NEUTROTRANSMISSORES DO SISTEMA NERVOSO

Prévia do material em texto

NEUTROTRANSMISSORES DO SISTEMA NERVOSO 
 
 
 
-Quando se discute a sinalização química no SNC, há uma sinalização química 
clássica, envolvendo um conjunto de neurotransmissores que são liberados em 
fendas sinápticas, incluindo a comunicação interneuronal no SNC, e há uma 
sinalização química que envolve neurohormônios. 
-Pergunta(professora): Alguém sabe exemplos de neurohormônios? 
-Resposta(alunos e professora): ADH, vasopressina, FSH, epinefrina/adrenalina, 
ocitocina- hormônios que são sintetizados e/ou secretados por neurônios. 
-Substâncias neuromoduladoras são liberadas a partir de sítios que não representam 
uma sinapse típica, mas que podem modular o funcionamento dos neurônios. 
-Fatores de crescimento neural, também chamados de fatores neurotróficos. 
 
 
 
-Monoaminas: catecolaminas porque têm um grupo/anel catecol e indolaminas 
porque têm o grupo endol. 
-Aspartato, ou Ácido Aspártico. 
-Dentre as substâncias de origem lipídica, as principais são de origem fosfolipídicas, 
a exemplo das prostaglandinas, do grupo dos prostanóides, derivadas do ácido 
aracdônico, que é um ácido graxo presente nas membranas, incorporando 
fosfolipídios. 
 
 
-Ao se discutir os neurotransmissores apresenta-se sua ação excitatória ou inibitória. 
A partir daí, tem-se as sinapses excitatória e inibitória. 
-Na sinapse excitatória, o neurotransmissor age a partir da interação com diferentes 
receptores, um deles é o receptor ionotrópico catiônico. Essa via é muito utilizada 
para explicar a interação da acetilcolina com o receptor colinérgico do tipo nicotínico, 
receptor ionotrópico, essa interação ativa o canal(abre), ocorrendo a entrada de 
sódio, gerando uma despolarização/hipopolarização da membrana pela corrente de 
influxo de cátion. 
-Na sinapse inibitória, quando a mudança na conformação da proteína receptora 
ocorre pela interação com o neurotransmissor, o canal abre. Se for um canal 
aniônico de cloreto, ele vai entrar porque é 25 vezes mais concentrado no líquido 
extracelular, o influxo gera hiperpolarização da membrana. Se for canal de potássio, 
esse íon vai sair, pois é 30 vezes mais concentrado no meio intracelular em relação 
ao meio extracelular, isso também leva à hiperpolarização. 
-Na sinapse inibitória o potencial pós sináptico é inibitório por hiperpolarização, e na 
sinapse excitatória o potencial pós sináptico é excitatório, que resulta da 
despolarização da membrana, uma variação do potencial da membrana que o deixa 
menos eletronegativo. 
 
 
-Nem todos os neurotransmissores interagem com receptores que são canais 
iônicos, alguns podem interagir com outros tipos de receptores, a exemplo do 
receptor metabotrópico ligado à proteína G, na figura B. 
-Esse receptor, geralmente, tem 7 alfa-hélices atravessando a membrana e um 
domínio carbóxiterminal que é citoplasmático. Ligado a esse domínio tem uma 
proteína que é um trímero, com uma subunidade alfa, uma beta e uma gama. 
-As subunidades beta e gama têm uma ligação hidrofóbica, difícil de ser rompida, 
portanto, elas não costumam dissociar, enquanto a ligação da subunindade alfa a 
esse complexo é fraca. 
-Quando ocorre a interação do mensageiro, neurotransmissor, com o receptor, isso 
leva a uma mudança conformacional, ocorrendo uma alteração na afinidade da 
proteína, especialmente da subunidade alfa, por um nucleotídeo de guanosina, ela 
dissocia e acontece a possibilidade de duas vias sendo ativadas paralelamente, uma 
pela subunidade alfa e outra de sinalização pelo complexo beta-gama 
-Isso envolve, muitas vezes, enzimas intracelulares que funcionam como efetores, 
entre elas estão a AC(adenilaseciclase, ou adenilciclase), PLC(fosfolipase C), que 
muda a produção e a concentração de segundos mensageiros, como é o caso do 
AMPc(monofosfato cíclico de adenosina), mas também pode envolver a mobilização 
de cálcio, ou do meio intracelular, de algum compartimento intracelular para o 
citoplasma, ou através de um canal iônico, do meio extracelular para o intracelular, 
essa mudança na concentração de cálcio pode estar relacionada com a resposta 
que vai aparecer. 
-Também é possível mudar a atividade de proteinacinases, a exemplo da 
proteinacinase A, proteinacinase C, proteinacinase G, matocinases, que são cinases 
ativadas por mitogenos, e fosfatases. Isso leva a um conjunto de alterações em 
processos neuronais que vão caracterizar respostas. 
• E é possível ainda, numa via paralela, modificar a atividade de canal iônico. 
Então, essa via de sinalização é uma via em que a latência ela é um pouco 
mais longa do que nessa via dos receptores ionotrópicos (figura A). Aqui é na 
escala temporal de milésimos de segundos (figura A), aqui a gente vai pra 
algo da ordem de segundo (figura B). 
• E existem vias, dependendo do mensageiro (figura C), podem envolver 
receptores enzimáticos ligados à membrana, como é o caso que acontece 
para os fatores neurotróficos, e ai esses receptores muitas vezes tão ligados 
a enzima do tipo tirosina quinase e podem ou não modificar atividades de 
canais iônicos. 
• E uma outra via (figura D) que é muito utilizada por substâncias que são 
lipofílicas, como é o caso de hormônios esteroidais, é ativar receptores que 
podem ser citoplasmáticos ou nucleares, modificando a transcrição gênica, e 
essa modificação na transcrição gênica pode levar à síntese de proteínas, 
inclusive proteínas que podem ser transportadores ou canais iônicos ou 
interferir em outros processos neuronais. 
 
