Receptores PCM

Prévia do material em texto

receptores de superfície acoplados a proteína g 
 
 Sinalização	será	dividida	por	receptores	já	que	são	muitas	possíveis	respostas,	muitos	tipos	de	
receptores	para	entender	os	mecanismos,	que	serão	agrupados	para	facilitar	o	entendimento.		
Cada	tipo	de	receptor	quando	estimulados,	geram	na	célula	uma	resposta	especifica.	O	tipo	de	
receptor	que	influencia	no	tipo	de	resposta,	além	do	tipo	de	célula	e	seus	mecanismos	específicos	de	
acordo	com	a	sua	função.	
	
1º	etapa	na	sinalização:	recepção	é	fundamental	para	que	a	sinalização	ocorra	de	maneira	efetiva	e	
dependendo	do	receptor	será	um	tipo	de	resposta.	
2º	etapa-	Transdução-	converte	o	estimulo	em	outro,	amplificando	o	sinal	e	ativando	mecanismos	para	
que	ocorra	a	resposta	
3ºetapa-	Resposta	
	
Receptores	de	superfície	de	membrana,	acoplados	a	uma	proteína	periférica	de	membrana-	proteína	G	
	
A	proteína	G	tem	esse	nome	por	trocar	GDP	em	GTP	para	se	ativar.	Troca	um	nucleosideo	difosfatafo	em	
um	nucleosideo	trifosfatado.	
A	proteína	é	acoplada/	associada	a	um	receptor	
	
Superfície	da	célula-	Membrana	celular/	membrana	plasmática	
• Proteínas	receptoras:	recebem	sinais	químicos	extracelulares		
	
Ligantes	hidrofílicos	e	grandes	que	não	atravessam	a	bicamada	lipídica.	Proteínas	interbembranares	ou	
Integrais	de	membrana	
• Proteínas	de	canal-	receptoras	com	região	para	passagem	do	íon	e	região	para	molécula	sinal	ou	
ligante	se	ligar	à	proteína	que	ao	se	ligar	abre	o	canal	e	deixa	o	íon	passar-	são	proteínas	de	canal	
e	receptoras,	já	que	se	ligam	a	moléculas	sinalizadoras	extracelulares	para	gerar	a	abertura	ou	
fechamento	de	canais	permitindo	a	passagem	de	íons.	
		
Receptores	associados	a	proteína	G	são	integrais	
Fármacos	podem	interferir	na	abertura	e	fechamento	de	canais	se	ligando	a	proteína,	são	desenhados	para	
se	ligarem	aos	receptores	para	controlar	os	canais.	
• Receptor	enzimático	ou	associado	a	enzima-	tem	domínio	de	ligação	na	molécula	
sinalizadora	na	região	extracelular.	Na	região	intracelular	ela	tem	uma	função	catalítica,	
transformar	moléculas,	fosforilar	moléculas	para	ativações,	etc.	tem	2	tipos-	próprio	
receptor	é	uma	enzima	ou	é	um	receptor	que	se	associa	a	uma	enzima	na	parte	intracelular.	
• Receptores	acoplados	a	Proteína	G-	porção	extracelular	se	liga	a	molécula	sinalizadora	e	
tem	uma	conexão	com	a	proteína	G	na	superfície	interna,	essa	proteína	g	responsável	pela	
ativação	de	outras	proteínas	na	cascata	de	sinalização.	
• Receptores	associados	a	proteínas	do	citoesqueleto	do	tipo	integrinas-	Proteínas	podem	
servir	como	proteínas	receptoras	por	terem	sítios	de	ligação	com	moléculas	sinal	
extracelulares.	Induzem	alterações	no	citoesqueleto.		
	
	
Receptores	de	canal	iônico	tem	a	região	para	passagem	do	íon,	proteínas	de	canal,	entre	as	subunidades,	
têm	sítios	de	ligação	entre	as	proteínas	de	canal	com	moléculas	sinalizadoras	extracelulares.	Esses	sítios	de	
ligação	quando	ocupados	permitem	a	abertura	ou	fechamento	do	canal	permitindo	a	passagem	de	ions	
com	a	permeabilidade	permitida.	São	mais	rápidas.	
	
Acetilcolina	e	Gaba	são	exemplos	de	substancias	que	se	ligam	ao	sitio	de	ligação	de	canais	iônicos.	
	
Gaba-	relacionado	com	o	SNC,	aminoácido	importante.	A	proteína	de	cloreto	é	regulada	pelo	agonista	ou	
antagonista	do	GABA.	
	
Ex:	Célula	muscular	para	entrar	em	atividade	precisa	despolarizar	ate	gerar	a	contração,	para	haver	a	
contração	é	necessário	um	sinal	químico,	acetilcolina,	que	se	ligara	a	proteína	receptora	e	estimularão	a	
abertura	de	canal,	permitindo	a	entrada	de	íons	na	célula,	despolarizando-a.	Após	a	acetilcolina	se	soltar,	o	
canal	sera	fechado	impedindo	a	passagem	de	ions.	
	
Comutação	de	nucleotídeos	na	sinalização	para	eficiência	na	ativação	de	proteínas.		
	
» Sinalização	por	fosforilação:	proteínas	sinases	fosforilam,	adicionam	moléculas	de	fosfato	na	
proteína	para	que	ela	se	ative.		Quando	a	resposta	não	precisa	ser	mais	executada,	é	necessário	a	
proteína	fosfatase	para	remoção	do	grupamento	fosfato	e	consequentemente	desligar	a	proteína.	
» Sinalização	por	ligação	a	GTP:	comutação-	troca	de	nucleosideos.	Proteína	G	tem	capacidade	de	se	
ligar	ao	GTP	para	se	ativar.	Sinal	químico	chega	na	célula,	a	proteína	retira	o	GDP	e	troca	o	GDP	por	
um	GTP	para	se	ativar,	quando	o	sinal	químico	sai,	a	proteína	faz	hidrolise	do	GTP,	retirando	1	
fosfato,	o	transformando	em	um	difosfato,	retornando	ao	estado	de	repouso	inicial,	com	a	proteína	
inativa.		
Se	as	proteínas	ficassem	ativas	sempre,	haveria	um	gasto	energético	muito	alto,	prejudicando	a	célula.		
	
