Resumo Bioquímica - Metabolismo do Glicogênio - Glicogenólise e Glicogênese + Controle e Regulação

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Bioquímica 
Juliana Almeida – Medicina UNIRIO 
Metabolismo do Glicogênio 
Glicogênio 
› Principal forma de armazenamento de polissacarídeos, de energia. 
› Tem uma estrutura ramificada – contém dois tipos de ligações glicosídicas: α-1,4 
(glicose com glicose) e α-1,6 (ramificações). 
› Quebra e formação de glicogênio ocorrem no citosol. 
Por que armazenar glicogênio? 
› Energia armazenada para o funcionamentos dos músculos – metabolismos 
anaeróbico e aeróbico. 
› Fornecimento de glicose durante o período entre as refeições. 
Por que polissacarídeos? 
› Rápida mobilização. 
› Animais não conseguem converter gordura em precursores para a glicose. 
 Eles precisam de açúcares. 
 Como uma visão simplificada, até a aula de agora é razoável aceitar que 
não podemos depender de lipídios para gerar glicose. 
Por que polímeros? 
› Problema osmótico: 
 Uma molécula de glicogênio pode conter até 55 mil moléculas de glicose. 
 Se há muitas moléculas de soluto dentro da célula, há uma diminuição do 
número de moléculas de H2O. 
 As moléculas de água vão tentar equilibrar sua concentração -> causa 
uma explosão da célula e sua consequente morte. 
Quebra de Glicogênio 
Tipos de Armazenamento 
• No fígado: órgão altruísta -> o glicogênio é convertido em glicose para os outros 
tecidos. 
o Quando há uma baixa de glicose na corrente sanguínea, o fígado para de 
usar glicose e utiliza a reserva de glicogênio para manter a glicemia. 
o Essa manutenção é feita principalmente para o nosso cérebro e alguns 
tecidos e células dependentes de glicose (como as hemácias). 
• No músculo: função essencial é fornecimento de glicose para produção de 
energia. 
Reações de Quebra de Glicogênio 
Glicogênio Fosforilase 
• Principal enzima da via de quebra. 
• Quebra as ligações α-1,4 até uma distância de 5 unidades da ligação α-1,6. 
• Remove uma glicose do glicogênio. 
• Há a primeira molécula formada: glicose-1-fosfato. 
o Através da ação da fosfoglicomutase, o grupo fosfato é mudado para a 
posição 6. 
o Aí há a formação da glicose-6-fosfato -> pode entrar na via glicolítica 
para gerar energia ou seguir outras rotas. 
• Qual a vantagem da remoção de uma molécula de glicose na forma fosforilada? 
o Pois quando o fosfato é adicionado, é adicionado carga -> uma vez com 
carga, a molécula não consegue mais sair da célula (passar pela barreira 
da membrana celular). 
o No músculo, a glicose não sai -> fica ali para ser utilizada para produzir 
energia (fica disponível caso o músculo precise). 
Fosfoglicomutase 
Glicose-1-fosfato <-------> glicose-6-fosfato. 
• Ela coloca um grupamento fosfato no carbono 6 e retira o grupamento fosfato 
do carbono 1. 
Enzima Desramificadora 
• Consegue quebrar a ligação α-1,4 das glicoses que a glicogênio fosforilase não 
quebrou. 
o Depois, ela transfere para a cadeia crescente (sem ramos). 
o Aí, ela quebra a ligação α-1,6. 
• Essa enzima libera a glicose livre. 
o No fígado, ela pode já sair da célula. 
o No músculo, ela necessariamente vai ser fosforilada. 
• Tem duas atividades: de transglicosilase (α-1,4) e glicosidase (α-1,6). 
o Transferase – remove 3 resíduos α-1,4 e os adiciona à cadeia crescente. 
o Glicosidase – quebra a ligação α-1,6, liberando a glicose livre. 
• As glicoses que ela transfere para a cadeia crescente são, posteriormente, 
liberadas pela glicogênio fosforilase. 
Glicose 6 Fosfatase 
• Enzima presente apenas nos hepatócitos. 
o Isso explica porque a glicose consegue sair deles e das células musculares 
não. 
• Catalisa a remoção do fosfato da glicose-6-fosfato. 
• Localizada na membrana do retículo endoplasmático -> sua região catalítica fica 
voltada para o lúmen do RE. 
o No entanto, a quebra do glicogênio ocorre no citosol! 
• É necessário um transportador na membrana do RE, o Transportador de G6P (T1), 
para levar a G6P do citosol para o lúmen do RE. 
• No lúmen, a G6P sofre a ação da glicose 6 fosfatase, tendo seu fosfato removido. 
• A glicose livre e o Pi são transportados por transportadores específicos do RE 
para o citosol. 