 
 
• Então, esse quadro ele mostra alguns grupos de mediadores que a gente 
citou, exemplos os alvos, que tipos de receptores tá envolvido, e uma função 
importante para cada tipo ou cada substância específica. No caso dos 
mediadores químicos convencionais que são moléculas pequenas, incluindo 
ai aminoácidos, como é o caso do glutamato, do GABA, de substâncias do 
grupo das aminas como a acetilcolina, a dopamina, a serotonina. Os alvos 
eles podem envolver canais iônicos, esses canais iônicos podem ser canais 
controlados por voltagem, podem ser receptores acoplados a proteína G, ou 
podem ser canais que são ativados por ligantes, no caso o neurotransmissor. 
A função principal desses mediadores é tanto garantir a transmissão, a 
neurotransmissão sináptica, que pode ser rápida ou lenta. Ela é rápida 
quando envolve os receptores ligados à canais iônicos, e ela pode ser lenta 
quando envolver, por exemplo, essa via dos receptores metabotrópicos. Uma 
outra função pode ser modular a excitabilidade neuronal, dai esse termo 
neuromodulação. 
• No grupo dos neuropeptídeos, que inclui lá substância P, neuropeptídeo Y, 
endorfina, o fator de liberação de corticotrofina, que alguns autores chamam 
também de hormônio liberador de corticotrofina. 
ALUNO: 1ª Em relação aos mediadores, quando a senhora tá falando de 
mediadores químicos, a senhora tá se referindo a sinapse química né, que é a 
que utiliza os neurotransmissores, só que quando eu comecei a ver o 
conteúdo, eu vi que no caso da sinapse elétrica né, apenas os canais iônicos 
são utilizados né? 
2ª Então assim, os canais iônicos não são utilizados apenas na sinapse 
elétrica, na sinapse química também né? Como tá aqui, nesse quadro? 
PROFESSORA: 1ª Sim, são canais e que podem ser até canais de vazamento, 
mas podem ser canais que estão ali na membrana, e essas células elas têm 
uma relação de proximidade muito grande e a variação do potencial de 
membrana de um interfere na outra, e ai muda a corrente. 
2ª Isso, a gente tem neurotransmissor que, como é o caso da acetilcolina no 
receptor nicotínico, que o próprio receptor funciona como um canal iônico, e 
tem as vias em que a ativação de um receptor, em um segundo momento, até 
por uma ação de enzimas, pode alterar a atividade de um canal iônico. Então, é 
um efeito não é direto no neurotransmissor. 
ALUNO: Mas no caso, sobre as sinapses elétricas, os canais iônicos são só na 
produçãodo potencial e a propagação dele é por aquelas junções 
comunicantes né? 
PROFESSORA: Isso, se a gente pudesse falar em sinapse sem envolver 
neurônio, o que acontece no coração podia ser uma sinapse elétrica, mas a 
gente não discute sinapse sem neurônio, porque ali nas células miocárdicas, 
quando a gente discute as junções comunicantes, existem canais iônicos né, e 
ai quando varia o potencial de membrana em uma determinada região da 
célula, na célula adjacente ocorre a corrente de íons, então os íons vão 
passando e vão fazendo variar o potencial de membrana da célula vizinha, e 
isso vai ativando as células. Grosseiramente, se eu tivesse sinapse que 
envolvesse duas células que não tivessem um neurônio, aquilo seria um 
exemplo de sinapse elétrica, mas a gente só fala em sinapse envolvendo 
neurônio né, ou sinapse interneuronal ou sinapse neuroefetora, mas é uma via 
em que, a passagem de íons, a corrente iônica é que vai levar a ativação da 
outra célula, não o neurotransmissor, porém é uma transmissão que pode ser 
bidirecional, ela pode ocorrer tanto no sentido da célula A pra B, como da B 
pra A. No caso da sinapse química não, a gente discute que a sinalização é da 
célula pré pra célula pós, porque o receptor basicamente está na membrana da 
célula pós-sináptica. 
• Então no caso dos neuropeptídeos, a maioria dos alvos são receptores 
metabotrópicos, são receptores ligados a proteína G, e eles exercem um efeito 
neuromodulador, modulando a excitabilidade das células pós-sináptica. 
• No caso dos mediadores lipídicos, que a gente chamou a atenção das 
prostaglandinas e das substâncias do grupo dos endocanabinoides, também 
através de receptor metabotrópico fazendo neuromodulação. 
• O óxido nítrico a gente viu como um gás, nesse caso a gente vê que o alvo é um 
receptor ligado à guanilato ciclase, que muda o GMP cíclico na célula, isso é 
importante também na neuromodulação. No sistema nervoso, essa transmissão 
envolvendo o óxido nítrico tá envolvido nos mecanismos de formação de 
memória. 
• Neurotrofinas e citocinas como fator de crescimento neural ou neuronal, o fator 
neurotrópico derivado do cérebro, a interleucina-1, que é uma citocina bastante 
discutida, eles interagem com receptores enzimáticos, receptores ligados à 
quinase. E ai isso vai ajudar a modular o crescimento dos neurônios, garantir a 
sobrevivência do neurônio, garantir a plasticidade funcional dos neurônios. 
• E os esteroides, a gente tem ação tanto de hormônios sexuais masculinos 
quanto femininos, e receptores que são intracelulares, especialmente receptores 
nucleares, embora também se fale da possibilidade de interação com alguns 
receptores de membrana pra garantir essa plasticidade funcional dos neurônios. 
 