Robert	J.	Lefkowitz	e	Brian	K.	Kobika	descobriram	a	proteína	G		
	
A	proteína	G	é	acoplada	a	um	receptor	de	superfície	de	membrana,	transmembranica	,	receptor	de	7	
passagens	de	membrana	plasmática.	
Proteína-	região	N-	NH3-	extracelular	e	região	C-	COO	região	intracelular-	citosolico.	Essa	proteína	tem	
2	sítios	de	interação:	
-		1º	sitio	de	interação-	sitio	voltado	pra	face	extracelular	e	se	liga	a	uma	molécula	sinal	ex.:	acetilcolina	
e	noradrenalina,	peptídeos	e	hidrofílica			
-		2º	sitio	de	interação-	internamente	tem	sitio	de	interação	com	a	proteína	G		
	
Proteína	G	é	uma	proteína	periférica	de	membrana,	já	que	ela	não	atravessa	a	bicamada	e	está	exposta	
apenas	na	superfície	intracelular,	ta	interagindo	com	o	receptor	na	parte	intracelular.	Ancorada	na	
monocamada	interna	da	bi	camada	lipídica,	é	uma	proteína	que	apresenta	3	subunidades,	proteína	
portanto,	heterotrimérica,	porque	além	de	serem	3	subunidades,	essas	três	são	diferentes	por	isso	é	
heterotrimérica.	
1	das	subunidades	são	ligadas	ao	GDP	que	é	trocado	por	GTP	para	ela	executar	a	sua	função.	
	
Modelo	tridimensional		
Subunidade	a	hélice	é	o	espiral	
Subunidade	b-	Folha	Beta	pregueada-	modelo	de	zig-zag	
Subunidade	g	
	
Proteína	G:	
» Heterotrimérica	que	fica	ancorada	na	Membrana	citoplasmática		
» 3	subunidades	(a,b,g)	
» Em	repouso	é	ligada	a	uma	molécula	de	GDP	na	subunidade	a	
» Quando	o	ligante	se	liga	ao	receptor,	a	proteína	G	troca	o	GDP	pelo	GTP	e	a	subunidade	alfa	
deliza-se	pela	membrana	ate	encontrar	uma	molécula	efetora.	
Quando	o	receptor	faz	interação	com	a	molécula	sinal	no	meio	extracelular,	ele	vai	estimular	a	
proteína	a	ativar	a	proteína	G	fazendo	com	ele	e	ela	faça	a	comutação	de	GDP	por	GTP,	mudando	a	
forma	da	proteína	G,	na	subunidade	a,	a	medida	que	vai	acontecendo	a	comutação,	a	proteína	
muda	a	sua	forma,		formar	uma	protuberância	por	conta	da	ativação	do	domínio	catalítico	dela	e	
isso	aconteceu	ao	trocar	os	nucleotídeos.	A	partir	dai,	a	subunidade	a	se	dissocia	das	outras	duas	
subunidades	b	e	g,	deixando	o	complexo	beta-gama,	e	a	subunidade	a com	o	GTP	se	delizará	sobre	
a	membrana	ate	encontrar	a	proteína	chamada	de	molécula	efetora,	essa	proteína	vai	atuar	na	
cascata	de	sinalização	da	célula,	depende	do	tipo	de	proteína	G	para	saber	qual	será	a	molécula	
efetora	ativada	na	membrana.		
Ex.:	A	proteína	efetora	que	é	ativada	pela	proteína	G	pode	ser	a	Fosfolipase	C,	é	uma	proteína	enzimática	
que	esta	na	bicamada	lipidica	e	que	cliva	o	fosfatidilinositol	em		1,4,5-trifosfato	(IP3)	e	diacilglicerol	DAG.	
	
Proteína	G	tem	a	subunidade a	ativada	por	uma	ligação	com	o	GTP,	daí	vai	deslizar	ate	encontrar	a	
proteína	alvo,	inicialmente	inativa,	que	ao	ter	uma	ligação	com	a	proteína	G	será	ativada	e	ira	executar	
alguma	atividade	na	membrana.		
No	caso	da	fosfolipase	C	(PLC)	que	ao	ser	ativada	quebra	o	fosfatidilinositol	na	bicamada,	liberando	IP3	
para	o	citosol	e	deixando	o		DAG		e	diacilglicerol	na	monocamada	interna.	
		
Após	ativar	a	proteína	alvo,	a	subunidade	a	hidrolisa	o	GTP	retirando	1	fosfato,	transformando	ele	em	
GDP,	menos	energética,	isso	contribui	para	que	a	subunidade	a	da	proteína	G	se	inative	e	entre	em	
repouso	novamente,	reestabelecendo	a	conexão	a,	b	e	g,	retornando	a	estrutura	inicial,	heterotrimérica	
em	repouso.	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
Tipos	de	proteína	G-	respostas	diferentes	a	um	mesmo	tipo	de	sinalização,	dependendo	da	célula	
	
Gs	–	G	estimulatória;	associada	a	estimulaçãode	proteínas.		
	
Gi-	G	inibitórias	das	proteínas	efetoras	
	
G0	
	
Gp/Gq-	a	efetora	é	fosfolipase	C	ou	PCL	
	
Gt-	proteína	especifica	para	processos	nos	
olhos		
	
	
		
Ex.:	adrenalina	se	ligou	a	receptores	diferentes	em	células	diferentes,	provocando	vasoconstricao-	
adrenalina	+	receptor	b2	ou	vasodilatação-	adrenalina	+	receptor	a	de	acordo	com	o	receptor	encontrado	
o	vaso	sanguíneo.	
	