• Aí, na membrana celular das células hepáticas há um transportador de glicose, o 
GLUT2 -> tem um Km (alta concentração de glicose, a glicose sai da célula). 
o Com o aumento da glicemia, a glicose vai para os tecidos que vão utilizá-
la. 
Síntese de Glicogênio 
› Para começar uma molécula de glicogênio, é preciso um iniciador -> de onde 
surge a molécula. 
 Esse iniciador é uma proteína chamada glicogenina. 
› A glicogenina é glicosilada num aminoácido tirosina -> vai adicionar mais sete 
ou oito resíduos de glicose. 
 Esses resíduos juntos são os iniciadores, os primers. 
› Estimulando a transcrição gênica da glicogenina há o estímulo da síntese de mais 
glicogênio. 
› De maneira oposta, se há uma diminuição da quantidade de glicogenina, há 
também a redução de glicogênio. 
› Para as glicoses serem adicionadas na sequência crescente de glicoses, é preciso 
que ela seja uma UDP-glicose. 
› Extremidade não redutora – onde novas glicoses vão sendo adicionadas com 
ligações α-1,4. 
› Adicionados de 12 a 14 resíduos é formada uma nova ramificação. 
 Isso faz com que haja milhares extremidades não redutoras no glicogênio 
que podem, ou não, sofrer a ação da glicogênio fosforilase ou da 
glicogênio sintetase. 
Fosfoglicomutase 
• Transforma glicose-6-fosfato em glicose-1-fosfato. 
• A mesma enzima faz os dois caminhos – o que determina para que lado a reação 
vai é a disponibilidade de substrato e de produto. 
• Enzima michaeliana -> atinge o equilíbrio com dependência exclusiva da 
concentração de substrato e produto (e vice versa). 
Ativação da Glicose 
• Formação da UDP-glicose – forma ativa da glicose. 
Glicose-6-P + UTP -------> UDP-glicose + PPi 
• Ação da enzima UDP glicose pirofosfatase – gasto de 2ATP. 
• O Ppi é rapidamente quebrado pela pirofosfatase em 2Pi. 
• A glicose já possui um grupamento fosfato (G6P). 
o Aí a UDP glicose pirofosfatase tira dois grupamentos fosfatos do UTP; 
o Depois, junta o grupamento fosfato que sobrou (unido a uma uridina) 
com a G6P (que já tem um grupamento fosfato). 
o É formada a UDP-glicose – difosfato, pois vem um fosfato do UTP e o 
outro já estava na glicose-6-fosfato. 
• Se a glicose vem do sangue, ao adicionar o fosfato pela hexoquinase já há gasto 
de um ATP. 
o Ao todo, para armazenar uma glicose é necessário gasto de 3ATPs (se ela 
veio do sangue)! 
• UDP glicose = uracila + ribose + 2 fosfatos + glicose. 
• Quando o UDP sai, a glicose está livre para formar a ligação α-1,4 com outra 
glicose. 
 
Grânulos de Glicogênio 
• São tão grandes que podem ser vistos por microscopia. 
• São bem vistos quando está em período pós-alimentar. 
• Perto dos grânulos de glicogênio são encontradas muitas mitocôndrias -> pois 
para a sua síntese é necessário muita energia. 
Glicogênio Sintase 
• Atua a partir do iniciador. 
• Pega uma UDP glicose, remove o UDP e cria a ligação α-1,4. 
Enzima Ramificadora 
• Forma ramificações. 
• A enzima pega uma sequência de ~7 resíduos e coloca a 4 resíduos de uma outra 
ramificação – ligação α-1,6. 
• Assim, há um aumento das extremidades não redutoras. 
• Tem uma atuação mais lenta do que a da glicogênio sintase. 
>> carga de carboidratos – exercício físico até a exaustão (acaba com a reserva de 
glicogênio muscular) seguido de refeição rica em carboidratos -> resulta numa rápida 
síntese de glicogênio com menos pontos de ramificação (já tá pronto para próxima 
prova). 
 A síntese é mais rápida e a quebra também! 
Controle do Metabolismo do Glicogênio 
› Principais enzimas: glicogênio sintase e glicogênio fosforilase. 
› Mecanismos regulatórios: controle alostérico e modificação covalente. 
Efeito da Adrenalina sobre a Glicogênio Fosforilase 
• Epinefrina ativa a enzima adenilil-ciclase -> que pega o ATP e produz AMPc 
(segundo mensageiro). 
o O AMPc é regulado pela ação da fosfodiesterase – quebra o AMPce forma 
5’ AMP. 
• O AMPc ativa uma cinase dependente de AMPc – a PKA! 
o A PKA tem quatro subunidades – duas regulatórias e duas catalíticas. 
o O AMPc se liga às duas subunidades regulatórias, liberando as catalíticas. 