• Agora a gente vai então procurar falar um pouquinho de cada 
neurotransmissor. 
• Então o GABA, o ácido gama-amino-butírico, ele é estudado especialmente 
com o foco de que ele representa o principal neurotransmissor inibitório do 
sistema nervoso central. 
• É um neurotransmissor que é liberado por neurônios que se distribuem por 
todo o sistema nervoso central, participando de vias que modulam o 
comportamento e de vias que controlam a atividade motora somática. Então, 
quando a gente estuda o controle motor somático, discute muito a sinalização 
GABAerge, que é a sinalização que envolve o ácido gama-aminobutírico. 
Quando a gente discute o comportamento, também fala muito da sinapse 
GABAérgica, e ai se discute que essa via GABAérgica pode modular o 
comportamento, o estado de vigília. daí existem várias substâncias que 
interferem na sinalização gabaérgica que podem ter efeitos ansiolíticos, 
hipnóticos e anticonvulsivantes, que é o caso dos benzodiazepinicos, muitas 
dessas substâncias sao usadas no tratamento da ansiedade, ajudar na 
sedação, reduzir casos convulsivos, entre outros. 
Aluno diz que a cafeína age sobre a adenosina e pergunta se a cafeína tem um 
efeito parecido com o GABA. 
A professora responde que a cafeína é um dos principais estimulantes do SNC, e 
a adenosina pode funcionar como um neurotransmissor e a cafeína mexe com as 
fosfodiesterases que são enzimas que quebram o AMP cíclico , ela mexe com a 
concentração do AMP cíclico e mantém a ativação das células e tem um efeito 
excitante, a adenosina pode atuar no sentido contrário, modulando essa 
excitabilidade. 
Os receptores do GABA são de três subtipos: GABA A, GABA B e GABA C, os 
receptores GABA A são muito estudados e estão relacionados com a via que 
envolve um receptor ligado ao canal de cloreto, uma sinapse inibitória bem típica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 São vários tipos, subtipos de receptores que tem uma localização em 
diferentes regiões do SNC, principalmente no encéfalo e que tem um papel 
importante na modulação da atividade neuronal, essa modulação pode diminuir o 
nível de alerta, fazendo com que ocorra algum grau de sedação, diminuindo a 
chance de aparecimento de atividade que leve a convulsões, pode causar 
relaxamento muscular, tem um efeito inibitório típico em diferentes regiões do 
cérebro, desde o hipocampo até o tálamo, pegando também o cerebelo 
 
A glicina é um outro exemplo de neurotransmissor inibitório, só que pega mais 
pro tronco cerebral e medula espinhal, um exemplo típico de substâncias que 
antagoniza a glicina é a estricnina que aumenta a excitabilidade e pode causar 
convulsões. 
 
O glutamato e o aspartato são dois exemplos de neurotransmissores excitatórios. 
O glutamato tem sido bastante estudado, ele é um dos neurotransmissores 
excitatorios típicos do encéfalo e ele participa tanto em vias que são mais 
direcionadas, mais restritas, para manter a excitação persistente e que pode até 
causar uma resposta patológica. Sobre a doença ELA, se discute muito que pode 
haver na patogênese da doença uma via de ativação excessiva pelo efeito do 
glutamato, uma ativação excitotóxica. Também se discute que existem situações 
patológicas em que o excesso de glutamato aumenta a susceptibilidade ao 
aparecimento de convulsões epilépticas. Fármacos antagonistas do glutamato 
estão sendo testados como possíveis agentes terapêuticos na epilepsia. 
 
 A sinalização por esses aminoácidos pode envolver diferentes tipos de 
receptores, existem receptores ionotrópicos e metabotrópicos. O receptor 
AMPA é ionotrópico, existe ainda o receptor do ácido cainico, o cainato que é 
ionotrópico e o NMDA também, são receptores que funcionam para o glutamato 
e podem funcionar também para o aspartato, especialmente o NMDA. 
 
Os metabotrópicos são relacionados com a via das proteínas G, então pode 
envolver a proteina GI que leva a uma inibição da enzima adenililciclase e a 
diminuição da formação e concentração do AMPc, ou pode envolver a proteína 
GQ que estimula a enzima fosfolipase C, e isso vai aumentar a quebra de 
fosfoinositídeo, aumentando a concentração do IP3 e a formação de triacilglicerol, 
são duas vias paralelas de associação. 
 
A sinalização por esses aminoácidos pode envolver diferentes tipos de 
receptores, existem receptores ionotrópicos e metabotrópicos. O receptor 
AMPA é ionotrópico, existe ainda o receptor do ácido cainico, o cainato que é 
ionotrópico e o NMDA também, são receptores que funcionam para o glutamato 
e podem funcionar também para o aspartato, especialmente o NMDA. 
Os metabotrópicos são relacionados com a via das proteínas G, então pode 
envolver a proteina GI que leva a uma inibição da enzima adenililciclase e a 
diminuição da formação e concentração do AMPc, ou pode envolver a proteína 
GQ que estimula a enzima fosfolipase C, e isso vai aumentar a quebra de 
fosfoinositídeo, aumentando a concentração do IP3 e a formação de triacilglicerol, 
são duas vias paralelas de associação. 
 