Coração	e	vaso	–	noradrenalina		
Coração	–	receptor	b	excitatório-	proteína	Gs	
Vaso-	receptor	a2	inibitório	–	proteína	Gi	
Como	os	receptores	conseguem	respostas	diferentes?	Eles	se	diferenciam	pq	a	proteína	G	na	qual	eles	são	
ligados	são	diferentes.
	
Proteína	Gs-	ativação	da	G,	subunidade	percorre	a	MP	e	tem	ativação	da	adenilato	ciclase,	convertendo	
ATP	em	AMPc,	ativando	PKA	
	
Proteina	Gi	-	ativação	da	G,	subunidade	percorre	a	MP	e	tem	bloqueio	da	adenilato	ciclase,	inibindo	a	
conversão	de	ATP	em	cAMP(adenilciclase),	impedindo	a	ativação	de	PKA(	quinase	a).	
cAMP	tem	a	função	de	ativar	a	PKA	que	tema	função	de	fosforilar	canais	de	Ca++	
	
Um	outro	tipo	de	receptor	da	mesma	noradrenalina	é	um	tipo	a-2	adrenergico	que	tem	efeito	antagônico,	
ou	seja	inibe	a	adenilciclase.	A	inibição	da	enzima	deixara	de	produzir	cAMP	e	como	consequência	os	
canais	de	K+	que	estavam	abertos,	se	fecham.	
	
	
Segundo	mensageiro-	amplificam	o	sinal	na	célula,	facilitando	a	resposta,	dando	rapidez	e	eficácia.	
	AMP	cíclico		
GMP	cíclico		
Diacilglicerol	–	DAG	
Inositol	Trifosfato-	IP3	
	
Processo	de	sinalização	tem	na	bicamada	lipídica	receptores	que	recebem	moléculas	sinais,	esse	receptor	
nem	ligantes	entram,	mas	é	necessário	ativar	os	sistemas	metabólicas,	genéticos	bioquímicos	para	que	
eles	respondam	a	sinalização,	então	as	moléculas	dentro	da	célula	vão	amplificar	o	sinal	do	1º	mensageiro-	
o	receptor	extracelular-	e	dentro	da	célula	tem	os	2º	mensageiros.	
	
DAG-	único	completamente	hidrofóbico,	e	por	isso	fica	na	MP,	sinalizando	para	proteínas	que	estão	na	
membrana	para	participarem	o	processo	de	sinalização.	Os	outros	3	são	hidrofílicos	e	conseguem	se	
difundir	pro	citosol	e	núcleo	e	ativam	proteínas	na	célula,	fazem	com	que	elas	sejam	ligadas	para	o	
processo	de	sinalização		
	
Qual	a	vantagem	de	usar	segundos	mensageiros?			
	
Neurotransmissor	1º	mensageiro®	ativa	o	receptor	®	receptor	ativa	proteína	G®	proteína	G	ativa	uma	
proteína	efetora®	sub	unidade	a	se	liga	a	efetora	ex:	Adenilato	ciclase	pega	o	ATP	e	converte	em	AMP	
cíclico	(2º	mensageiro)®	efetora	age		e	libera	um	2º	mensageiro®		AMP	cíclico	ativa	a	quinase	–	proteínas	
cinases®	quinase	é	um	fosforilador	de	proteínas		®	fosforila	canais	e	proteínas		e	quanto	mais	AMP	
cíclico,	mais	proteína	quinase	a	(PKA)	vai	ser	ativada	(tem	esse	a	pq	ela	é	dependente	do	AMP	)	®	a	
resposta	celular.	
	
	
O	sistema	Adenilato	Ciclase/	Adenilil	ciclase	ilusta	uma	cascata	sinalizadora.		
	
Enzimas	amplificadoras:	geram	amplificação	de	sinal		
	
Guanilato	Ciclase	pode	ta	na	membrana	ou	no	citosol.	Na	membrana	é	um	receptor	enzimático	e	no	
citosol	ele	se	difunde	a	partir	da	bicamada	lipidica	por	ser	lipofílico.	Ela	converte	GTP	em	GMPciclico	
	
Ativacao	Hormonal	da	Adenilil	cliclase		
	
Hormônio	peptídico-	não	entra	na	célula,	se	liga	ao	receptor	na	bicamada	e	estimula	a	ativação	da	proteína	
G.	
	
Proteína	G	heterotrimerica	subunidade	a,	b	e	g.		
Ativa	a	subunidade	a	se	ligando	ao	GTP	
Se	dissocia	da	b	e	g		
Percorre	a	MP	ate	encontrar	a	proteína	efetora	
A	proteína	G	pode	estimular	a	geração	de	2º	mensageiros	e	acionar	outras	proteínas	efetuadoras	
intracelulares.	A	Adenilil	ciclase	é	uma	das	enzimas-chave	que	uma	vez	ativada	pela	proteína	G	produz	um	
2º	mensageiro	conhecido	como	AMPc.	Conforma	a	célula	alvo	encontra	subtipos	de	proteínas	G	(Gs,	Gi	e	
Go).	
	
Proteinas	G	podem:	
¨ Regular	canais	iônicos	
¨ Ativar	enzimas	
	
Ex.:	Adenilil	Ciclase		
	
Ativação	de	PKA-		
O	PKA	tem	4	subunidade	e	normalmente	esta	inativa.	
2	subunidades	regulatórias	e	2	outras	catalíticas.	
O	cAMP	se	ligará	as	subunidades	regulatórias	e	essas	se	dissociam	das	subunidades	catalíticas	ativando-as.	
As	catalíticas	vao	fosforilar	outras	proteínas,	já	que	essa	é	uma	enzima	quinase.	
pode	executar	a	sua	atividade	de	fosforilação	no	citosol	ou	ir	ao	núcleo	para	ativar	proteínas	responsáveis	
na	transcrição	genica	e	consequentemente	a	tradução	em	uma	nova	proteína.		
Ou	seja,	a	PKA	pode	dar	uma	resposta	imediata	no	citosol	ou	tardia	no	núcleo-	na	ativação	e	regulação	da	
expressão	gênica.	
	