• A PKA ativa fosforila uma fosforilase cinase, ativando-a! 
o Essa enzima ativa fosforila a glicogênio fosforilase. 
o Ela tem sua atividade aumentada na presença de cálcio! 
• Fosforilase cinase -> usa o ATP para colocar um grupamento fosfato na 
glicogênio fosforilase, ativando-a. 
o A GF ativada quebra o glicogênio e libera a glicose-1-fosfato. 
• Ao mesmo tempo, a PKA fosforila e ativa o inibidor 1 -> quando ativo, inibe a 
proteína fosfatase 1 (PP1). 
o A PP1 ativa retira o fosfato da glicogênio fosforilase ativa, inativando-a. 
• Portanto, junto ao estímulo da glicogênio fosforilase, há a inibição da enzima que 
vai inativá-la! 
• A interrupção desse ciclo ocorre quando o AMPc deixa de enviar esses sinais que 
desencadeiam tudo. 
Efeito da Insulina sobre a Glicogênio Fosforilase 
• Insulina: período pós-prandial – glicemia alta. 
o Hormônio hipoglicemiante -> estimula a entrada de glicose nos tecidos 
adiposo, hepático e muscular. 
• Quando há maior absorção de glicose, há maior formação de glicose-6-fosfato. 
• A G6P é o modulador alostérico negativo da glicogênio fosforilase. 
o Essa regulação é muito mais forte no fígado. 
o No músculo, o potencial inibidor da glicogênio fosforilase é menor! 
Regulação da Epinefrina sobre a Síntese de Glicogênio 
• Epinefrina ---receptor beta---> adenilil ciclase ativa ------> AMPc. 
o PKA ativada. 
• É a mesma cascata de sinalização – uma rota controla, ao mesmo tempo, a quebra 
e a síntese de glicogênio. 
• PKA fosforila o inibidor 1 -> ativando-o. 
o O inibidor 1 ativo inibe a proteína fosfatase. 
• A proteína fosfatase inibida interrompe a síntese de glicogênio. 
o A glicogênio sintase fosforilada (pela GSK3) está inativa. 
o A PP1 quando remove o fosfato da glicogênio sintase, ela se torna ativa 
-> sintetiza glicogênio. 
• Cálcio liberado no músculo – ativa uma proteína cinase dependente de 
calmodulina -> induz a fosforilação do glicogênio e impede que a glicogênio 
sintase se torna ativa (se mantém inativa). 
>> glicogênio sintase fosforilada: inativa. 
>> glicogênio fosforilase fosforilada: ativa. 
Efeito da Insulina sobre a Síntese de Glicogênio 
• A insulina liberada gera um aumento de glicose-6-fosfato -> estimula uma 
proteína fosfatase (sem ser a PP1). 
• Remove o fosfato da glicogênio sintase -> ativando-a. 
o Estimulando a síntese de glicogênio. 
Obs. Se você acabou de comer (produzindo insulina) e sofre um alerta 
(produz epinefrina), a força da epinefrina supera a da insulina. 
>> mesmo estando cheio de glicose-6-fosfato, vai haver quebra de glicogênio -> o 
ciclo do produto-substrato não funciona; o hormônio modulador que comanda! 
 
Controle da Glicogênese e da Glicogenólise 
• Epinefrina – inibe a glicogênio sintase, porque inibe a PP1 (impede que a 
glicogênio sintase seja fosforilada e ativada). 
• Epinefrina age no fígado e nos músculos e glucagon age principalmente no 
fígado. 
o Esses dois hormônios ativam o AMPc -> que ativa a PKA. 
• Uma vez ativada, a PKA fosforila a fosforilase cinase, ativando-a. 
o A fosforilase cinase fosforila a glicogênio fosforilase. 
• A glicogênio fosforilase fosforilada fica ativa. 
o Há quebra de glicogênio com formação de glicose-1-fosfato. 
• Ao mesmo tempo, a PKA induz a fosforilação e a inibição da glicogênio sintase. 
o A sínte de glicogênio diminui. 
• Também, a PKA inibe a PP1 – pois ela ativa o inibidor 1. 
o O inibidor 1 bloqueia a PP1 -> bloqueia a síntese de glicogênio. 
>> o mesmo hormônio regula, ao mesmo tempo, duas vias pelo menos mecanismo 
(AMPc e PKA). 
Obs.: cortisol – hormônio hiperglicemiante contrarregulatório (atua contra os efeitos da 
insulina) -> induz a quebra de gordura e quebra de glicogênio. 
Amplificação da Cascata de Epinefrina e Glucagon 
• Uma única molécula de epinefrina e de glucagon é capaz de ativar cerca de 20 
moléculas de AMPc. 
o 20 moléculas de AMPc são capazes de ativar 10 moléculas de PKA -> pois 
a PKA tem duas subunidades catalíticas. 