 
 
 
 Então, no caso dos receptores AMPA e cainato, eles participam de uma 
sinalização que é excitatória, mas é uma via de um potencial pós sináptico de 
latência curta, é uma via rápida.E na via do NMDA e metabotrópico, há uma transmissão mais lenta, que não 
envolve receptor ionotrópico, é importante em respostas adaptativas e 
patológicas e se discute que está envolvido em processos de potenciação a longo 
prazo e a depressão de longo termo, esses dois processos, LTP e LTD, são 
importantes nos mecanismos de memória e aprendizagem. A plasticidade 
sináptica também é importante no processo da aprendizagem. E o excesso dessa 
ativação com a excitotoxicidade tem relação com algumas doenças. 
 
 
 
A acetilcolina é outro neurotransmissor importante que assim como o GABA, se 
distribui difusamente no SNC e em múltiplas vias. A acetilcolina participa na 
modulação do ciclo sono- vigília, no estado de alerta, ela modula a excitabilidade 
do córtex cerebral e do processamento sensorial. É uma via envolvida no 
controle motor, então a alteração na atividade colinérgica nos núcleos da base 
está relacionado com doenças que interferem com o controle motor, entre outras 
coisas como é o caso da doença de parkinson. Muitos só relacionam a doença 
de parkinson à dopamina, mas também se vê que há alteração na sinalização 
colinérgica, que fica aumentada nessa doença, considerada hipocinética.,apesar 
do tremor que gera alguma confusão para as pessoas pelo fato de apresentar 
um tremor de repouso. 
 
Diminuição na atividade hipocinética no hipocampo no neocortex tem relação com 
doenças demenciais e a doença de Alzaimer é uma das demências discutidas. 
 A acetilcolina participa bastante na modulação tanto da memória quanto da 
aprendizagem porque é um fator importante nos processos cognitivos. 
 
 
Aqui a gente vê os subtipos de receptores muscarínicos do SNC. Quando a gente 
fala nos receptores nicotínicos, eles são divididos nos neurais e nos musculares, 
embora seja possível subdividir os neurais ainda. Os nicotínicos são todos 
receptores ligados a canais iônicos. 
Os receptores muscarínicos são ligados a proteína G, só que nem todos os subtipos 
são ligados ao mesmo tipo de proteína G. A proteína G ela é representada por 
famílias. Falamos de três famílias principais mas existem outras famílias de 
proteínas G. As que mais estudamos são: GS, GI E GQ. Os receptores 
muscarínicos são ligados especialmente a família GI E GQ. Os subtipos M1, M3 E 
M5 são ligados a proteína GQ e o subtipo M2 e M4 são ligados a GI. 
RELEMBRANDO SISTEMA CARDIOVASCULAR QUAL SERIA O TIPO DE 
RECEPTOR DE ACETILCOLINA PRESENTE NAS CÉLULAS CARDÍACAS? 
Os receptores de acetilcolina são do subtipo M2, mas não significa que não tem 
receptores M2 em outras partes do organismo, inclusive no sistema nervoso central. 
Esses receptores muscarínicos são encontrados no córtex, no hipocampo, no 
estriado, no tálamo, na substancia negra e os subtipos M2 e M4 são ligados a família 
GI, é a mesma família que a gente discute nas células cardíacas e diminuía a 
atividade da adeniladociclase, diminui o amp cíclico e ai modula a função celular 
muitas vezes de maneira negativa. 
 
O receptor colinérgico do tipo M1 está muito relacionado com os processos de 
aprendizado e memoria, com a função cognitiva, e também pode estar envolvido ( no 
caso o excesso de ativação da via ) com o aumento da chance de desenvolvimento 
de convulsões, inibe a liberação de dopamina, participa no planejamento do 
movimento para garantir nossa locomoção. Os M2 provocam inibição neural e esta 
envolvido com vias que modulam regulação da temperatura, a modulação da 
sinalização de dor, fazer aumentar o aparecimento de tremores, que está 
relacionado coma diminuição da temperatura e com diminuição da sinalização da via 
de dor. O M3 inibe a liberação de dopamina. No caso do M4 a sua ativação leva a 
inibição de liberação de neurotransmissores tanto por autoreceptor (que é um 
receptor que está na membrana pré-sinaptica /o heteroreceptor está mais na pós-
sinaptica.) obs: os receptores são principalmente do tipo heteroreceptores e já os 
autoreceptores são exceções. Isso participa de varais vias que modulam a via de 
dor, a atividade muscular e a liberação de neurotransmissor. O M5 FACILITA A 
LIBERAÇÃO de dopamina, está envolvido nos mecanismos de recompensa, esses 
mecanismos de recompensa tem sido muito relacionados com o desenvolvimento da 
dependência química, especialmente drogas dos grupos diopiacios e da cocaína e 
se discute que pode estar envolvido na vasodilatação das artérias cerebrais e das 
arteríolas, mas seria um efeito dependente da liberação do oxido nítrico pelo 
endotélio. 
 
