesidade e resistÊncia à insulina
Ácidos graxos livres (AGLs)
· O tecido adiposo central é mais “lipolítico” do que os locais periféricos, o que pode explicar as consequências particularmente deletérias desse padrão de distribuição de gordura.
· Os AGLs excedentes sobrecarregam as vias de oxidação dos ácidos graxos intracelulares, levando ao acúmulo de intermediários citoplasmáticos, como o diacilglicerol (DAG).
· Esses intermediários “tóxicos” podem atenuar a sinalização através da via do receptor de insulina. Nas células hepáticas, a insulina normalmente inibe a gliconeogênese, bloqueando a atividade da fosquinolpiruvato carboxiquinase, a primeira etapa enzimática nesse processo. A sinalização atenuada da insulina permite que a carboxoquinase fosfoenolpiruvato atinja a gliconeogênese.
· Os AGLs em excesso também competem com a glicose pela oxidação do substrato, levando à inibição por feedback das enzimas glicolíticas, exacerbando ainda mais o desequilíbrio de glicose existente.
Adipocinas
· O tecido adiposo não é apenas um depósito de armazenamento passivo para a gordura, mas é um órgão endócrino funcional que libera hormônios em resposta a mudanças no estado metabólico.
· Uma variedade de proteínas secretadas na circulação sistêmica pelo tecido adiposo foram identificadas, e estas são coletivamente denominadas adipocinas (ou citocinas adiposas).
· Algumas adipocinas promovem hiperglicemia, e outras adipocinas (como leptina e adiponectina) diminuem a glicose sanguínea, em parte aumentando a sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos.
· Os níveis de adiponectina são reduzidos na obesidade, contribuindo assim para a resistência à insulina.
Inflamação
· Sabe-se que um meio inflamatório - mediado não por um processo auto-imune como o diabetes tipo 1, mas por citocinas pró-inflamatórias que são secretadas em resposta ao excesso de nutrientes como ácido graxo livre (AGL) e glicose - resulta em resistência à insulina e disfunção das células β.
· O excesso de AGLs dentro de macrófagos e células β pode ativar o inflamassoma, um complexo citoplasmático multiproteico que leva à secreção da citocina interleucina IL-1β. A IL-1β, por sua vez, medeia a secreção de citocinas pró-inflamatórias adicionais de macrófagos, células de ilhotas e outras células.
· A IL-1 e outras citocinas são liberadas na circulação e atuam nas principais locais de ação da insulina para promover a resistência à insulina. Assim, o excesso de AGLs pode impedir a sinalização da insulina diretamente nos tecidos periféricos, bem como, indiretamente, pela liberação de citocinas pró-inflamatórias.
Disfunção de células b
· Embora a resistência à insulina por si só possa levar à diminuição da tolerância à glicose, a disfunção das células β é virtualmente um requisito para o desenvolvimento de diabetes.
· Em contraste com os defeitos genéticos graves na função das células β que ocorrem nas formas monogênicas de diabetes, a função das células β na verdade aumenta precocemente no processo da doença na maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 “esporádico”, principalmente como um distúrbio compensatório. medida para combater a resistência à insulina e manter a euglicemia.
· Eventualmente, entretanto, as células β aparentemente esgotam sua capacidade de adaptação às demandas de longo prazo da resistência periférica à insulina, e o estado hiperinsulinêmico dá lugar a um estado de deficiência relativa de insulina.
Mecanismos
· Excesso de ácidos graxos livres que comprometem a função das células β e atenuam a liberação de insulina (“lipotoxicidade”)
· Deposição amilóide em ilhotas. Este é um achado característico em indivíduos com diabetes tipo 2 de longa duração, estando presente em mais de 90% das ilhotas diabéticas examinadas, mas não está claro se é uma causa ou um efeito de “esgotamento” de células β.
· O impacto da genética não pode ser descartado, já que muitos dos polimorfismos associados a um aumento do risco de vida para o diabetes tipo 2 ocorrem em genes que controlam a secreção de insulina.
Morfologia
Pâncreas:
· Lesões no pâncreas são inconstantes e raramente de valor diagnóstico. Alterações distintivas são mais comumente associadas ao tipo 1 do que ao diabetes tipo 2.
· Redução no número e tamanho das ilhotas - mais comum no diabetes tipo 1, particularmente no avanço rápido da doença. A maioria das ilhotas é pequena e imperceptível.
· Infiltrados leucocitários nas ilhotas (insulite), compostos principalmente de linfócitos T. Infiltrados linfocíticos podem estar presentes em diabéticos tipo 1 no momento da apresentação clínica. A distribuição da insulite pode ser notavelmente desigual em crianças que não sobrevivem ao período pós-natal imediato.
· No diabetes tipo 2, pode haver uma redução sutil na massa celular das ilhotas
· A deposição de amilóide nas ilhotas no diabetes tipo 2 começa dentro e ao redor dos capilares e entre as células. Em estágios avançados, as ilhotas podem ser virtualmente obliteradas.
· Fibrose também pode ser observada. Lesões semelhantes podem ser encontradas em idosos não diabéticos, aparentemente como parte do envelhecimento normal.
· Aumento no número e tamanho de ilhotas é especialmente característico de recémnascidos não diabéticos de mães diabéticas. Presumivelmente,as ilhotas fetais sofrem hiperplasia em resposta à hiperglicemia materna.
Microangiopatia diabética
· Espessamento difuso das membranas basais.
· O espessamento é mais evidente nos capilares da pele, músculo esquelético, retina, glomérulos renais e medula renal. No entanto, também pode ser visto em estruturas não vasculares, como os túbulos renais, a cápsula de Bowman, os nervos periféricos e a placenta.
· Apesar do aumento na espessura das membranas basais, os capilares diabéticos são mais permeáveis do que o normal às proteínas plasmáticas.
· Microangiopatia indistinguível pode ser encontrada em pacientes idosos não diabéticos, mas raramente na extensão observada em pacientes com diabetes de longa duração.
