Plasmodium e Malária

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Plasmodium e Malária
A malária é uma doença infecciosa, febril, potencialmente grave, causada por parasitos do gênero Plasmodium, transmitido ao homem, na maioria das vezes pela picada de mosquitos do gênero Anopheles infectados. No entanto, também pode ser transmitido pelo compartilhamento de seringas, transfusão de sangue ou até mesmo da mãe para o feto na gravidez. 
Tem 216 milhões de novos casos/ano, 655 mil mortes/ano. 3,3 bilhões de pessoas em risco. A malária é a principal causa parasitária de morbidade e mortalidade em todo o mundo, especialmente nos países em desenvolvimento onde implica sérios custos sociais e econômicos. Acredita-se que a malária retarde o crescimento econômico anual em 1,3% em áreas endêmicas com alta prevalência. O custo econômico da malária é estimado somente na África, em US$ 12 bilhões por ano.
O Plasmodium está no grupo Apicomplexa mas não no coccídios intestinais. Os Apicomplexa são espécies de parasitos intestinais e espécies de parasitos de sangue e tecidos, possuem um complexo apical com estruturas importantes para o processo de invasão do parasito. Todos possuem reprodução assexuada por esquizogonia e reprodução sexuada por gametogonia (oocistos – esporozoítas). Os esporozoítas que são o organismos infectivo propriamente dito. 
Tem o complexo apical, com o anel polar, os micronemas, tem a estrutura de citoesqueleto que faz com que ele fique nesse formato e com que tenha essa capacidade invasiva e rápida para penetrar na célula. São organismos intracelulares obrigatórios. 
Espécies do gênero Plasmodium são os agentes etiológico da malária (Família Plasmodidae, Filo Apicomplexa). Existem cerca de 150 espécies diferentes. Podem parasitar aves, mamíferos e répteis. Todos os plasmódios desenvolvem-se em dois hospedeiros: um mosquito e um vertebrado (ciclo heteróxeno).
Apenas 5 espécies parasitam os seres humanos (Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale e Plasmodium knowlesi). 
Chegou no Brasil no final do século XV, vindo da África e se dispersou pelo mundo. Na Europa já foi erradicada a muitos anos atrás. 
Mais de 100 países são endêmicos para a malária (metade na África Sub-Saara), 300-500 milhões de casos por ano, 90% das mortes causadas pela malária acometem crianças menores que 5 anos, sequelas de complicações clinicas severas incluem problemas cognitivos, distúrbios de comportamento, epilepsia, além de problemas de visão, audição e fala (as complicações lembram a doença toxoplasmose, todos os dois do grupo apicomplexa, parasitam células diferentes entre si, no entanto induzem sintomas as vezes semelhantes, no caso da malária cerebral). 
No Brasil a região com mais risco de transmissão da malária é a região norte. A espécie que provoca a malária mais grave é o Plasmodium falciparum. 
Vetor
Mosquito fêmea do gênero Anopheles conhecidos também como mosquito prego ou carapanã. Tem hábitos crepusculares ou noturnos, as fêmeas que transmitem pois elas que possuem o hábito hematofágico. Espécies: Anopheles darlingi, Anopheles aquasalis, A. albitarsis, A. cruzi e A. bellator.
O reservatório são humanos portadores de gametócitos (gametóforo). Sempre o ciclo sexuado estará no inseto. Mosquitos infectados com Plasmodium tem menor capacidade de obtenção de sangue, e aumenta o número de tentativas para obter sangue suficiente para oviposição, e com isso injetam mais parasitas. 
Ciclo no mosquito 
O que tem de semelhante são as formas, a forma que é infectiva ela tem estruturada aquele complexo apical. As formas que tiver capacidade de infecção, todas elas estarão estruturadas pelo complexo apical. Em cada local que tiver terá um nome diferente, mas a essência é a mesma. 
O mosquito vai picar alguém que está com malária, a pessoa tem várias formas do parasita, mas a do gametócitos que irá se desenvolver no mosquito. Esse gametócito é o pré-gameta, se torna gameta dentro do mosquito. O macro e o microgametócito são ingeridos pelo mosquito e dentro dele os macrogametócitos amadurecem no estomago do mosquito, gerando macrogameta. Os microgametócitos também no estomago do mosquito geram vários microgametas por exflagelação. Após isso o microgameta fecunda o macrogameta, formando do ovo ou zigoto, que nos apicomplexas se chama oocisto. No caso da malária possui um estágio intermediário chamado ovo móvel/oocineto. Esse oocineto irá se encistar e vai ficar até a parede do intestino médio do mosquito e lá dentro irá se desenvolver formando esporozoítos dentro do oocisto. Com o rompimento do oocisto libera milhares de esporozoítos que se disseminam por todo o corpo do mosquito chegando até as glândulas salivares do mesmo, e assim ocorre o contágio no ser humano, através da picada. Pois a forma de esporozoíto é a forma infectante do parasito. 