 
A síntese, armazenamento e liberação de acetilcolina 
A acetilcolina é sintetizada pela combinação de derivados do metabolismo lipídico, 
como é o caso da colina, com derivados que podem ser do metabolismo de 
carboidratos, de lipídios , que é a acelit coenzima A . 
Esse grupo acetato na verdade vai se ligar com a colina pela ação de uma enzima 
chamada colinatrosferase, formando a acetilcolina. A acetilcolina vai sendo 
internalizada e vai sendo armazenada em vesícula, e ai discutimos que quando 
ocorre a despolarização do terminal axônio há ativação de canal de cálcio voltagem 
dependente e isso vai ativar um conjunto de proteínas que permitem a ativação da 
exocitose e então o neurotransmissor é liberado na fenda sináptica. Essa acetilcolina 
dependendo do tipo de sinapse que ela está envolvida irá se difundir e se ligar ou 
com um receptor nicotínico, que é um receptor ligado a um canal iônico ou a ela vai 
se ligar a um receptor muscarínico e secundariamente modular ativação de um 
receptor que pode ou não ser ativado. 
A interrupção da sinalização depende de uma enzima que a acetilcolinesterase, 
ligada na membrana da célula pós sináptica que quebra a ligação éster que liga a 
colina ao acetato e a colina ela pode ser recaptada e ser reutilizada para sintetizar 
nova molécula de acetilcolina. 
Aqui nós temos em vermelho algumas substancias que interferem com a 
transmissão colinérgica, incluindo a toxina botulínica, o vesamicol e mcolina 
atuando em pontos diferentes. Podem atuar na liberação do neurotransmissor, na 
internalização das vesículas e na receptação da colina para ser utilizada como 
substrato na síntese de nova molécula de acetilcolina. 
Chamamos atenção também para os inibidores dessa enzima, a acetilcolinesterase. 
Temos exemplo de anti colinestererase como a tacrina que foi umas das primeiras 
substâncias usadas para modular os efeitos da transmissão colinérgica no sistema 
nervoso e ajudar no controle de um conjunto de manifestações da doença de 
Parkinson. 
IMAGEM 
A dopamina é um neurotransmissor que vamos discutir especialmente em três 
sistemas: sistema nigroestriatal, participa modulando o planejamento dos 
movimentos , e é esse sistema que está alterado na doença de Parkinson ....... 
 
 
 
 
- Esses neurônios nigrais vão sendo perdidos pelo organismo e deixa de sintetizar a 
dopamina de forma adequada para a modulação dessa atividade motora. 
- Temos o sistema mesocorticolímbico, que está muito envolvido com o controle do 
comportamento e se discute que o excesso de dopamina na sinalização da via 
mesocorticolímbico pode estar envolvida na patogênese da esquizofrenia. 
- O sistema tuberoinfundibular, que faz parte de uma comunicação entre hipotálamo e 
hipófise (adenohipófise) para regular a secreção dos hormônios adenohipofisários, como 
hormônio do crescimento, FSH, LH, prolactina, TSH. 
- Essa dopamina é considerada importante para múltiplas funções, ou seja, é uma 
substância essencial para manter um controle motor adequado. A falta de dopamina pode 
produzir bradicinesia ou cinesia (lentidão ou até incapacidade de começar o movimento 
voluntário). 
- A dopamina interfere no controle da musculatura durante o período de repouso, que pode 
modificar o tônus muscular levando a um quadro de rigidez, fazendo aparecer uns tremores. 
É essencial para o controle motor. 
- Ela participa de processos que são importantespara a modulação do comportamento. Daí 
percebe essa interferência na visa mesocorticolímico, trazendo um conjunto de distúrbios do 
ponto de vista do comportamento. Também ajuda na manutenção dos processos envolvidos 
com a atenção, com a avaliação correta da realidade, com o controle do pensamento, que 
vão estar alterados em doenças, como é o caso da esquizofrenia. 
- A dopamina também está envolvida no sistema de recompensa cerebral. Assim como a 
acetilcolina, discute-se que essa via dopaminérgica pode estar envolvida no processo de 
“droga adição” (?), na modulação do sono, do humor, da atenção, da aprendizagem, da dor. 
- Na via que vai regular a secreção do leite, a dopamina é liberada com um controle 
chamado de tônico (tônico inibitório) para a produção da prolactina. Então, se tem 
dopamina, vai inibir a produção de prolactina e se tiver baixo o nível de prolactina, mesmo 
que a mãe esteja apta a produzir leite, está faltando o hormônio que estimula essa secreção 
de leite. Mas se tiver alguma interferência na via que faz o controle dessa liberação de 
dopamina, então isso pode aumentar a chance de que os níveis de prolactina aumentem, e 
então aumente a produção de leite. 
 
- Aqui mostra que existem subtipos diferentes de receptores de dopamina (são 5 subtipos 
diferentes). Esses receptores são todos metabotrópicos (então são ligados à proteína G, 
especialmente às famílias Gs e Gi). 
- A família Gs está mais distribuída no neoestriado, no córtex cerebral, tubérculo olfatório e 
núcleo acumbente ou acumbens (é um núcleo da base do cérebro). 
- E a gente vê que os receptores ligados à proteína Gi estão distribuídos também no 
neoestriado, tubérculo olfatório, núcleo acumbente, nas ilhotas de Calleja. E essa 
modulação vai fazer toda a diferença no controle, por exemplo, de um comportamento 
motor, porque o estriado participa do controle motor e lá tem receptor D1 e D2, então tem 
uma via que é excitatória e tem uma via que é inibitória envolvendo dopamina. 
 
- Aqui a gente tem as duas famílias principais, que é a família dos receptores D1 e dos 
receptores D2. 
- D1 é ligado à proteína Gs, então quando ele é ativado, vai aumentar a concentração de 
AMP cíclico no meio intracelular. 
- Já o D2, que é ligado ao Gi, diminui o AMP cíclico e isso vai deixar o maior efluxo de 
potássio, menor entrada de cálcio, então é uma via inibitória. 
- Onde é que se encontra o receptor D1? Na parte reticular da substância negra, no córtex 
frontal, no núcleo acumbente e no hipotálamo. 
- No caso do D2, é encontrado no estriado, na parte compacta da substância negra, na 
hipófise e no córtex pré-frontal. 
- Então, percebe-se que há uma distribuição diferente desses receptores e que faz uma 
modulação em diferentes funções. 
 