Nefropatia diabética
1. Lesões glomerulares
2. Lesões vasculares renais, principalmente arterioesclerose;
3. Pielonefrite, incluindo papilite necrosante.
As lesões glomerulares mais importantes são:
· Espessamento da membrana basal capilar
· Esclerose mesangial difusa
· Glomeruloesclerose nodular.
Espessamento da membrana basal capilar
· Ocorre em praticamente todos os casos de nefropatia diabética e é parte integrante da microangiopatia diabética.
· O espessamento da membrana basal pura capilar só pode ser detectado por microscopia eletrônica.
· O espessamento da membrana basal capilar.
· Espessamento começa 2 anos após o início do diabetes tipo 1 e em 5 anos representa um aumento de cerca de 30%.
· O espessamento continua progressivamente e geralmente concomitantemente com o alargamento mesangial.
· Simultaneamente, há espessamento das membranas basais tubulares.
Esclerose mesangial difusa
· Aumento difuso na matriz mesangial.
· Pode haver leve proliferação de células mesangiais no início do processo da doença, mas a proliferação celular não é uma parte proeminente dessa lesão.
· O aumento mesangial é tipicamente associado ao espessamento geral da MBG.
· As deposições de matriz são positivas para PAS
· Conforme a doença progride, a expansão das áreas mesangiais pode se estender às configurações nodulares.
· A expansão progressiva do mesângio demonstrou correlacionar-se bem com as medidas de deterioração da função renal, como o aumento da proteinúria.
Glomerulosclerose Nodular (glomeruloesclerose intercapilar ou doença de Kimmestiel-wilson)
· As lesões glomerulares assumem a forma de nódulos ovóides ou esféricos, muitas vezes laminados, de matriz situada na periferia do glomérulo.
· Os nódulos são positivos para PAS.
· Eles estão dentro do núcleo mesangial dos lóbulos glomerulares e podem ser circundados por alças capilares periféricas ou alças que estão marcadamente dilatadas.
· Frequentemente apresentam características de mesangiólise com o desgaste da interface do lúmen mesangial / capilar e o rompimento de locais nos quais os capilares são ancorados nos caules mesangiais. Este último pode produzir microaneurismas capilares à medida que os capilares desencaixados se distendem para fora devido à força transmitida pela pressão sanguínea e pelo fluxo intracapilar.
· À medida que a doença avança, os nódulos individuais aumentam e podem eventualmente comprimir e englobar os capilares, obliterando o tufo glomerular.
· Essas lesões nodulares são frequentemente acompanhadas por acumulações proeminentes de material hialino em alças capilares (“capas de fibrina”) ou aderentes a cápsulas de Bowman (“capsulares”).
· As arteríolas hilares glomerulares aferentes e eferentes apresentam hialinose.
· Como consequência das lesões glomerulares e arteriolares, o rim sofre de isquemia, desenvolve atrofia tubular e fibrose intersticial, e geralmente sofre contração geral em tamanho.
 
· Nefropatia diabética
· A pielonefrite é uma inflamação aguda ou crônica dos rins que geralmente começa no tecido intersticial e depois se espalha para afetar os túbulos.
· As formas agudas e crônica desta doença são mais comuns em diabéticos do que na população em geral e, uma vez afetados, os diabéticos tendem a ter um envolvimento mais grave.
· Um padrão especial de pielonefrite aguda, papilite necrosante (ou necrose papilar), é muito mais prevalente em diabéticos do que em não-diabéticos.
· Neuropatia diabética
· Lesão dos nervos ocasionada pela glicemia elevada.
· A prevalência de neuropatia periférica em indivíduos com diabetes depende da duração da doença; até 50% dos diabéticos em geral têm neuropatia periférica clinicamente e até 80% daqueles que têm a doença há mais de 15 anos.
Síndrome de Cushing
Introdução
Eixo Hipotálamo Hipófise: O hipotálamo tem glândulas secretoras que atuam tanto na ativação quanto na inibição de substância. 
Sistema Hipotálamo-hipofisário
· Hipotálamo
TRH, GnRH (gonadotropina), somatostatina, GHRH (crescimento), Dopamina, CRH
· Adeno-hipófise
ACTH, GH, prolactina, FSH, LH, TSH e α-MSH (melanotrópico)
· Neuro-hipófise
Ocitocina e hormônio antidiurético (ADH) Produzidos no hipotálamo e armazenados na neuro-hipófise.
A partir do hipotálamo vai ter a produção do CRH que estimula a hipófise a produzir ACTH, que vai agir na adrenal com a produção de cortisol.
CRH (hipotálamo) ACTH (Hipófise) Cortisol (adrenal).
Glândula suprarrenal normal
 
. 
Glândula suprarrenal normal
Em condições normais, esses hormônios modulam:
· Balanço hidroeletrolítico(mineralocorticóides)
· Metabolismo proteico, lipídico e de carboidratos (cortisol)
· Características sexuais secundárias (esteróides sexuais)
· Participam ativamente em estados de estresse e reações imunes
Hipercortisolismo
· Qualquer condição que produz uma elevação dos níveis de glicocorticóides
· Curso lento, com manifestações suaves nos estágios precoces
Diagnóstico:
· Aumento da concentração de cortisol livre na urina por 24h
· Perda do padrão diurno normal de secreção de cortisol
Hipercortisolismo (Síndrome de Cushing)
Manifestações
· Hipertensão
· Ganho de peso, com obesidade do tronco
· Rosto arredondado
· Corcova de búfalo (gordura atrás do pescoço e nas costas)
· Redução de massa muscular e fraqueza nos membros proximais
· Diabetes secundário (hiperglicemia, glicosúria e polidipsia)
· Pele fina e frágil
· Cicatrização comprometida
· Estrias abdominais
· Osteoporose
· Distúrbios mentais
· Anormalidades menstruais
Exógena (iatrogênica): Maior parte dos casos. Administração de glicocorticóides exógenas.
Endógena: Dependente de ACTH; Independente de ACTH.