A diferença da malária para os outros que estudamos é que o oocisto não fica na natureza e sim dentro do mosquito. 
Ciclo no homem
Após a picada de um novo hospedeiro, faz o repasto inoculando o esporozoíto. Os esporozoítos atingem os hepatócitos e lá crescem e formam milhares de merozoítos (assexuadamente). Esses merozoítos irão romper os hepatócitos e penetrar nas hemácias formando trofozoítos jovens, depois em trofozoítos amebóide, esquizonte, rosácea. Durante esse processo reprodutivo é o momento que aparece todos os sintomas da malária (ciclo eritrocítico, acontece dentro da hemácia). Quando rompe a rosácea/uma hemácia infectada libera merozoítos que irão invadir novas hemácias. Com isso haverá a formação de gametócitos para infectar outro mosquito. 
O ciclo que o mosquito injeta a forma esporozoíta e vai parar lá no fígado, é chamado de ciclo pré-eritrocítico. E o ciclo eritrocítico propriamente dito é o que acontece nas hemácias. 
Com relação as formas evolutivas temos no interior dos hepatócitos (trofozoíta, esquizonte, merozoíta e hipnozoíta), no interior das hemácias (trofozoíta, esquizonte, merozoíta e gametócito), no intestino do mosquito (gametas, zigoto, oocisto e esporozoíta). Esporozoítas e merozoíta são as formas invasivas que apresentam complexo apical com roptrias, micronemas, conóides e dois anéis polares, formas infectivas. 
Estágios invasivos
Oocineto: forma alongada, móvel, encontrado entre a luz e a parede do estomago do mosquito. 
Esporozoíta: forma infectante, móvel, estão nas glândulas salivares do mosquito. 
Merozoíta: forma ovalada, imóvel, células preparadas para perfurar hemácias. 
Esquizonte
Esquizogonia: forma de reprodução assexuada em que ocorre múltiplas mitoses, dando origem a uma célula multinucleada. Uma vez que o núcleo e as organelas se replicaram, ocorre citocinese, dando origem aos merozoítas. Expressam proteínas na superfície da hemácia infectada, e essas proteínas estão envolvidas no processo de patogênese da malária. 
O esquizonte dará origem aos merozoítas. 
A liberação dos merozoitas na corrente sanguínea: os merozoitas de Plasmodium são liberados na corrente sanguínea pela formação de vesículas cheias de merozoítas (merossomos), que do hepatócito vão para o lúmen do sinusóide. 
Moléculas da superfície da hemácia servem de receptores para ligantes presentes no merozoíta. No P.vivax o antígeno Duffy liga-se a proteína ligante do antígeno Duffy. No P. falciparum a EBA-175 liga-se a glicoforina A e EBA-140 liga-se a glicoforina B. 
Merozoíta
Invadem as hemácias, tem forma oval, tem de 1 x 1,5 micrometros, possui 2 membranas (externa e interna), roptias e micronemas são proteínas envolvidas no processo de penetração. 
As espécies dentro dos gêneros, elas tem nichos diferentes dentro do organismo. Isso nos mostra também que pode haver malária mista, uma pessoa pode estar infectada por tipos diferentes.
O processo de invasão da hemácia pelo merozoíta, primeiro se dá a adesão, reorientação para o complexo apical está voltado para a hemácia, início da invasão, descarga das organelas do complexo apical (ex. secreção das roptrias) e formação do vacúolo parasitóforo (local onde ele está protegido dos ataques intracelulares do processo metabólico que poderiadestruí-lo dentro da célula).
Trofozoíta
Importante no processo da manifestação clínica da malária. É a forma encontrada dentro do eritrócito após 10-18 horas de infecção. Digere a hemoglobina da hemácia dentro do vacúolo alimentar. O trofozoíta maduro inicia a expressão de proteínas capazes de localizar-se na superfícies da hemácia. 
Gametogênese 
Formação dos gametas (gametócito masculino e feminino). Estímulo ou mecanismo que desencadeia a diferenciação é desconhecido. O P. falciparum: 12-15 dias para desenvolvimento, P.vivax: 36 horas. 
Utilizamos do formato deles para fazer o reconhecimento no sangue periférico de qual seja a espécie envolvida. 
A fase eritrocítica também tem diferença de acordo com as 4 espécies. Importante para as pessoas que analisam exames de sangue, quando identificam o tipo de malária presente.