 
- A síntese da dopamina é como se fosse até uma etapa intermediária quando se discute a 
síntese de, por exemplo, adrenalina e noradrenalina. Então, o precursor da dopamina é o 
mesmo precursor da noradrenalina e adrenalina, então pode ter essa síntese a partir do 
aminoácido tirosina, que é um aminoácido não essencial. E a tirosina pode ser obtida 
através do metabolismo hepático de um aminoácido que é essencial, que é a fenilalanina. 
- Portanto, se é essencial tem que obter da dieta; se é um não essencial, pode produzir no 
corpo a partir de um outro aminoácido. 
- No processo de síntese, a tirosina sofre ação da enzima tirosinahidroxilase e é 
transformada em DOPA (L-DOPA ou LEVO-DOPA), depois sofre ação da descarboxilase do 
aminoácido aromático e é transformado em dopamina. E a dopamina é transportada para a 
vesícula por um transportador vesicular do tipo 2 de monoamina), onde ela fica armazenada 
e vai ser liberada quando ocorrer a despolarização do terminal axônio. 
- Aqui a gente tem esquemas mostrando que no processo de metabolização da dopamina, 
pode ser metabolizada por dois tipos de enzimas: a catecol orto-metiltranferase (COMT) e a 
monoaminoxidase (MAO), mas também se fala na Aldeído desidrogenase (ALDH). 
- No metabolismo pode surgir o ácido homovanílico, mas também pode ser metabolizada 
por MAO e ALDH para formar o ácido 3,4-diidroxifenilacético. Então essa é uma 
metabolização que pode ocorrer no próprio elemento pré-sináptico, quando a dopamina é 
recaptada, porque o principal mecanismo de interrupção da transmissão sináptica de muitas 
monoaminas do grupo das catecolaminas é por recaptação. Daí que existem até 
medicamentos que são inibidores seletivos da receptação de determinada monoamina e 
aumentam a concentração dessas substâncias na fenda sináptica, potencializando a 
transmissão e eles são usados, por exemplo, como antidepressivos. 
- Mas existe a possibilidade de metabolização também na célula pós-sináptica e essa 
substância, no caso da dopamina, também interage com o receptor metabotrópico (há 5 
tipos de receptores) e eles são distribuídos de maneira diferente em diferentes regiões do 
SNC. 
 
- A serotonina está muito presente nos neurônios dos núcleos da rafe, que participam muito 
das vias que ajudam a modular o ciclo sono-vigília, o humor, o apetite. Participam da 
regulação do ritmo circadiano. 
- O que chamamos de ciclo circadiano? São ritmos nossos biológicos que duram em torno 
de 1 dia, como é o caso do próprio sono-vigília. 
 
 
…Como é o caso do próprio ciclo sono-vigília, quer dizer o nosso ciclo sono-vigília não é 
exatamente de 24 horas, alguns estudos mostram que nosso ciclo de sono-vigília, ele dura 
em decurso livre de 25 horas, então se a gente não tivesse um conjunto de fatores 
ambientais que são utilizados por nós, no nosso dia a dia a gente ia atrasando o dia 1 hora 
mas a gente sincroniza as nossas atividades em função de um conjunto de coisas que a 
gente tem para fazer, é a aula que a gente vai assistir, é o trabalho ou alguma atividade 
que foi planejada e ai você interfere nisso. É o ciclo claro-escuro que também pode fazer 
diferença, é a ação de estímulos externos, de maneira geral, como sons, temperatura, etc. 
Então, a serotonina ela também se discute porque ela pode modular a transmissão 
sensorial na via de dor, se discute que centralmente ela pode inibir a ativação da via de dor 
e diminuir o processamento dos estímulos sensoriais, agora perifericamente é outra 
história, ela pode ate hipersensibilizar para a ativação de via de dor. Os receptores do tipo 
HT3 eles estão envolvidos na êmese, no vomito, e o mecanismo de interrupção da 
transmissão é pela aquela recaptação neuronal que a gente falou, então alguns anti 
depressivos eles na verdade bloqueiam essa recaptação e ai modulam o humor de uma 
forma a diminuir o comportamento depressivo. 
 
 
 
 
ALUNO: Professora, Por que esses medicamentos que bloqueiam a recaptação de 
serotonina, principalmente os antidepressivos, demoram para agir, tipo semanas? 
PROFESSORA: É que na verdade você tem uma ação que ela começa em baixa 
magnitude, e ai você vai tendo que modular múltiplas vias, então não é mexi naquela via e 
instantaneamente toda a modulação de comportamento ta resolvida você precisa de um 
tempo para ir interferindo nas outras vias que também envolvem outras substâncias… 
neuromoduladores né. Então é um período ai que vai duas semanas, muitas vezes, mas 
mexe também com apetite né, muitos desses moduladores. Não sei se vocês ja ouviram 
falar da sibutramina? Ela é muito usada como anorexígeno, então muitos desses inibidores 
de recapturação de monoamina eles podem interferir não só na serotonina mas na 
noradrenalina, com a dopamina e ai você precisa de um balanço, de um equilíbrio, ate 
porque você começa com a menor dose e pode fazer efeito, não é matematica nem todo 
mundo vai responder com a mesma dose então precisa reajustar , precisa as vezes 
combinar substancias para ter um efeito melhor. 
ALUNA: Professora, no caso a pessoa que está tomando esses antidepressivos, eles 
iriam modular mas se a pessoa parasse de tomar não iria voltara mesma coisa de antes? 
Como se mantém o efeito a longo prazo? 
PROFESSORA: Mas você não interrompe bruscamente, é preciso garantir que ocorra 
essa modulação e ai você vai vendo se é monoterapia, se tem terapia associada, se vai 
ter que identificar algum fator externo que pode ta contribuindo para aquele quadro porque 
muitas 
vezes a depressão pode ser deflagrada por exemplo por um grande stress emocional ou 
uma situação de perda, seja uma perda relacionada a perda de emprego, perder um 
parente, perder o companheiro ou companheira. Então são muitas situações que podem 
estar envolvidas com a precipitação do início do quadro ai você vai combinando um 
conjunto de medidas não seria resolver só porque eu administrei o medicamento e ai 
resolveu tudo na verdade você precisa ver um conjunto de componentes que buscam 
auxiliar na resolução daquele quadro, daquele problema porque muitas vezes a 
psicoterapia, os acompanhamentos com psicólogos, atividades gerais que possam 
estimular a pessoa a interagir socialmente porque o isolamento também pode contribuir, 
então tem uma série de fatores. 
ALUNA: Mas falando no sentido de químico, bioquímico, o próprio organismo da pessoa 
com a retirada do remedio aos poucos , ele se adaptaria para manter? 
PROFESSORA: Isso, porque você ta fazendo, procurando fazer uma nova modulação 
ALUNA: Então seria a mesma questão das vias? 
PROFESSORA: Isso. 
 