Ex.:	Ação	da	toxina	da	cólera			
Cólera	matava	muito	por	desidratação.	
	
O	vibrião	produz	uma	toxina	que	tem	subunidades	a	e	b	que	ao	chegarem	nos	enterócitos,	são	
endocitadas	para	que	isso	seja	degradado,	no	entanto	a	toxina	é	perpetuada	na	célula	e	a	subunidade	a	é	
ligadas	à	proteína	Gs,	provocando	uma	ribosilacao-	adição	de	ribose,	açúcar	na	proteína	Gs,	impedindo	a	
proteína	G	de	hidrolisar	o	GTP,	deixando	ela	ativa	e	estimulando	a	adenilato	ciclase,	convertendo	atp	em	
AMP	cíclico,	aumentando	a	qtd	de	AMP	cíclico.		
O	AMPc	nessas	células	ativam	a	abertura	de	canais	de	cloreto,	provocando	um	efluxo	de	cloreto-	saída	da	
célula-	provocando	um	efluxo	de	agua	por	osmose	e	a	célula	vai	desidratar,	comprometer	a	função	
intestinal	de	absorção	e	etc.	provocando	o	óbito.	
O	soro	caseiro	é	dado	ao	paciente	fazendo	com	que	a	agua	volte	pra	célula	e	resolva	o	problema	
	
Coqueluch-	chamado	também	de	perturses	tosse	persistente
	
Processo	baquiteriano	
Toxina	pentomérica	que	entra	por	endocitose	
A	subunidade	a	provoca	a	ribosilacao	na	proteína	Ginibitoria,	no	esquema	é	uma	seta	sem	a	ponta	curvada	
indica	bloqueio.	O	X	indica	que	ele	não	consegue	fazer	o	bloqueio.	
Com	a	ribose,	ela	não	conseguiu	bloquear	a	adenilato	ciclase	e	a	produção	de	cAMP.	
Como	a	proteína	G	não	ta	conseguindo	fazer	a	inibição	da	cAMP	ele	esta	sendo	produzido	em	grande	
quantidade,	resultando	na	produção	aumentada	de	muco	nos	brônquios,	por	ex.	provocando	tosse	
excessiva	para	excreção	mucosa.	
	
Proteína	G	podem	agir	em	conjunto	com	a	fosfolipase	C		
	 Proteína/	enzima	amplificadora	
Molécula	sinal	se	liga,	ativa	a	proteína	Gq	subunidade	a	da	proteína	Gq	é	ativada-	ativa	fosfolipase	C	ou	
PLC	que	vai	pegar	o	fosfatidilinositol	e	clivar	em	2	partes	em	IP3	que	se	liga	aos	canais	de	Ca	na	membrana		
do	reticulo	sarcoplasmático,	provocando	efluxo	de	cálcio	pro	citosol,	podendo	atuar	como	mensageiro	e	
ativar	a	proteína	quinase	C	(PKC-	dependente	de	calcio)	e	DAG	que	fica	na	membrana	por	ser	hidrofóbica.	
	
	
O	cálcio	é	fundamental	por	ser	um	ativador	de	mecanismos	como	contração	muscular,	coagulação	
sanguínea,	etc.	e	a	célula	armazena	ele,	deixando	um	baixo	nível	de	cálcio	no	citosol,	colocando	ele	para	
fora	da	célula,	colocando	em	compartimentos	como	reticulo	endoplasmático	e	mitocôndria	ou	mantendo	
ele	ligado	a	proteína	como	a	calmodulina-	tem	afinidade	com	o	cálcio	não	deixando	ele	livre	para	não	gerar	
ativação	celular.	
	
Mecanismos	de	resposta	rápida		
	 Regulação	direta	da	atividade	de	proteínas		
	
Neurônio	libera	acetilcolina	(peptídico	e	hidrofílico)	para	células	do	vaso,	não	atravessa	a	MP,	então	se	
ligam	a	um	receptor.	A	ligação		com	acetilcolina	estimula	a	conversão	de	arginina	em		produção	de	oxido	
nítrico	e	o	oxido	vai	se	difundir	pela	bicamada	por	ser	um	gás	e	vai	pra	célula	muscular	do	vaso,		lá	se	ligara	
a	Guanilil	Ciclase,	fazendo	transformar	GTP	em	GMPciclico	(2º	mensageiro)(	perde	2	fosfatos	e	cicliza),	o	
GMPc	ativa	a	proteína	quinase	G	(PKG)	que		é	responsável	pelo	relaxamento	muscular.	Isso	aumenta	o	
diâmetro	do	vaso	e	diminui	a	pressão	arterial.	
	
	
Liberação	de	insulina	pelas	células	b	pancreáticas		
		
Proteína	Gq	na	b	pancreática	pode	gerar	secreção	de	insulina	
FFA	é	uma	fonte	energética	e	esses	ac	graxos	livres	serão	convertidos	em	açúcar		para	gerar	energia.		
	
Acido	graxos	ativarão	moléculas	sinalizadoras	para	receptores	acoplados	com	a	proteína	Gq,	que	ativa	a	
fosfolipase	C	e	o	IP3	faz	liberar	Ca	intracelular	e	ativa	as	células	pancreáticas	a	liberarem	grânulos	
secretórios	ricosem	insulina.		
Ao	mastigar	libera	incretina	estimula	Gs	e	a	proteína	e	ativa	adenilase	ciclase	que	converte	ATP	em	
AMPciclico	que	ativa	PKA	e	ele	fosforila	outras	proteínas	gerando	secreção	de	insulina.	
	