Hipercotisolismo exógeno (Iatrogênico)
Atrofia cortical, devido ao feedback negativo
 
Hipercortisolismo dependente de acth
Doença de Cushing
· Hipercortisolismo persistente
· Hipersecreção de ACTH por adenoma da hipófise secretante ou por outra alteração hipofisária que leve a uma hipersecreção de ACTH (Ex: hiperplasia de células corticotróficas)
· Leva a uma hiperplasia difusa da cortical da adrenal
Hipercortisolismo: dependente de ACTH
Adenomas hipofisários secretores de ACTH
· Cerca de 70% dos casos endógenos. Mais frequente em mulheres (4 vezes mais) e adultos jovens. Na maioria das vezes é um microadenoma hipofisário produtor de ACTH (<10mm), mas pode ser um macroadenoma(>10mm).
· Pode ocorrer, mais raramente uma hiperplasia celular corticotrófica da adeno-hipófise, sem a formação de um adenoma. Pode ser primária ou secundária ao estímulo de liberação do ACTH pela liberação excessiva de hormônio liberador de corticotrofina (HLC), geralmente causada por um tumor no hipotálamo.
· Cursa com hiperplasia cortical nodular da suprarrenal, causada pelos altos níveis de ACTH.
Secreção ectópica de ACTH
· Cerca de 10% dos casos endógenos. Mais comum em homens, entre 40 e 50 anos. Normalmente causada por tumores não hipofisários (Ex: carcinoma de célula pequena do pulmão, outras neoplasias).
· Além dos tumores que produzem o ACTH, pode também ocorrer devido à presença de tumores neuroendócrinos que produzem o HLC, que leva à produção do ACTH, e consequentemente ao hipercortisolismo.
· Cursa com hiperplasia cortical nodular da suprarrenal, causada pelos altos níveis de ACTH.
· Curso rápido, devido ao declínio rápido de pacientes com câncer.
Hipercortisolismo: Independente deacth
Neoplasias suprarrenais primárias
· Adenomas (10%) e carcinomas (5%). Mais acentuada nos carcinomas do que nos adenomas.
· Em casos unilaterais, o córtex não envolvido e o da glândula oposta sofrem atrofia compensatória (feedback negativo do ACTH).
· Caracterizada pelos altos níveis séricos de cortisol e baixos níveis de ACTH.
Carcinoma
 
A neoplasia se assemelha córtex adrenal normal, sendo difícil determinar malignidade em neoplasias endócrinas base na citologia apenas. Assim, a invasão (como pode ser visto aqui em uma veia) e metástases são os indicadores mais confiáveis.
Pleomorfismo celular com hipercromia nuclear. Neoplasias benignas e malignas endócrinas demonstram algum grau de pleomorfismo celular, por isso não é fácil diferenciar as benignas das malignas apenas pela análise da citologia. Quanto maior for a neoplasia, mais provável que seja maligna.
Adenoma
 
Outras neoplasias: neuroblastoma
 
Mais tipicamente visto na faixa etária pediátrica. Geralmente contêm áreas de necrose e calcificação, formação da roseta, com células dispostas em torno de um centro de extensões fibrilares celulares.
Células redondas com núcleos azuis proeminentes, cromatina granular e citoplasma mínimo são observadas.
Hiperplasia cortical primária
· Incomum.
· Macronodular: nódulos maiores que 3mm. Condição esporádica (não é uma síndrome) em adultos. Causada pela superexpressão de receptores hormonais não ACTH, que levam à hiperplasia.
· Síndrome de McCune-Albright: hiperplasia macronodular, causada por mutação em GNAS, que codifica uma proteína de ligação ao nucleotídeo guanina (Gsα). A proteína se torna hiper-reativa e controla crescimento anormal.
· Micronodular: doença familiar. Os nódulos são muitas vezes pigmentados, sendo conhecida como Doença Suprarrenal Nodular Pigmentada Primária. Geralmente associada à hiperatividade em órgãos endócrinos como pituitária, tireoide e gônadas.
 
Manifestações
Pele
· A pele é atrófica, com a gordura subcutânea reduzida
· O abdômen e outras áreas de deposição de gordura são proeminentes, alongando a pele fina e produzindo estrias arroxeadas. Estas representam canais venosos que são visíveis através da derme fina.
· Acanthosis nigricans
 
Acantosis nigricans
 
Sistema musculoesquelético
· Reabsorção óssea -osteoporose
· Emaranhamento muscular proximal (miopatiaesteróide) - fraqueza, que pode ser tão grave que o paciente não pode levantar-se ou subir um lance de escadas.
Sistema cardiovascular
· Hipertensão, refletindo atividade mineralocorticóide excessiva.
· Em pacientes mais velhos, pode ocorrer insuficiência cardíaca congestiva.
Características sexuais secundárias
· Mulheres - virilização, com pelos faciais aumentados, queda de cabelo no couro cabeludo, acne e oligomenorreia
· Homens - disfunção erétil
· Ambos os sexos experimentam diminuição da libido.
Olhos
· Aumento da pressão intraocular, o que pode ser um problema se houver glaucoma preexistente.
Síndrome Metabólica
Caso
· Homem, 52 anos de idade
· Ganho ponderal progressivo desde a adolescência, portador de Diabetes Mellitus tipo 2 há 06 anos, sem acompanhamento prévio com endocrinologista. 
· Hipertenso há cerca de 07 anos em uso regular de medicação, mas com controle pressórico insatisfatório. 
· Já apresentou colesterol aumentado em algumas ocasiões, com uso irregular de medicação e já te informaram que o seu fígado está bastante “gorduroso”.
· Histórico de tabagismo até os 40 anos de idade e bebe cerveja todos os finais de semana. Sedentário e alimentação rica em doces e gordura.
Gordura
· É reconhecido que o risco cardiovascular de obesidade e o aumento do peso corporal estão mais relacionados à distribuição de gordura corporal do que à gordura corporal total. 