Bom, então vocês veem que tem muitos subtipos diferentes de receptores de serotonina 
inclusive para um mesmo grupo você pode ter varias subtipos, exemplo: O receptor do tipo 
1, você pode ter o tipo 1A, 1B, 1D, 1E, 1F né? Então são varias subtipos e esses subtipos 
podem ter maior ou menor afinidade com diferentes substancias, se vocês olharem ai 
alguns estão mais relacionados com substancias que modulam a via de dor então 
diidroergotamina, sumatriptana são usadas no tratamento de enxaqueca, então tem alguns 
agonistas diferentes e antagonistas também. A fluoxetina já é usada como um 
antidepressivo, então você ve que a antagonista do receptor serotonina, mas são varias 
mecanismos envolvidos e são áreas diferentes em que são encontrados envolvendo 
famílias diferentes de proteínas G e no caso do tipo 3 , ele é um receptor ligado a canal 
iônico. 
 
 
Da noradrenalina, a noradrenalina ela é um neurotransmissor bastante presente no 
hipotálamo e ajuda a regular a secreção dos hormônios adenohipofisários no sistema 
tubero infundibular, ela também é muito encontrada em áreas do sistema límbico e isso 
ajuda na modulação do comportamento emocional, inclusive é encontrada na amígdala e 
no girodenteado do hipocampo. Então, são áreas que estão envolvidas na modulação do 
comportamento e o hipocampo também participa nas vias de processamento para a 
formação de novas memórias de longo prazo, aquelas memórias que a gente consegue 
recuperar e lembrar de coisas de muito tempo atrás, também presente em várias regiões 
do cérebro quando ela participa das vias que levam a ativação do individuo, do alerta, da 
vigília então, faz uma ativação difusa do córtex cerebral mantendo assim os processos de 
atenção mas o excesso de noradrenalina ele vai atrapalhar ai você ja não consegue 
manter a atenção, ele também está envolvido em emoções mais aversivas tipo raiva e 
agressão e pode ta envolvida em reações que são consideradas gratificantes que fazem 
pessoa se sentir bem, o afeto e também participa no controle da fome e saciedade, ela 
diminui a fome. A via adrenérgica é aneroxígena, influencia então no humor, no estado de 
alerta, na ansiedade, na alimentação, no sono e a gente vê que essas vias todas elas vão 
influenciar justamente pela serotonina, dopamina e pela adrenalina e ai que a gente tava 
dizendo que as vezes que se for um inibidor de recaptação que mexa com todas elas, ele 
vai alterar não só com a recaptação da serotonina mas na noradrenalina, na dopamina e 
na adrenalina e ai você vai tem que ver o balanço resultante de tudo isso... 
 
 
 
 
 
 
 
Os receptores adrenenergicos são divididos em duas classes, alfa e beta, sendo essas 
divididas em alfa 1 e alfa 2 e os beta em B1,B2 e B3 
Mas ainda existe uma subclassificação que tem 3 tipos de alfa 1 e 3 tipos de alfa 2 com 
diferentes agonistas e esses refletores são ligados às famílias de proteína G (Gs,Gq e Gi) 
Então a gente vê que há uma distribuição diferente os receptores Beta, eles estão ligados 
especialmente a família Gs, os receptores alfa-1 a família GQ e os receptores da Alpha 2, a 
familia Gi. Então os alfa dois eles são muito inibitorios muito frequentemente inclusive eles 
estão auto receptores encontrados nos elementos pré sinapticos embora eles possam ser 
encontrados na membrana da célula pós sinaptica 
E aí a gente vê que esse balanço da ação da dopamina serotonina e da noradrenalina. 
 
 
Tem um papel importante na modulação do humor, importante na manutenção do estado de 
alerta,do indivíduo ter energia para as ações, na modulação do comportamento, o excesso 
disso pode causar ansiedade, o excesso pode estar associado com comportamentos 
obsessivos e compulsões e a dopamina a gente diz que ela está relacionado com a 
modulação não só da atenção mas da motivação, do prazer, da sexualidade, mas que uma 
alteração na via dopaminenergica ela também traz toda uma alteração até da análise da 
realidade como acontece na esquizofrenia 
 
 
A via de síntese a gente já citou inicia com a tirosina,tem a ação da tirosina hidroxilase 
forma dopa e a dopamina é convertida em noradrenalina por ação da dopamina 
betahidroxilase. No terminal axônico na maioria dos neurônios não vai haver a 
transformação da noradrenalina em adrenalina porque falta uma enzima, essa enzima é 
encontrada em áreas mais restritas e é encontrada de maneira importante na medula da 
glândula supra- renal aqui a gente vê que os neurônios adrenenergicos eles também de 
modo muito frequente também podem sintetizar outros neurotransmissores como o 
neuropeptídeo Y mas podem ter ainda a produção de purinas como o ATP então tem uma 
co-transmissão que envolve não só a noradrenalina mas que também pode envolver o ATP 
e o neuropeptídeo y e essas substâncias vão exercer uma função moduladora e 
dependendo da ativação da via eu posso ativar ou bloquear uma determinada resposta 
 