Lipólise	mediada	por	hormônio		
	
Acontece	quando	você	está	em	situação	de	hipoglicemia,	em	jejum,	não	está	com	reserva	de	carboidratos	
e	o	glucagon	é	liberada	pelas	células	alfa	pancreáticas	e	fazem	com	que	você	tenha	a	capacidade	de	gerar	
outras	fontes	energéticas.	O	glucagon	é	um	hormônio	peptídico	que	se	liga	no	receptor	acoplado	à	
proteína	Gs,	estimula	a	adenilato	ciclase	Adenilato	ciclase	a	pegar	o	ATP	e	converter	em	AMP	cíclico	(2º	
mensageiro)	pra	ativação	de	proteína	quinase	A.	
PKA	vai	ativar	o	adipócito	para	mobilizar	a	gordura	para	a	corrente	sanguínea	para	levar	a	outras	células	
como	miocitos	que	usam	gordura	como	fonte	energética	para	seus	mecanismos.		
	
	
	
	
Outros	exemplos:	gliconeogenese		
	
	
	
	
	
	
Hipofise	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
RECEPTORES DE SUPERFICIE CELULAR: ENZIMATICOS ASSOCIADOS À ENZIMAS	
Receptor	enzimático	ou	associado	a	enzima-	tem	domínio	de	ligação	à	molécula	sinalizadora	na	
região	extracelular.	Na	região	intracelular	ela	tem	uma	função	catalítica,	transformar	moléculas,	fosforilar	
moléculas	para	ativações,	etc.	É	dividida	em	2	tipos-	próprio	receptor	é	uma	enzima	ou	é	um	receptor	que	
se	associa	a	uma	enzima	na	parte	intracelular.	
§ Receptores	enzimáticos	são	receptores	com	atividade	catalítica	intrínseca		
§ Receptores	associados	a	enzimas	tem	como	moléculas	alvo	enzimas	que	tem	atividade	catalítica	
Receptores	de	superfície	ancorados	na	membrana	plasmática	da	célula	e	por	isso	tem	ligantes	hidrofílicos,	
grandes	e	não	atravessam	a	bicamada.	
Receptores	enzimáticos	são	associados	aos	processos	de	crescimento	celular	(proliferação	celular).	A	
mitose	é	estimulada	intensamente	por	receptores	enzimáticos	já	que	eles	tem	como	característica	que	
seus	ligantes,a	sua	molécula	sinal	são	fatores	de	crescimento,	podendo	ser	um	fator	direto	ou	indireto.	
	
Ex.:	insulina	contribui	indiretamente	no	fator	de	crescimento.	Funções	metabotrópicos	e	mitogenicas.		
	
Fator	de	crescimento	derivado	de	plaqueta	(PDGF),	é	
importante	para	fazer	o	crescimento	das	células	
vermelhas	do	sangue.	Terá	a	regeneração	celular	e	
proliferação	através	desse	tipo	de	ligante,	que	se	ligara	ao	
recepetor	de	PDGF,	denominado	PDGFR.	
PDGF	se	liga	no	meio	extracelular	ao	PDGFR	(recepção)	vai	
induzir	o	processo	de	transdução	ate	o	fim,	na	mitose	e	
tudo	isso	sera	estimulado	por	proteínas	estimuladora	de	
mitose,	como	exemplo	a	proteína	RAS,	ativada	por	
fosforilação,	presente	nas	células	e	codificada	pelos	seres,	
ela	estimula	a	proliferação	celular,	diferenciação	celular	e	
migração.	
Células	carcinogênicas	e	tumorais	tem	muito	RAS,	é	uma	proteína	presente	no	mecanismo	saudável,	mas	
em	casos	de	mutações	ela	é	descontrolada	e	gera	proliferações	exageradas,	contribuindo	para	formações	
de	tumores.	
Outra	proteína	também	ativada	por	fosforilação	é	a	MAPK-	proteína	quinase	ativadora	de	mitose.	
	
Os	receptores	enzimáticos	tem	domínios	intracelulares	catalíticos	e	o	domínio	extracelular	de	recepção.	
Receptores	de	superfície	tem	3	domínios:	intracelular-	exposto	no	citosol,	extracelular-	exposto	no	meio	
extracelular	e	transmembranar-	atravessa	a	membrana.		
São	6	grupos	de	receptores	enzimáticos	ou	associados	a	enzima	na	superfície	celular.		
▪ Tirosina	quinase-receptores	que	fosforilam	proteínas	ou	ela	própria	especificamente	nos	resíduos	
de	tirosina-	resíduos	porque	é	errado	falar	só	tirosina	se	for	uma	substancia	proteica,	se	for	um	
aa	livre,	pode.	Ela	só	consegue	fosforilar	a	tirosina,	em	casos	de	proteínas	ela	só	adicionará	o	
fosfato	à	molécula	de	tirosina.	Tem	atividade	catalítica	e	os	próprios	receptores	são	enzimas.			
▪ Receptores	associados	a	tirosina	quinase-	não	tem	atividade	catalítica	intrínseca,	mas	podem	se	
associar	com	proteínas	intracelulares	na	região	perimembranar	que	tem	atividade	tirosina	
quinase	especifica.	A	proteína	intracelular	que	fara	a	fosforilação	da	tirosina.	Não	tem	atividade	
enzimática,	mas	se	associam	a	enzimas.		
▪ Tirosina	fosfatase-	fosfatase	remove	o	fosfato	de	um	aminoácido	tirosina,	previamente	fosforilado	
pelos	receptores/enzimas	tirosina	quinases,	geralmente	desativa	o	mecanismo.	Não	consegue	
desfosforilar	outras	substâncias,	apenas	a	tirosina		
▪ Serina/treonina	quinase:	Ele	tem	o	domínio	catalitico	intracelular	e	fosforila,	pode	fosforilar	
resíduos	de	serina	e	treonina-	ambos	aminoácidos.		
▪ Guanilil	ciclase-	podem	ter	receptores	na	membranado	tipo	enzimaticos.	Quando	ativados,	
converte	GTP	em	um	2ºmensageiro	cGMP	diretamente.		
▪ Receptores	associados	a	Histidina	quinase-	não	são	enzimas	e	não	tem	atividade	catalítica	
intrínseca,	mas	podem	se	associar	com	enzimasintracelulares	na	região	perimembranar	que	
tem	atividade	fosforilativa	de	resíduos	do	aa	histidina.		
		