· Indivíduos com obesidade abdominal superior, central ou andróide estão em maior risco do que aqueles com obesidade gluteofemoral, periférica ou ginóide. 
· A gordura presente ao redor das vísceras abdominais no mesentério e no omento, conhecida como gordura visceral, é diferente daquele presente nas áreas subcutâneas (gordura subcutânea). 
· O tipo de células adiposas (adipócitos), sua função endócrina, atividade lipolítica, resposta à insulina e outros hormônios diferem entre tecido adiposo subcutâneo (TASC) e tecido adiposo visceral (TAV). 
· As células inflamatórias (macrófagos) são mais prevalentes na visceral em comparação com a gordura subcutânea.
Gordura subcutânea (TASC)
· É o tampão fisiológico normal para ingestão excessiva de energia (dieta calórica) com gasto energético limitado (inatividade física). 
· Atua como um reservatório metabólico, onde os ácidos graxos livres em excesso (AGLs) e o glicerol são armazenados como triglicerídeos (TGs) nos adipócitos. 
· Quando a capacidade de armazenamento do TASC é excedida ou sua capacidade de gerar novos adipócitos é prejudicada por predisposição genética ou estresse (estresse fisiológico e mental), a gordura começa a se acumular em áreas fora do tecido subcutâneo -o depósito natural de energia. 
· O estresse crônico leva a níveis elevados de cortisol que podem levar ao acúmulo de gordura visceral (TAV).
Gordura visceral x gordura subcutânea
Diferenças anatômicas
Subcutânea
· Principais áreas de deposição: regiões femurogluteais, costas e parede abdominal anterior. 
· Cerca de 80% de toda a gordura corporal está na área subcutânea. 
· Menos vascular e inervado.
Visceral
· A gordura visceral é responsável por até 10 a 20% da gordura total nos homens e 5 a 8% nas mulheres. 
· A quantidade de gordura visceral aumenta com a idade em ambos os sexos.
· Mais vascular e inervado.
Drenagem do portal
Subcutânea
· A drenagem venosa é realizada por veias sistêmicas. 
Visceral
· Devido à sua posição anatômica, o sangue venoso adiposo visceral é drenado diretamente para o fígado através da veia porta.
· A drenagem portal da gordura visceral fornece acesso hepático direto aos AGL se adipocinas secretadas pelos adipócitos viscerais. 
· As adipocinas ativam os mecanismos imunológicos hepáticos com a produção de mediadores inflamatórios, como a proteína C-reativa.
Estrutura do tecido adiposo
· Adipócitos: principal componente celular do tecido adiposo e são os principais depósitos de armazenamento de energia na forma de gotículas de TG
· Outras células não contendo lipídeos: células, pré-adipócitos e fibroblastos 
· Matriz do tecido conjuntivo
Adipócitos
· Novos adipócitos menores atuam como coletores ou potentes amortecedores, que absorvem avidamente AGL e TG no período pós-prandial. 
· À medida que os adipócitos aumentam de tamanho pelo acúmulo de AGL e TG, eles se tornam disfuncionais. 
· Os adipócitos grandes são resistentes à insulina, hiperlipolíticose resistentes ao efeito anti-lipolítico da insulina. 
Subcutâneo
· Mais adipócitos pequenos, que são mais sensíveis à insulina e têm alta avidez para captação de AGL e TG, impedindo sua deposição em tecido não adiposo.
Visceral
· Número maior de adipócitos grandes em contraste com o TASC, que contém os pequenos adipócitos. 
Diferenças moleculares
· Receptores: as células do tecido adiposo possuem receptores ativados por três tipos de sinais 
· Sinais químicos na forma de hormônios endócrinos circulantes que atingem adipócitos pela corrente sanguínea.
· Sinais químicos de moléculas biologicamente ativas (adipocinas) que são geradas localmente no tecido adiposo e ativam as células do tecido adiposo vizinhas por meio de mecanismos parácrinos.
· Receptores adrenérgicos no tecido adiposo, por exemplo receptores adrenérgicos b3 e receptores adrenérgicos a2.
· Adipocinas: o tecido adiposo é capaz de sintetizar vários peptídeos, proteínas e citocinas. Essas moléculas biologicamente ativas são conhecidas como adipocinas. Mais de 50 adipocinas já foram identificadas.
Receptores de glicocorticoides
· Os receptores glicocorticoides estão envolvidos na regulação metabólica e na distribuição da gordura corporal. 
· Possuem variação regional na densidade com concentrações elevadasno tecido adiposo visceral.
Receptores androgênicos
· Os receptores androgênicos têm maior densidade nos adipócitos do tecido adiposo visceral do que nos adipócitos isolados da gordura subcutânea. 
· Após a meia-idade nos homens, com declínio na testosterona, mais gordura é depositada no tecido adiposo visceral, e a gordura subcutânea tende a diminuir após os 50 anos.
Receptores de estrogênio
· Os receptores de estrogênio são expressos no tecido adiposo humano e mostram variação regional na densidade com diferenças de gênero e maior capacidade de ligação no TASC. 
· O estrogênio promove o acúmulo de TASC gluteofemoral periférico, que pode ser protetor. 
· A deficiência de estrogênios contribui para o aumento do TAV em mulheres na pós-menopausa.
Receptores adrenérgicos
· Os adipócitos viscerais abdominais, em comparação com as células adiposas abdominais ou femorais subcutâneas, são mais sensíveis à lipólise induzida por catecolamina e menos sensíveis à inibição da lipólise dependente do receptor a2-adrenérgico.
· A sensibilidade aumentada dos receptores b3-adrenérgicos e a sensibilidade do receptor a2-adrenérgico à estimulação da catecolamina está presente no TAV em comparação com o TASC. O nível de b3-adrenorreceptores é mais alto no TAV.
Adipocinas
· Os adipócitos contribuem para o aumento do estado pró-inflamatório na obesidade e diabetes. Eles são capazes de sintetizar proteínas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias. 