A adrenalina é liberada especialmente na formação reticular do bulbo, a formação reticular a 
gente lembra que ela é uma rede de neurônios presentes nos núcleos bulbares e pontinhos. 
Ela modula não só resposta motora como modula o estado de vigília,a gente fala no 
Sistema Ativador Reticular Ascendente (SRAA) faz a ativação difusa do córtex pra manter a 
gente acordado, participa do controle de atividades vegetativas como respiração, função 
cardíaca, digestão, então tem conexões aí entre os números da ponte com o diencéfalo e o 
núcleo paraventricular do hipotálamo, na linha média do tálamo dorsal 
Esse núcleo paraventricular ele produz neurohormônio então a gente pode citar aí o ADH 
como hormônio produzido no núcleo paraventricular 
E a gente tem a melatonina que na verdade é um hormônio mas que funciona como uma 
substância que participa da comunicação do sistema nervoso 
Histamina se liga muito a receptores do tipo H1 no córtex cerebral e isso ativa a vigília e a 
reatividade por isso o bloqueio do receptor de histamina causa sonolência e ele vai até 
interferir também nas vias que modulam fome e saciedade. 
 
 
Histamina se liga muito a receptores do tipo H1 no córtex cerebral e isso ativa a vigília e a 
reatividade por isso o bloqueio do receptor de histamina causa sonolência e ele vai até 
interferir também nas vias que modulam fome e saciedade. 
Melatonina que na verdade é um hormônio mas que funciona como uma substância que 
participa da comunicação do sistema nervoso 
O ATP ele é muito liberado junto com a noradrenalina e adenosina, e a adenosina pode 
interferir em três subtiposde receptores. Tem ação muito inibitória que pode produzir efeito 
sedativo e diminuir convulsões, garantir neuroproteção já melatonina ela se liga com 
receptores ligados a proteína G especialmente no cérebro e na retina e aí se discute que é 
melatonina, ela participa não só nas vias que controlam os ritmos circadianos como se 
fosse para reajustar o ciclo relógio biológico, na verdade a gente fala hoje que tem 
sincronizadores e osciladores, mas ela também participa regulando o metabolismo 
O oxido nítrico ele é produzido por ação da enzima óxido nítrico sintase neronal a n-ox , que 
tá muito envolvido não só com mecanismos de memoria mas também com quadros 
relacionados com degeneração é esquemia devido ao excesso da produção de radicais 
livres. 
E os peptídeos eles vao ajudar a regular a atividade neuronal seja isoladamente seja junto 
com o neurotransmissor e a gente tem o exemplo do neuropeptídeo “Y” com noradrenalina 
sendo co-liberados e esses peptídeos geralmente são sintetizados como pró- peptideos aí 
quando eles vão ser liberados tem uma clivagem de uma ligação peptídica para que o 
peptideo em si seja liberado, seja armazenado 
 
Aqui a gente vê uma familia de neuropeptídios, a família da calcitonina falamos 
especialmente da calcitonina no primeiro momento, como um hormônio produzido pelas 
células parafoliculares da tireoide, mas ela também funciona como neuropeptídeo além do 
peptídeo relacionado ao gene da calcitonina 
A família do polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP) ele também funciona como agente 
mediador no sistema nervoso central e outros que a gente tem aí. 
Grelina que é produzida no estômago e estimula a fome. 
 
 
E aqui finalizando a gente vê a importância dos neurotransmissores no SNC. Vejam que 
tanto o excesso quanto a falta de neurotransmissores centrais está relacionada com um 
conjunto de transtornos. Como por exemplo: 
- Noradrenalina: o seu excesso pode estar relacionado com o aparecimento de ansiedade, 
pânico, anorexia, excitabilidade excessiva e insônia, e a sua falta pode estar relacionada 
com a depressão, com o distúrbio de déficit de atenção(DDA), com o transtorno de déficit de 
atenção e hiperatividade(TDAH); 
- Dopamina: excesso causa psicoses, síndrome de Tourette/tiques, coréia e sua deficiência 
causa a doença de Parkinson, DDA/TDAH, depressão; 
- Acetilcolina: em excesso causa delírios/confusão, psicoses e sua falta causa a doença de 
alzheimer; 
- Serotonina: em excesso causa sono, alucinações, perda de apetite, ansiedade e sua 
deficiência causa depressão, TOC, sensibilidade à dor, ansiedade; 
- Glutamato: em excesso causa degeneração neuronal, tal como ocorre na ELA, e 
convulsões, sua falta causa esquizofrenia, depressão e deficiência cognitiva; 
- GABA: em excesso causa depressão do SNC, depressão respiratória, sedação e sua 
deficiência causa convulsões e desordens de movimento. 
PERGUNTA DE ALUNO: professora, eu li no tortora que o oxido nítrico e o monóxido de 
carbono não vão ser armazenados nas vesículas ne? Eles vão ser produzidos só quando 
forem necessários, ai como acontece essa sinalização? 
RESPOSTA: é que assim, os dois são substâncias que tem meia vida curta, a meia vida do 
oxido nítrico é curtíssima, então quando ocorre a ativação lá do neurônio, ele é liberado, ele 
é sintetizado e liberado e aí rapidamente ele deixa de atuar, porque e uma espécie reativa 
de oxigênio e nitrogênio.