• PKAs ativas: fosforilam e ativam a fosforilase cinase (100 moléculas). 
• Essas 100 moléculas fosforilam e ativam 1000 moléculas de glicogênio 
fosforilase. 
• Essas moléculas juntas liberam 10 mil moléculas de glicose! 
>> variações mínimas nas concentrações dos hormônios têm efeitos drásticos! 
Regulação da Fosforilase Muscular 
• O glucagon e a epinefrina estimulam a fosforilase cinase. 
o Ela fosforila e ativa a glicogênio fosforilase – ativando. 
• A PP1 desfosforila a glicogênio fosforilase. 
o Isso torna a enzima menos ativa! 
Regulação da Fosforilase no Fígado 
• Além do mecanismo citado acima de fosforilação... 
• Quando está super ativa, a glicogênio fosforilase “esconde” os grupamentos 
fosfato. 
o Assim, a PP1 (estimulada pela insulina) não consegue quebrar a ligação 
do grupamento fosfato. 
• Ao aumentar a concentração de moléculas de glicose no fígado (estado pós-
prandial). 
o É induzida uma alteração conformacional na glicogênio fosforilase. 
• Assim, a GF expõe seus grupamentos fosfato -> a PP1 consegue agir 
desfosforilando. 
• É como se no fígado houvesse uma dupla camada de regulação. 
Regulação da Glicogênio Sintase 
• GSK-3: glicogênio sintase quinase 3. 
o Adiciona 3 grupamentos fosfatos na glicogênio sintase. 
o Depende de uma caseína quinase 2 para atuar. 
• Glicogênio sintase fosforilada – conformação menos ativa. 
• Insulina estimula a síntese de glicogênio -> por isso, estimula a desfosforilação 
da glicogênio sintase. 
• A insulina ao mesmo tempo: 
o Inibe diretamente a GSK-3 – impede a fosforilação da glicogênio sintase, 
a mantendo ativa. 
o Estimula a PP1 -> retira os fosfatos da glciogênio sintase. 
• Moduladores alostéricos positivos estão em grande concentração: 
o Glicose e glicose-6-fosfato. 
o Substratos e sinalizadores da quantidade de glicose. 
• Glucagon e adrenalina – inibem a PP1 (têm o efeito oposto ao da insulina). 
>> insulina – estimula processos de desfosforilação. 
>> epinefrina e glucagon – estimulam processos de fosforilação. 
Regulação da Glicogênio Sintase 
pela Insulina 
• A insulina inibe a GSK-3 – segue aqui a cascata: 
• Quando a insulina se liga ao seu receptor, ativando-o, ela ativa o substrato 1 de 
resposta à insulina (IRS-1). 
o Fosforilado, o IRS-1 ativa a Pi-3K (proteína quinase 3-fosfato). 
• Isso gera o PIP3 -> que ativa a PDK-1 -> que ativa a PKB. 
• Epinefrina estimula a PKA, insulina estimula a PKB. 
o Proteína cinase B – também é chamada de AKT. 
• A PKB fosforila a GSK-3 -> tornando-a menos ativa. 
o Impede que ela fosforile a glicogênio sintase (deixando-a ativa). 
Regulação Glicogênio: 
microambiente celular 
• Dentro da célula, os mecanismos de regulação que atuam a nível da 
subcompartimentalização celular de maneira conjunta. 
• Grânulo de glicogênio = microambiente celular. 
o Glicogênio fosforilase, glicogênio sintase, fosforilase cinase, PP1. 
o Estão presentes todas as enzimas do metabolismo do glicogênio. 
Integração do Metabolismo do Glicogênio 
mecanismos de controle 
➢ Glicemia – regulada pelo fígado. 
▪ Insulina – glicose alta: glicólise glicogênese glicogenólise. 
▪ Glucagon – glicose baixa: glicólise glicogênese glicogenólise. 
➢ Níveis de glicose regulados pelo estresse. 
▪ Epinefrina/Norepinefrina: 
✓ Músculo – glicogenólise glicólise. 
✓ Fígado – glicogenólise glicólise gliconeogênese. 
 
 
 
Manutenção da Glicemia 
› Insulina – produzida no pâncreas e liberada em resposta a hiperglicemia. 
 Estimula o receptor GLUT4 em tecidos dependentes de insulina (adiposo 
e muscular). 
 Diminui a concentração de AMPc. 
› Glucagon – produzido no pâncreas e liberado em resposta a hipoglicemia. 
 Estimula seus receptores nos hepatócitos. 
 Ativa a adenililciclase – aumenta o AMPc. 
 Estimula a quebra do glicogênio em glicose-6-fosfato. 
 Pela ação da glicose 6 fosfatase há a liberação de glicose no sangue.