· Eles secretam a proteína-1 quimioatratora de monócitos que pode induzir a infiltração e ativação de macrófagos no tecido adiposo. 
· Macrófagos são uma importante fonte de citocinas inflamatórias, como o TNF-a e IL-6. 
Leptina
· Sinaliza o status das reservas de energia e sua secreção pode reduzir o apetite e aumentar o gasto de energia.
· Desenvolvimento de vasculatura(angiogênese).
· Produção de glóbulos vermelhos (hematopoese).
· Indução de imunidade.
· Induzir proliferação e migração de células do músculo liso vascular.
· Aumento da agregação plaquetária e trombose arterial.
· A leptina é um marcador sensível para prever risco cardiovascular e síndrome metabólica.
· A expressão e os níveis de leptina aumentam à medida que o tamanho das reservas de TG do tecido adiposo aumenta. Sendo assim, quanto maior o acúmulo de gordura (obesidade), maior sua produção.
Adiponectina
· Anti-aterogênico: inibe a expressão de moléculas de adesão e a proliferação de células musculares lisas vasculares e suprime a transformação de macrófagos em células espumosas. Induz a produção de importantes fatores anti-inflamatórios, como a IL-10.
· Antidiabético: aumenta a sensibilidade à insulina e diminui a produção de glicose hepática. Aumenta a oxidação de ácidos graxos.
· Diminui a obesidade abdominal.
· A concentração sérica da adiponectina é inversamente proporcional ao TAV
· Em estudo, a concentração aumentada de TNF-α em cultura de adipócitos do TAV de indivíduos obesos, inibiu a expressão gênica para produção de adiponectina, sendo este possível fator determinante da secreção da adiponectina. 
IL-6
· Proaterogênico: aumenta a inflamação vascular.
· Prodiabético: diminue a sinalização de insulina.
· Regulador principal da produção hepática de PCR.
· IL-6 aumentada e obesidade abdominal; 30% da IL-6 circulante é originária do tecido adiposo.
· O TAV é mais infiltrado com células inflamatórias e é mais capaz de gerar essas proteínas que o TASC. 
· A obesidade abdominal aumenta os níveis de marcadores inflamatórios. 
TNF-a
· Proaterogênico: aumenta a inflamação (ativa o fator de transcrição fator nuclear-k B).
· Prodiabético: diminua a sensibilidade à insulina e a sinalização da insulina.
· O TNF-a aumenta na obesidade abdominal, uma vez que o TAV é mais infiltrado com células inflamatórias e é mais capaz de gerar essas proteínas que o TASC. 
Inibidor-1 do ativador do plasminogênio(PAI-1):
· Proaterogênico: aumenta o risco aterotrombótico, aumenta a função da trombose.
· Na obesidade, os níveis de PAI-1 aumentam. 
· O PAI-1 é expresso mais em TAV que em TASC. 
· O tecido adiposo omental secreta mais PAI-1 do que TASC.
Proteína C reativa
· Proaterogênico: aumenta a inflamação vascular.
· Prodiabético: prever o desenvolvimento de diabetes.
· Está aumentada na obesidade abdominal e se correlaciona com a síndrome metabólica.
· Os níveis de PCR foram significativamente relacionados à circunferência da cintura (CC) e TAV.
· Comparado com o TASC, o TAV é mais altamente associado à proteína quimioatrativa de monócitos-1.
Resistência à insulina
· Os adipócitos menores tendem a ser mais sensíveis à insulina; adipócitos grandes tornam-se resistentes à insulina. 
· A quantidade de gordura visceral é um fator importante associado a variações na sensibilidade à insulina. 
· A resistência à insulina impede que a glicose e mais gordura entrem na célula e se tornem preferencialmente oxidadas. 
· Os indivíduos com obesidade abdominal visceral, quando comparados com aqueles com obesidade periférica, apresentaram menor disposição de glicose, oxidação de glicose e maior oxidação lipídica.
· A resistência à insulina pode ser um dos fatores mais importantes que ligam a adiposidade visceral abdominal ao risco cardiovascular.
Taxa de lipólise -ácidos graxos livres e liberação de glicerol
· Os adipócitos viscerais são mais metabolicamente ativos e apresentam maior atividade lipolítica que os adipócitos subcutâneos. 
· O TAV é mais suscetível à lipólise induzida por catecolamina e menos à ação anti-lipolítica da insulina.
· Os ácidos graxos livres induzem resistência à insulina. 
· No fígado, a insulina inibe a gliconeogênese a glicogenólise estimula a formação de glicogênio. 
· O grau de supressão de AGL após a ingestão de refeições difere entre obesos abdominais e periféricos. A liberação de AGL é maior nos indivíduos obesos abdominais.
Absorção de ácidos graxos livres de circulação e triglicerídeos
· Pequenos adipócitos no TASC têm alta avidez para AGLs e captação de TG. 
· Os adipócitos novos, pequenos e mais sensíveis à insulina agem como um coletor ou poderosos 'buffers', absorvendo avidamente AGLs e TGs circulantes no período pós-prandial. 
· Mas, quando atingem sua capacidade, perdem seu benefício protetor, e a gordura começa a se acumular em tecidos não adequados para armazenamento de lipídios. 
· O TASC na parede abdominal apresenta maior captação de TGs e maior liberação de AGL por quilograma do que a gordura femoral, explicando o papel da obesidade abdominal no desenvolvimento de doenças.
O excesso de energia resulta no acúmulo de triglicerídeos nos adipócitos no tecido adiposo subcutâneo, que atua como um sumidouro metabólico. Quando a capacidade da gordura subcutânea é excedida ou se é prejudicada, a gordura se acumula em áreas fora do compartimento subcutâneo.
Síndrome metabólica
· Síndrome metabólica é caracterizada por adiposidade visceral ou intra-abdominal, resistência à insulina, hiperinsulinemia, intolerância à glicose, hipertensão, hipertrigliceridemia e baixo nível de colesterol HDL.