 
Patogenia
No P. vivax tem um período de incubação de 8-27 dias. Tem presença de hipnozoítas (que são as formas que ficam adormecidas, em latência no fígado). O número de merozoítas por esquizonte tecidual é de 10.000. Parasitemia média (mm3) – o número de parasitas por litro cúbico de sangue 50.000. O tipo de eritrócito que infecta é o reticulócitos.
P. malariae período de incubação de 15-30 dias. Não tem presença de hipnozoítas. O número de merozoítas por esquizonte tecidual é de 2.000. Parasitemia média (mm3) de 20.000. O tipo de eritrócito que infecta é o eritrócito maduro.
P. falciparum período de incubação de 8-25 dias. Não tem presença de hipnozoítas. O número de merozoítas por esquizonte tecidual é de 40.000 (o pior deles, produz a malária mais grave). Parasitemia média (mm3) 50.000-500.000 (também pior nesse tipo). O tipo de eritrócito que infecta são os de todas as idades. Acumula requisitos para produzir a malária mais grave. 
P. ovale período de incubação de 9-17 dias. Tem presença de hipnozoítas. O número de merozoítas por esquizonte tecidual é de 15.000. Parasitemia média (mm3) de 9.000. O tipo de eritrócito que infecta é o reticulócitos.
Manifestações clinicas e laboratoriais indicativas de malária grave e complicada
Dos abdominal intensa (podendo estar associado a ruptura do baço, mais frequente em P. vivax), mucosas amareladas - icterícia, mucosas muito hipocoradas, redução do volume de urina a menos de 400mL em 24 horas, vômitos persistentes que impeça a tomada de medicação por via oral, qualquer tipo de sangramento, falta de ar, extremidades azuladas – cianose, aumento da frequência cardíaca, convulsão ou desorientação, prostração em crianças e comorbidades descompensadas. Manifestações laborais são: anemia grave, hipoglicemia, acidose metabólica, insuficiência renal, hiperlactatemia, hiperparasitemia. 
Complicações clinicas da malária por espécie 
-P. falciparum: Malária cerebral, anemia grave, edema pulmonar agudo, insuficiência renal, icterícia acentuada, hipertermia, vômitos. O falciparum na gravidez: morte materna, morte do feto, baixo peso ao nascer, anemia. 
-P. vivax: ruptura de baço, anemia, alterações renais e pulmonares.
-P. malariae: imunocomplexos, glomerulonefrite.
Os sintomas mais comuns são: febre (causada pela hemozoína –pigmento malárico – que é uma substancia pirogênica, induz febre no processo metabólico; anemia (causada pela destruição das hemácias parasitadas ou das hemácias sadias por hemólise mediada por anticorpos); esplenomegalia – baço aumentado (causada pela resposta imunológica do paciente a infecção).
Acesso malárico
Forte sensação de frio, tremores incontroláveis, náusea e vomito, duração de 1-2 horas. Calor intenso, dor de cabeça, náusea e vomito, temperatura alta (39-41 graus), duração de 2-8 horas. Sudorese intensa, prostração e sono, duração de 3 horas. 
Malária cerebral
Ocorre na infecção causada pelo P. falciparum, se não tratada leva a morte. Uma doença muito grave.
A patologia nesse caso seria a citoaderência, teremos um processo diferente na circulação por conta da presença e junção das hemácias infectadas e não infectadas. Nesse processo haverá a produção local de citocinas (TNF-a – sua produção impacta na expressão de proteínas no endotélio). O ambiente está comprometido no ponto de vista da adesão das células (nelas mesmas e no endotélio) por conta da expressão antigênica tanto no endotélio como nas hemácias. A hemácia infectada irá se auto-aglutinar, formará grumos/rosetas, podem ter adesão em diferentes receptores endoteliais, o que pode causar obstrução capilar. 
O processo de adesão irá proteger o parasita da destruição reservada para as células circulantes, no processo de rosetamento. Mas ao mesmo tempo tem o prejuízo da oclusão do vaso. 
Resposta imune
Existem mecanismos de eliminação do parasita. Em Estágios extracelulares por anticorpos (quando um merozoíto rompe uma hemácia e vai infectar outras hemácias, se tiver anticorpos eles podem dar uma controlada, não infectará todas as hemácias que infectaria na presença desses anticorpos que irão neutralizar esses estágios extracelulares); Esquizontes hepáticos temos a atuação dos linfócitos T CD4 e CD8 (podem matar as células parasitadas); Estágio sanguíneo tem a presença de anticorpos e linfócitos T CD4 (matando células que estão parasitadas). 
Imunidade mediada por anticorpos
Temos mecanismos efetores: -Alvo merozoítas ocorre a inibição da invasão do eritrócito e a opsonização (para que virem alvo de macrófagos). -Alvo hemácia infectada ocorre a opsonização (anticorpos se ligam nela) e pode ter a inibição de citoaderência. De todo modo a imunidade mediada por anticorpos alivia um pouco os efeitos patológicos que as espécies causam no individuo parasitado.