		
		
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
Receptor	ANP-	peptídeo	natriurético	atrial,	trabalhado	no	músculo	e	coração,	ativado	por	guanilil	ciclase		
Receptor	TGF-b	fator	de	crescimento	importante		
Receptor	NGF	de	fator	de	crescimento	neuronal		
Receptor	de	insulina-	hormônio	hipoglicemiante-	tipo	tirosinocinase		
Receptor	il-6	–	Interleucina	6		
Receptores	Tirosina	-	Cinases	(RTK)		
• Atividade	tirosina-cinase	intrínseca-	atividade	fosforilativa		
• Os	receptores	podem	ser	solúveis	ou	podem	estar	ligados	a	membrana	celular		
• Recebem	fatores	de	crescimento:	neuronal	(NFG),	derivado	de	plaqueta	(PDGF),		de	fibroblasto	(EGF),	
epidérmico	(EGF)	(TODAS	PEPTIDICAS)		
• Recebem	insulina-molécula	peptídica	-	também	estimula	indiretamente	o	crescimento,	tem	função	
principal	metabotrópica.	Mas	tem	rotas	de	ativação	e	crescimento	pela	ativação	de	RAS-MAP-cinase.			
Receptores	enzimáticos	estão	muito	associados	a	fatores	de	crescimento,	proliferação	celular,	
multiplicação	celular	e	neoplasias	estão	relacionados	a	esse	tipo	de	receptor,	por	isso	são	alvos	de	estudo.		
• São	receptores	unipasso	-	só	atravessam	a	membrana	uma	vez		
• Respondem	exclusivamente	ao	estimulo	proteico:	citocinas-	sistema	imunológico,	fatores	de	
crescimento	e	insulina.	Hidrossoluveis	e	não	atravessam	a	bicamada		
		
		
Receptor	de	tirosina:	INSULINA		
É	uma	proteína	enzimática	que	apresenta	4	subunidades:	2a	-	são	subunidades	extracelulares	e	2b-	são	
subunidades	intracelulares	e	catalíticas			
Hiperglicemia	estimula	as	células	b	pancreáticas	a	liberação	de	insulina,	hormônio	peptídico,	portanto	
hidrofílico,	que	será	liberado	na	corrente	sanguínea.	Por	ser	peptídico	não	consegue	atravessar	a	bicamada	
e	se	liga	ao	receptor	Tirosina	cinase	de	insulina	(RTK).	A	insulina	se	liga	ao	receptor	que	geralmente	está	
separado,	subunidades	inicialmente	separadas	que	ao	ser	ligada	a	insulina,	ela	é	modificada	e	se	dimeriza,	
formando	um	dímero	com	2	subunidades	a.		
	
Junção	de	2	subunidades.	Ligação	com	a	molécula	
sinal	extracelular		
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
A	insulina	ligada	ao	receptor	RTK	ativa	o	domínio	catalítico,	subunidade	b,	que	promove	uma	auto	
fosforilação,	e	essa	fosforilação	acontece	nos	resíduos	de	tirosina	da	subunidade	b,	para	autoativação.	
após	a	ativação,	ela	fosforilará	o	substrato	do	receptor	de	insulina	IRS's.			
	
2	rotas	ativadas	após	a	fosforilação			
	
IRS's	ativa	a	MAP	cinase-proteina	ativadora	de	mitose-	estimulando	o	crescimento	celular,	diferenciação	
celular	e	ações	anti-apoptóticas-	prevenindo	morte	celular.		
IRS's	ativa	a	PI3	cinase-	via	metabolica	principal	intuito	da	insulina.	Hormônio	hipoglicemiante.		
PI3	vai	ativar	a	síntese	de	proteínas	e	glicogênio-	para	armazenar	a	glicose,	que	será	retirada	do	sangue	
para	dentro	da	célula,	e	PKB(AKT)	vai	estimular	a	translocação	de	vesículas	contendo	canais	de	proteínas	
GLUT-4	para	a	membrana	da	célula,	como	as	vesículas	são	de	fosfolipídios,	se	juntarão	a	membrana	
deixando	os	canais	expostos	na	superfície,	para	a	captação	da	glicose	que	sintetizara	o	glicogênio.			
Essesprocessos	ocorrem	nos	tecidos	periféricos:	musculares	e	adiposos.		
		
		
Por	que	a	atividade	física	é	importante	para	hiperglicemia?	porque	o	processo	será	ativado	
independentemente	de	insulina,	já	que	a	energia	necessária	será	obtida	a	partir	de	glicose,	então	as	
vesículas	serão	exportadas	para	a	MP,	aumentando	a	permeabilidade	celular	para	a	glicose.	Que	será	
convertida	em	energia	com	a	sua	quebra.	Pré-diabetes	será	revertida	com	a	atividade	física.		
		
Receptor	se	auto-fosforilou	e	é	uma	enzima	associada,	ele	só	consegue	se	ligar	após	esse	mecanismo,	já	
que	o	fosfato	é	um	elo	de	ligação	entre	o	receptor	e	as	proteínas	acessórias,	que	se	associam	ao	receptor.	
Receptores	não	saem	da	membrana,	garantindo	a	importância	da	ligação	com	as	proteínas	acessórias,	já	
que	elas	podem	levar	o	sinal	na	cascata	de	sinalização,	garantindo	a	sinalização	nos	compartimentos	mais	
internos	da	célula,	garantindo	a	transdução	e	a	resposta	celular	aos	estímulos.			
		
Receptor	de	uma	proteína	não	enzimática	e	hetrotrimérica-	3	subunidades	diferentes-	a, b , g-	que	
se	associa	a	uma	enzima.	Esse,	é	o	receptor	da	Inter	leucina-2	(IL-2)	-	fator	de	crescimento,	estimulador	de	
crescimento	celular.		IL2	se	liga	a	tirosina	quinase,	com	função	catalítica,	gerando	crescimento,	sobrevida	
celular,	etc.		
	