Patofisiologia
· Em indivíduos suscetíveis, a incapacidade para a célula β compensar a resistência à insulina resulta em hipoinsulinemia relativa, promovendo aumento da atividade lipase sensível a hormônios e excesso de lipólise de triglicérides armazenados dos adipócitos, especialmente de depósitos de gordura abdominal, com liberação excessiva de ácidos graxos livres (AGLs). 
Distúrbio no metabolismo lipídico
· Aumento dos níveis plasmáticos de triglicérides e diminuição dos níveis de colesterol HDL. 
· Formação de partículas pequenas e densas de colesterol LDL, altamente aterogênicas, por serem capazes de atravessar o endotélio e induzir a formação de células espumosas na camada íntima dos vasos.
· Nos estados de resistência periférica à insulina, níveis plasmáticos elevados desse hormônio induzem a um aumento na síntese hepática de VLDL. 
· A eliminação de lipídeos e apoliproteínas destas partículas ricas em triglicérides leva à formação aumentada de lipoproteínas dos tipos IDL e LDL,pequenas e densas. 
· As manifestações clínicas da dislipidemia, associada à síndrome metabólica, estariam, por sua vez, ligadas às complicações cardiovasculares, para as quais constituem fator de risco. 
· AGL derivados da gordura visceral liberados na circulação portal e transportados para o fígado para serem armazenados como triglicérides. 
· O fluxo de AGL estimula a produção hepática de VLDL, resultando em hipertrigliceridemia. 
· A troca de triglicerídeos de VLDL por ésteres de colesterol de HDL-C pela proteína de transferência de éster de colesterol resulta em rápida depuração de HDL-C. 
· O excesso de triglicerídeos também é transferido para o LDL, que então se torna um substrato mais atraente para a lipase hepática, o que provoca a lipólise dos triglicérides e resulta em pequenas partículas densas de LDL. 
vldl
Very Low Density Protein (lipoproteína de densidade muito baixa)
· Partícula rica em triglicerídeos liberada pelo fígado. 
· Transporta triglicerídeos e colesterol para os tecidos periféricos. 
· É a forma como o fígado excreta o excesso de triglicerídeos derivados dos ácidos graxos livres no plasma e os remanescentes dos quilomícrons.
· A síntese da VLDL se eleva com o aumento dos ácidos graxos livres intra-hepáticos, como ocorre nas dietas ricas em gorduras e quando o tecido adiposo libera o excesso de ácidos graxos livres diretamente na circulação.
· Sofre ação da lipase lipoproteica/Apo CII nos capilares dos tecidos periféricos, originando o remanescente de VLDL, também chamada lipoproteína de densidade intermediária (IDL). 
· A IDL pode também sofrer catabolismo adicional, transformando-se na lipoproteína de densidade baixa (LDL). 
IDL
Lipoproteínas de densidade intermediária 
· São produtos do processamento de VLDL e quilomícronspela LPL. 
· As IDL são VLDL e remanescentes de quilomícrons ricos em colesterol removidos pelo fígado ou metabolizados pela lipase hepática em LDL, que retêm a apo B 100.
Ldl
Low-Density Lipoprotein (lipoproteína de baixa densidade)
· São heterogêneos na densidade de partículas, uma característica que se correlaciona com diferenças na aterogenicidade. 
· Macrófagos, células endoteliais e células musculares lisas em lesões ateroscleróticas podem oxidar o LDL, aumentando assim a aterogenicidade do LDL, facilitando o reconhecimento do LDL pelo receptor sequestrador de macrófagos e levando à captação maciça de colesterol pelos macrófagos. 
· As LDLs oxidadas são tóxicas para as células da parede vascular, podem prejudicar a integridade endotelial e promover o acúmulo de detritos celulares nos ateromas. 
· Eles também são quimiotáticos para macrófagos, aumentando assim seu acúmulo em ateromas. 
HDL
High-Density Lipoprotein (lipoproteína de alta densidade)
· Reservatório para apolipoproteínas, principalmente apoCII e apoE
· Interage com as células do sistema de transporte para transportar colesterol extra-hepático, incluindo o da parede arterial, para o fígado para eliminação.
· O colesterol removido das células é principalmente colesterol livre, que é rapidamente esterificado para ésteres de colesterol. Estes últimos são transferidos para os núcleos de partículas de lipoproteínas ou são trocados por VLDL e LDL. 
· O HDL é conhecido como colesterol "bom". 
· Correlação inversa entre doença cardíaca isquêmica e níveis de colesterol HDL. 
· O HDL diminuído ocorre com dietas com pouca gordura ou alto em gorduras poliinsaturadas, obesidade abdominal, diabetes, tabagismo e administração de andrógenos.
Síndrome metabólica
Patofisiologia
Hipertensão
· Disfunção endotelial causada pela geração de espécies reativas de oxigênio (EROs) mediada por AGL
· Ativação do sistema nervoso simpático induzido pela hiperinsulinemia.
· Inibição da síntese do óxido nítrico. 
· Efeitos das citocinas derivadas do tecido adiposo. 
· Hiperatividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) na obesidade.
· Relação com macrófagos: responsáveis pelo aumento de citocinas como a IL-6 e o TNF-a, que aumentam a inflamação e a resistência pós-receptor à insulina e também podem ter um papel no aumento do risco de DCV associado à obesidade. 
· Em modelos de roedores da obesidade, os adipócitos podem ser vistos cercados por um sincício de macrófagos, histopatologicamente descritos como estruturas semelhantes a coroas. Esse achado também foi relatado no tecido adiposo de humanos obesos. 
· Os adipócitos estão em necrose, e esses achados se correlacionam com a resistência à insulina. 
Hiperuricemia 
· O estado de hiperinsulinemia leva à expansão progressiva do pool de ácido úrico, além do fato conhecido de que a administração de insulina induz à diminuição da excreção renal de ácido úrico. 
· Duas explicações possíveis
· Aumento na produção de ácido úrico: mecanismos que sugerem associação de hiperinsulinemia com aumento na síntese e no turno verde purinas. 