Diagnóstico 
É feita a coleta do material por meio da punção digital, exame da gota espessa, formando uma lâmina e examinando. 
O da gota espessa a única diferença é que não espalha o sangue, mas tem uma sensibilidade alta (vê carga parasitária). E o esfregaço fino tem alta especificidade (consegue ver a espécie envolvida). Mas os dois se complementam. A gota espessa é o que chamamos de “padrão ouro”, examina 100 campos microscópicos. Tem uma método semi-quantitativo por “cruzes”. Segue a imagem. O primeiro é o mais leve. Esse método orienta quanto ao tratamento. 
Também tem os produtos comerciais para detecção rápida de antígenos parasitários (HRP2 e LDH) em fitas impregnadas com anticorpos, de alto custo e sensibilidade variável. 
Métodos de diagnostico molecular (PCR) são utilizados em pesquisa, mas não tem papel na rotina diagnóstica.
A detecção de anticorpos por sorologia não diferencia infecção aguda de passada. Mas é importante para levantamentos epidemiológicos. 
Tratamento
Tem drogas com efeitos terapêuticos e outras com efeito profilático.
No Brasil, há predomínio de infecções por P. vivax , por tanto deve-se lembrar que a eficácia da profilaxia para essa espécie (em especial as recaídas) é baixa. A profilaxia deve estar em observação por tratar e achar que curou e na verdade haverá um retorno da doença. Assim, pela ampla distribuição da rede de diagnóstico e tratamento para malária não se indica a quimioprofilaxia para viajantes em território nacional. 
As recaídas/recidivas ocorrem quando reaparecem sintomas mesmo após os parasitas terem sido eliminados do sangue, devido a persistência de populações de hipnozoítos de P. vivax e P. ovale adormecidos nas células do fígado.
A recrudescência ocorre quando se manifestam novamente sintomas após um período sem qualquer sintoma. É provocada por parasitas no sangue que sobreviveram a um tratamento inadequado ou ineficaz. 
Malária é uma doença negligenciada da pobreza. As doenças negligenciadas são um problema global de saúde pública, mas a P&D (pesquisa e desenvolvimento) das indústrias farmacêuticas é orientada quase sempre pelo lucro, estando o setor industrial privado focado nas doenças globais para as quais medicamentos podem ser produzidos e comercializados com geração. Com baixo poder aquisitivo e sem influência política, os pacientes e sistemas de saúde mais pobres não conseguem gerar o retorno financeiro exigido pela maior parte das empresasvoltadas ao lucro. Um ciclo vicioso.
Apesar dos revolucionários avanços realizados no desenvolvimento de medicamentos nas últimas décadas, os medicamentos essenciais para o tratamento das diversas doenças que afetam a população pobre do mundo ou tem um custo muito alto, ou são altamente tóxicos, já não são mais fabricados, ou são ineficazes. 
Tendo reconhecido estes problemas a partir de sua experiência em campo, a Organização dos Médicos Sem Fronteiras destinou os recursos recebidos pelo Prêmio Nobel da Paz, em 1999, ao desenvolvimento de um modelo alternativo de P&D de novos medicamentos para tratar as doenças negligenciadas. 
Como resultado desta ação, em 2003, sete organizações de diferentes países uniram esforços para fundar a iniciativa Medicamentos para Doenças Negligenciadas (DNDi, pela sua sigla em inglês). 
A DNDi trabalha para conscientizar sobre as doenças extremamente negligenciadas e lutar por maior envolvimento do setor público. Liderança política é fundamental para definir as prioridades de saúde global, estimular P&D, criar mecanismos de financiamento sustentável, e garantir acesso equitativo aos medicamentos essenciais. 
Medicação para malária, pela Fiocruz: ASMQ – combinação em dose fixa de artesusato+mefloquina. Um esquema de doses muito simples de acordo com a idade. 1 comprimido por dia, durante 3 dias para bebes, crianças e adolescentes. 2 comprimidos uma vez ao dia, durante 3 dias para adultos. Dosagem otimizada que ajuda a evitar as sobredoses e subdoses.
Profilaxia
Individual: evitar a aproximação as áreas de risco após o entardecer e logo ao amanhecer do dia, uso se repelentes, dormir com mosquiteiros, telar janelas e portas, uso de quimioprofiláticos. 
Coletiva: controle para reduzir a incidência da doença em determinadas áreas. Medidas de combate ao vetor, as larvas e medidas de saneamento básico e tratamento dos doentes.
Ações
Diagnóstico precoce e tratamento imediato dos doentes, uso de medidas seletivas contra os vetores, detecção oportuna de epidemias, monitoramento dos fatores de risco.