Ativação	da	proteína	RAS-	receptor	com	domínio	intracelular	tirosina	quinase,	tem	a	ligação	com	o	
fator	de	crescimento,	dimeriza,	autofosforila,	gerando	a	possibilidade	de	se	ligar	a	uma	proteína	de	
domínio	GRB2	no	citosol,	que	ativa	a	RAS-	indutora	de	mitose	,	consequentemente	ativa	a	MAPK,	estimula	
a	transcrição	genica	e	gerando	multiplicação	celular.		
	
RAS	se	ativa	com	a	comutação	de	GDP	em	GTP.		
	
Receptor	associado	a	tirosina	quinase-	Receptor	de	citocina	(são	moléculas	do	sistema	imulogicos	
como	inflamações).		
Receptores	de	citocina	sem	atividade	catalítica	que	podem	se	associar	com	enzimas	catalíticas,	
como	as	proteínas	JAK-	fosforilam	em	resíduos	de	tirosina. Citocina	se	liga	ao	receptor	promovendo	a	
ativação	das	enzimas	JAK,	que	promoverão	a	transauto-fosforilação,	JACK’s	de	subunidades	diferentes	se	
fosforilam,	processo	cruzado	e	depois	fosforilam	o	receptor,	importante	para	adaptação	de	moléculas	e	
proteínas	regulatórias,	do	tipo	stat,	que	são	recrutadas	para	se	ligarem	e	se	ativarem	–	são	ativadas	ao	
dimerizarem.	
Stat	depois	de	acoplada	ao	receptor,	sofre	dimerização	e	elas	são	transportadas	ao	núcleo	da	célula,	onde	
induz	a	transcrição	e	formação	de	RNAm	específicos	para	o	crescimento	celular.	
	
Receptores	Tirosina-cinases,	alguns	deles	foram	descobertos	em	câncer:	HER2e	EGF-R	(mama,	ultimo	
muito	expresso)		
Funções:	
§ Proliferação	celular	
§ Sobrevivência	celular	
§ Metabolismo	celular	
	
	 
	 	
GMP	cíclico	ativa	a	PKG-	proteína	quinase	dependente	de	GMPc	
	
Viagra	–	inibe	a	fosfodiesterase.	
Mantem	altos	níveis	de	cGMP	(GMPciclico)	nos	vasos	do	corpo	cavernoso	do	pênis,	inibindo	a	
fosfodiosterase-	desciclisa	o	cGMP,	transformando	ele	em	GMP	simples.	Atuam	bloqueando	a	
fosfodiosterase,	pq	o	cGMP	mantem	o	relaxamento	da	musculatura	das	células	musculares	lisas	dos	corpos	
carvenosos,	aumenta	a	perfusão	sanguínea,	aumenta	o	diâmetro	dos	vasos	e	a	irrigação	dos	corpos	
cavernosos,	deixando	a	ereção.			
Ereção	ocorre	com	o	relaxamento	da	musculatura	lisa.	
	
RECEPTORES INTRACELULARES 
Podem	estar	no	citosol	ou	no	núcleo	celular	
Respondem	a	moléculas	hidrofóbicas	e	pequenas	que	conseguem	atravessar	a	MP,	normalmente	são	
hormônios.	
Hormônios	esteroides,	tireoidianos	e	retinóide,	vitaminas	lipossolúveis	(vitD)	tem	livre	passagem	pela	MP.	
Ativação	da	transcrição	de	genes	específicos		
Presença	de	sequencias	HRE:	elementos	de	resposta	hormonal	específicos.	Induzem	o	processo	de	
transcrição-	formação	de	um	RNAm	a	partir	de	uma	molécula	de	DNA.	
	
No	DNA	tem	elementos	responsivos	a	hormônios	HRE-	ambos	os	tipos	incentivam	a	transcrição	gênica.		
§ Receptor	intracelular	citosolico	Hormônio	atravessa	a	bicamada	lipidica	e	é	recebido	no	citosol.	
§ Receptor	intracelular	nuclear	Hormônio	atravessa	a	bicamada	lipídica,	atravessa	a	carioteca	e	é	
recebido	no	núcleo	celular.		
Após	a	transcrição	gênica	o	RNAm	vai	para	o	citosol	e	se	liga	a	ribossomos	para	a	síntese	proteica	e	no	
final	do	processo	ocorre	a	tradução.	
	
§ Receptores	intracelulares	
o Ligantes	pequenos	e	hidrofóbicos.	Não	estão	livres	no	plasma,	já	que	são	hidrofóbicos	e	o	
plasma	ter	grande	quantidade	de	água,	no	sangue	as	moléculas	precisam	ser	transportadas	
por	carreadoras,	de	transporte	e	entrega.	HDL	E	LDL	são	proteínas	carreadoras	que	
transportam	colesterol.	
§ Receptores	de	superfície	celular	
o Ligantes	grandes	e	hidrofílicas		
	
Tipos	de	moléculas-sinal	
	 Lipossolúveis	e	sinalizadoras–	interagem	com	receptores	intracelulares-	hormônios,	esteroides	
e	vitaminas	
§ Cortisol	
§ Estradiol	
§ Testosterona	
§ Vitamina	D3	
§ Tiroxina	(T3	e	T4)	
§ Acido	Retinóico	
	 	
Velocidade	da	resposta	a	uma	molécula-sinal	
	 Citosol	ou	no	núcleo		
Citosolica	-	mais	rápida	por	alterar	proteínas	já	prontas,	inibir	ou	ativar	elas	para	trabalharem.	
§ 	Enzimas	alostéricas	tem	sítios	de	regulação,	podem	se	ligar	a	efetores	+	aumentando	a	atividade	
biológica	,	aumentando	a	afinidade	das	enzimas	com	seus	substratos	ou	se	ligam	a	efetores,	
diminuindo	a	afinidade	das	enzimas	com	seus	substratos	e	diminuindo	a	atividade	biológica.	
Resposta	rápida		
§ Enzimas	Micaelianas-	metaboliza	ate	o	fim	sem	regular	
	