· Diminuição na excreção renal de ácido úrico: diminuição do fluxo plasmático renal, com a consequente diminuição da excreção de ácido úrico, possível elevação dos corpos cetônicos que interferem na secreção tubular de ácido úrico ou a ação direta da insulina que, ao elevar a reabsorção tubular de sódio, provocaria a elevação dos níveis de ácido úrico.
Tumores da medula adrenal
Medula adrenal
· Parênquima: células poliédricas (cromafins) organizadas em cordões ou aglomerados arredondados, sustentados por uma rede de fibras reticulares.
· Células ganglionares parassimpáticas: São escassas e têm as características típicas de células ganglionares autônomas. Possuem um grande núcleo com cromatina dispersa e nucléolo proeminente e um citoplasma basófilo extenso
· Rede de vasos sanguíneos
· Células cromafins: o citoplasma contém grânulos de secreção que contêm:
· Epinefrina ou norepinefrina(catecolaminas)
· ATP
· Proteínas chamadas cromograninas(que podem servir como proteína de ligação para catecolaminas)
· Dopamina beta-hidroxilase (que converte dopamina em norepinefrina)
· Peptídios semelllantes a opiáceos(encefalinas)
· Controle de secreção e ações dos hormônios da adrenal
· Epinefrina e norepinefrina: podem ser secretadas em grandes quantidades em resposta a intensas reações emocionais (ex. susto, pânico). A secreção dessas substâncias é mediada pelas fibras pré-ganglionares que inervam as células da medula.
· Vasoconstrição, hipertensão, alterações da frequência cardíaca e efeitos metabólicos, como elevação da taxa de glicose no sangue, resultam da secreção de catecolaminas na circulação sanguínea.
· Esses efeitos são parte da reação de defesa do organismo frente a situações de emergência. Durante atividade normal da medula, pode haver secreção contínua de pequenas quantidades desses hormônios.
· Diferentemente do que acontece com outros hormônios, a epinefrina e a norepinefrina circulantes não regulam a síntese e a secreção desses hormônios na medula adrenal.
Feocromocitoma
· Tumores raros, podem ocorrer em qualquer idade, incluindo a primeira infância, mas são incomuns após os 60 anos.
· Sintomas: hipertensão persistente ou episódica. Outros sintomas incluem dores de cabeça, palidez, ansiedade e arritmias cardíacas.
· Se detectados precocemente, eles são passíveis de ressecção cirúrgica, mas se não forem tratados, os pacientes podem morrer de complicações da hipertensão prolongada.
· Feocromocitoma pode surgir em locais extra-adrenais, caso em que são chamados de paragangliomas.
· Outros tumores produtores de catecolaminas (por exemplo, chemodectomae ganglioneuroma) também podem causar uma síndrome como a causada por feocromocitomas.
Fisiopatologia
· Principalmente esporádicos
· Uma minoria é hereditária, seja sozinha ou como parte de síndromes hereditárias, tais como MEN (MultipleEndocrineNeoplasia) tipos 2A ou 2B, síndrome do paraganglioma-feocromocitoma, doença de von Hippel-Lindau, neurofibromatose tipo 1 ou síndrome de McCune-Albright.
MEN type 1 (síndrome de Wermer)
1.Adenoma hipofisário
2.Hiperplasia ou adenoma da paratiróide
3.Tumores de células das ilhotas dopâncreas (por exemplo, insulinomas, gastrinomas).
A mutação do gene supressor de tumor MEN1 (cromossomo 11q13) é responsável. Este gene codifica uma proteína nuclear, a menina, que se acredita interagir com o fator de transcrição junD.
MEN2A (síndrome de Sipple)
· A maioria (95%) dos pacientes com MEN2 é classificada como tipo 2A.
· Além do carcinoma medular da tireóide e do feocromocitoma, 1/3 dos pacientes apresentam hiperparatireoidismo devido à hiperplasia da paratireoide ou adenomas.
· Vários tumores da crista neural podem ocorrer em MEN2A, incluindo gliomas, glioblastomas e meningiomas.
MEN2b
· Semelhante ao MEN2A, mas se desenvolve cerca de 10 anos antes e raramente inclui a doença das paratireoides.
· A síndrome do neuroma da mucosa (ganglioneuromas da conjuntiva, cavidade oral, laringe e intestino) é uma característica do MEN2B.
· Os neuromas da mucosa estão sempre presentes, mas apenas metade dos pacientes expressa o fenótipo completo.
Hiperplasia medular adrenal
· Ocorre em alguns pacientes com MEN2A ou -2B.
· Assim como a hiperplasia de células C precede os carcinomas medulares de tireoide, a hiperplasia medular da adrenal pode preceder os feocromocitomas.
· As lesões geralmente são menores que 1 cm. Nestes casos, a adrenal aumentada mostra uma medula expandida.
· As células cromafins são maiores que o normal e estão dispostas em ninhos ou cordões distintos.
Proto-oncogene RET
· Responsável pelas síndromes de MEN2.
· Codifica um receptor de tirosina quinase transmembrana cujos ligantes são fator de crescimento derivado da gliae neurturina.
· A mutação mais comum (códon 634) ativa o receptor constitutivamente promovendo sua dimerização, que mimetiza o resultado da ligação do ligante.
· A identificação de mutações RET confirma o diagnóstico de MEN2 e identifica membros da família que são assintomáticos.
· Pessoas com mutações RET são rastreadas para câncer de tireoide, feocromocitoma e hiperparatireoidismo entre as idades de 6 e 35 anos e são oferecidas tireoidectomia profilática.
· Mutações somáticas no RET ocorrem em 10% a 20% dos casos de feocromocitomas esporádicos. Além disso, alguns feocromocitomas esporádicos têm mutações nos genes von Hippel-Lindau(VHL) e neurofibromatosetipo 1 (NF1).
Morfologia (microscopia)
· Bastante variável. Composto por células cromafins ou células principais;
· Formato varia de poligonal a fusiforme.