Nucleares-	alteração	da	expressão	genica-	no	núcleo	há	alteração	do	DNA	com	ativação/inativação	de	
algum	gene	para	transcrever	uma	molécula	de	RNAm	e	ir	ao	citosol	para	produzir	uma	proteína.		
Por	ser	um	processo	mais	complexo,	exige	maior	tempo.	Resposta	mais	lenta		
Ex.:	Para	bloquear/	aumentar	a	expressão	da	proteína	que	faz	a	glicólise	para	que	ela	seja	produzida	em	
maior	quantidade,	você	tem	que	ir	ao	DNA,	descompactar,	procurar	o	gene,	fazer	a	transcrição,	RNAm,	
citosol,	se	liga	aos	ribossomos	e	a	partir	dai	você	conseguira	ter	um	processo	mais	eficiente,	já	que	terá	
maior	quantidade	de	proteínas	realizando	o	mesmo	processo.	
	
Resposta	lenta:	Regulação	gênica		
	Para	regular	expressão	genica,	tem	que	ter	no	receptor	domínios	específicos	para	ligação	nas	moléculas	
de	DNA	e	domínios	ligantes	a	hormônios	na	região	C	terminal-	COOH.	Geralmente	essas	2	regiões	estão	
inibidas,	quando	tem	necessidade,	esse	complexo	é	retirado	permitindo	as	ligações.	
	
Exemplos:	
	
Tireoide-	sensibiliza	o	hipotálamo	produz	o	hormônio	liberador	de	hormônios	da	tireoide	TRH,	esse	
hormônio	vai	sensibilizar	a	hipófise	e	a	hipófise	vai	produzir	o	hormônio	estimulante	de	liberação	dos	
hormônios	tireoidianos	TSH.	O	TSH	estimula	a	tireoide	a	produzir	os	hormônios	T3	e	T4,	esse	processo	de	
sensibilização	do	TSH	depende	de	um	receptor	acoplado	a	proteína	G	que	vai	ativar	adenilato	ciclase,	já	
que	tem	a	produção	cAMP.	Altos	níveis	de	cAMP	nas	células	tireoidianas	vão	estimular	a	produção	de	T3	e	
T4	que	agirão	em	células	alvo	para	estimular	metabolismo,	transcrição	genica	e	o	T3	e	T4	vão	ativar	na	
célula	receptores	específicos	que	se	ligarão	ao	material	genético.	
Os	receptores	inativos	ao	se	ligar	aos	hormônios	são	ativados	e	translocados	ao	núcleo,	ativou	a	
transcrição	de	um	gene	alvo	e	tem	a	expressão	do	gene	aumentada,	portanto,	fabricando	RNAm	e	
proteínas	especificas.	
	
Produz	o	T4	na	tireoide	,	o	T3	é	produzina	na	célula	por	ondas	de	conversão		
T4	lipofílico-	transportado	pelo	TBG	ate	a	célula	alvo	no	tecido	adiposo,	célula	hepática.	T4	entra	na	célula	
pela	bicamada,	na	célula	é	transformado	em	T3	e	o	T3	tem	um	receptor	que	fara	ele	ser	translocado	para	o	
núcleo.	
Ao	entrar	no	núcleo	o	T3	é	ligado	a	um	receptor	intranuclear	com	domínio	de	ligação	ao	T3	e	ao	DNA	
induzindo	a	transcrição	em	RNAm,	entra	no	citosol	para	produzir	proteínas	que	atuarão	no	metabolismo	
respondendo	a	estimulação	tireoidiana,	geralmente	aumentam	o	metabolismo	dentro	da	célula.	
	
Receptor	de	T3	
Estrutura	homodimérica–	inibição		
Estruturaheterodimérica-	estimulação		
	
Para	a	transcrição-	
T3	não	esta	presente	então	os	fatores	responsáveis	para	a	transcrição	para	ativarem	o	RNA	polimerase	II,	
eles	se	encontram	distantes	do	material	genético.	
Quando	o	T3	está	presente,	o	complexo	é	ativado,	então	os	fatores	de	transcrição	são	recrutados	para	a	
estrutura	promotora	do	gene-	estão	próximas	do	material	genético.	
Isso	recruta	a	enzima	protagonista-	RNA	polimerase	e	a	partir	dai	há	a	formação	de	RNAm	que	depois	sera	
traduzido	por	ribossomos	no	citosol,	formara	a	proteína	que	sera	usada	para	uma	resposta	celular.	
	
Testosterna	
É	carreada	pelo	SHBG	ate	a	célula	alvo,	ao	entrar	na	célula	alvo	é	metabolizada	que	transforma	ela	em	di	
hidroxi	testosterona	(DHT)	e	so	ao	ser	transformada	em	DHT	que	ela	vai	ser	ligada	ao	seu	receptor.	O	seu	
receptor,	receptor	de	androgênio(AR)	,	estava	inicialmente	bloqueado	pelo	HSP,	que	se	soltou	para	
permitir	a	ligação	da	DHT	ao	seu	receptor.	
Forma	uma	dimerização,	o	receptor	é	fosforilado	e	entra	no	núcleo,	ele	já	tem	um	sitio	de	ligação	ao	DNA,	
para	se	ligar	em	elementos	responsivos	a	androgênios	no	DNA,	ativando	a	transcrição.		
	
Vitamina	D		
Vitamina	capaz	de	fazer	sinalização	intracelular	por	ser	lipossolúvel.	Receptor	pra	vitamina	D	intracelular,	
ela	consegue	atravessar	a	MP.	O	receptor	se	conecta	com	a	vitamina	D	e	posteriormente	terá	a	conexão	do	
receptor	ao	material	genético.	
Quando	tem	molécula	ativadora	ou	co-ativadora	ligada	ao	complexo	vitamina	D	e	o	receptor,	é	induzida	a	
transcrição	
Quando	são	ligados	co-repressores,	a	transcrição	é	inibida.	
	
As	vezes	é	necessário	inibir	os	co-repressores.