· Aglomeradas com as células de sustentação, formando pequenos ninhos ou alvéolos (zelballen, bolas de células em alemão). Além de ninhos, as células tumorais podem formar fitas ou arranjos trabeculares.
· Comum a rede vascular muito rica.
· Mais raramente, a célula predominante é fusiforme ou pequena.
· Citoplasma granular.
· Núcleos redondos e ovais, cromatina tem um padrão pontilhado (característica “sal e pimenta”)
 
 
Paragangliomas
· Podem surgir em paragânglio sem qualquer local, incluindo o retroperitônio, pescoço e bexiga.
· São frequentemente familiares e herdados como traços autossômicos dominantes, com mutações germinativas nos genes SDHB, SDHC, SDHA ou SDHD.
· Os tumores do corpo carotídeo são paraganglio prototípicos. Eles surgem na bifurcação carotídea e formam massas palpáveis no pescoço.
· Os tumores do corpo carotídeo são 10 vezes mais comuns em pessoas que vivem em grandes altitudes do que naqueles que estão no nível do mar, sugerindo que esses tumores refletem respostas hiperplásicas à sensação prolongada de hipóxia no corpo carotídeo.
· O paraganglioma hereditário foi a primeira síndrome hereditária do tumor relatada como sendo causada por uma mutação germinativa em um gene que codifica uma proteína mitocondrial.
· SDHA: paraganglioma não sindrômico, feocromocitoma.
· SDHB: síndromes estão associadas a feocromocitomas malignos que metastatizam para órgãos distantes, como pulmão e osso.
· SDHC: paraganglioma-feocromocitoma hereditário.
· SDHD (11q23): gene que codifica uma subunidade do citocromoB que pode participar da detecção de oxigênio.
 
Neuroblastoma
· Tumores malignos embrionários de origem na crista neural.
· Originam-se na medula adrenal, gânglios simpáticos paravertebrais e paragânglios simpáticos e são compostos por neuroblastos neoplásicos.
· Os neuroblastos derivam da simpatogonia primitiva e são um estágio intermediário no desenvolvimento dos neurônios do gânglio simpático.
· Estas são as neoplasias extracranianas sólidas mais comuns da infância, sendo responsáveis por até 10% dos cânceres infantis e 15% das mortes por câncer em crianças.
Patogênese molecular
· Os tumores são congênitos em alguns casos e até ocorrem em recém-nascidos prematuros (50% dos cânceres diagnosticados no primeiro mês de vida)
· Raro em adolescentes ou adultos
· Embora sejam esporádicos, alguns casos são familiares. Aqueles geneticamente predispostos a esta doença geralmente têm tumores multifocais em idade precoce e seguem herança autossômica dominante (braço curto do cromossomo 16 parece ser o locus afetado)
· Esses tumores podem ocorrer com neurofibromatose tipo 1, síndrome de Beckwith-Wiedemann e doença de Hirschsprung. Mutações germinativas nos genes PHOX2A ou KIF1B podem ser responsáveis por casos familiares. Estes tumores também foram associados a variações no número de cópias no gene NBPF10, o que resulta na síndrome de deleção 1q21.1.
Patologia
· Podem surgir em qualquer local com células derivadas da crista neural (isto é, da fossa craniana posterior ao cóccix). Um terço está na adrenal, outro 1/3 em outras partes do abdome e 20% no mediastino posterior.
· Variam de nódulos minúsculos, quase imperceptíveis, a tumores prontamente palpáveis através da parede abdominal.
· Massas redondas e irregularmente lobuladas que podem pesar 50-150 g ou mais.
· Superfícies de corte macias, friáveis e de cor castanho-avermelhada. Necrose, hemorragia, calcificação e alteração cística são comuns.
· Os tumores neuroblásticos são classificados como pertencentes a 1 de 4 categorias:
· Neuroblastoma (estroma schwaniano pobre)
· Ganglioneuroblastoma (rico em estroma de Schwann)
· Ganglioneuroma (estroma dominante de Schwann)
· Ganglioneuroblastoma nodular (estroma schwanniano composto rico em estroma / dominante e estroma pobre).
· Folhas densas de pequenas células redondas a fusiformes, com núcleos hipercromáticos e pouco citoplasma, lembrando linfócitos.
· A proliferação de Schwann é limitada ou nula e as mitoses são frequentes.
· Rosetas características de Homer Wright são definidas por uma borda de células tumorais escuras em um arranjo circunferencial em torno de um núcleo fibrilar pálido central.
· Microscopia eletrônica: os neuroblastos malignos apresentam processos dendricos periféricos com microtúbulos orientados longitudinalmente e grupos de filamentos neurossecretos.
· Infiltram-se prontamente nas estruturas circundantes e metastatizam para os nódulos linfáticos regionais, fígado, pulmões, ossos e outros locais.
· Os tumores podem se diferenciar em ganglioneuromas.
 
Ganglioneuroma
· Ganglioneuromas são variantes maduras de tumores neuroblásticos.
· Assim como os neuroblastomas, são tumores de origem na crista neural.
· Ocorrem em crianças mais velhas e adultos jovens.
· São benignos e surgem nos gânglios simpáticos, tipicamente no mediastino posterior.
· Até 30% desses tumores se desenvolvem na medula supra-renal.
· De acordo com seu grau de diferenciação, os ganglioneuromas não manifestam anormalidades cromossômicas características dos neuroblastomas.
Patologia
· São bem encapsulados, com superfícies de corte brilhantes e mixóides.
· Possuem células ganglionares maduras bem diferenciadas associadas a células fusiformes em um estroma fibrilar abundante e solto.
· As fibrilas representam neurites que se estendem a partir de corpos celulares tumorais.
· Os processos citoplasmáticos das células ganglionares contêm grânulos neurossecretores e podem formar junções sinápticas.
· Substâncias neuroendócrinas típicas, como a enolase específica de neurônios e certos hormônios peptídicos, são abundantes.
· Os neuroblastomas podem se diferenciar em ganglioneuromas.