CARBAPENEMICOS E MONOBACTAMICOS

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Ana Júlia Melo MED 101 
Farmacologia: 
Carbapenêmicos e monobactâmicos: 
· São de uso hospitalar.
· Descoberto no Japão em 1972 por Hata e Col. Na Universidade de Kitassato.
· A pesquisa inicial era para descobrir inibidores de beta-lactamases. 
· São resistente as betalactamases por isso são antibióticos com espectro de ação extremamente amplo.
· 1976 pesquisadores do laboratório Merckk Sharp e Dohme, e da companhia Espanhola da Penicilina e Antibióticos, anunciaram a descoberta de um novo antibiótico, denominado Tienamicina,obtido de culturas do Streptomyces cattleya.
· O isolamento do agente ativo mostrou-se inicialmente difícil, devido à sua instabilidade química; mas em 1978 Albers-schomberg e col. Puderam estabelecer que a estrutura da tienamicina era a de uma carbapenema.Não foi possível usar tianamicina clinicamente devido a sua instabilidade.
· Todos os carbapenêmicos usados hoje são 100% sintéticos.
· A presença do anel carbapenêma dá a essa substância a propriedade de agir com elevada potencia contra microorganismos gram positivos e gram negativos.
· Pesquisas para estabilização da Tianamicina chegaram a um composto sintético –Imipenem. 
Mecanismo de ação: 
· Semelhante aos outros betalactamicos.
· São bactericidas 
· Ligam-se às PBPs
· Levam a lise da parede celular bacteriana pela inibição da formação dos peptídoglicanos.
· Resistência à inativação por betalactamases, inclusive as beta- lactamases de espectro de ação ampliado. (ESBL)
· Atravessa com facilidade a parede celular de gram -. Altamente solúvel em água, alem de ser uma molécula pequena. 
· Liga-se a todas as PBPs.
Nefrotoxicidade e inativação Renal do IMIPENEM: 
· É uma exclusividade do Imipenem, não serve para Meropenem e Ertapenem.
· Imipenem sofre hidrolise enzimática por uma dipeptidase (DHP-1) renal ( esta enzima é produzida pela túbulo contornado proximal) circula no organismo e sofre filtração glomerular. 
· Quando o imipenem circula no organismo e sofre filtração glomerular a DHP-1 hidrolisa o imipenem inativando-o (quando administrado sozinho no corpo), ele é rapidamente filtrado pelo rim e inativado por essa enzima. 
· O imipenem é inativado por ela, quebrado em metabolitos, estes são nefrotóxicos e causam necrose do túbulo contornado proximal, levando a insuficiência renal aguda. 
· A DHP-1 não tem ação sobre penicilinas, cefalosporinas, Ertapenem e Meropenem.
· O Imipenem deve ser administrado junto com o inibidor de DHP-1: Cilastatina, ela tem estrutura química muito parecida com a do Imipenem, e age como inibidor competitivo e reversível com a deidropeptidase tipo 1. A sua capacidade de se ligar a deidropeptidase tipo 1 inibindo-a é 30.000 vezes maior que a afinidade do imipenem pela enzima.” Então eu dou um composto junto com o Imipenem que tem uma afinidade pela DHP-1 muito maior que o próprio Imipenem,então quem vai se ligar é a cilastatina.”
· A Cilastatina, não tem ação antimicrobiana, nem antagoniza, potencializa, ou sinergiza o Imipenem, ela apenas é administrada junto para inibir a deidropeptidase 1.Na proporção 1:1.
· A combinação dos dois tem como resultado o bloqueio do metabolismo renal do antibiótico, o que faz com que o Imipenem atinja elevada concentração na urina. Além disso a combinação resulta na eliminação da nefrotoxicidade do antibiótico. 
Farmacocinética: 
· Não são absorvíveis por via oral.
· Eliminação renal. 
· Não sofrem metabolismo exceto o Imipenem sozinho que sofre metabolismo pelo rim através da DHP-1.
· Meia vida curta, cerca de 1 hora. Mantendo o efeito terapêutico por 4 a 6 horas (efeito pós antibiótico, mesmo que o nível sérico do antibiótico caia, uma vez que a bactéria teve contato com o antibiótico, ele continua agindo por 4 a 6 horas). Normalmente o intervalo de administração dos Carbapenêmicos é de 8 em 8 horas. 
· O imipenem tem pouca ligação protéica sérica, entre 13% e 25%.
· Se concentram bem em quase todos os líquidos corporais, atingem muitos órgãos: pulmão,músculos, pele, vesícula biliar, rins, humor aquoso, secreção gastroduodenal, liquido peritoneal e secreção brônquica. 
· Atravessa barreira hematoencefálica em pacientes com meningoencefalites alcançando concentração liquórica de 20% da presente no sangue. Isso é ótimo.
· Atravessa a barreira placentária, dando concentração terapêutica no feto e no liquido amniótico. É pequena a passagem para o leite materno. 
· COM CARBANÊMICOS CONSEGUE-SE TRATAR 90% DE TODAS AS INFECÇÕES HUMANAS. 
Espectro de ação: 
· O estrepto pneumoniae multiresistente também podem ser tratados com carbapenêmicos. 
· Só fica de fora alguns estafilos que são resistentes a meticilina. Por isso normalmente se associa carbapenema a Vancomicina. (Ex: meropenem+ vancomicina.
· São os ANTB com o maior espectro de ação: É ativo contra estreptococos, pneumococos, estafilococos oxacilina sensíveis, hemófilos, gonococo, meningococo, Escherichia coli, Klebsiella, proteus, Morganella, Salmonella, Shigella e outras enterobactérias, Pseudomonasaeruginosa e bactérias anaeróbicas, incluindo o B. fragilis.
· Gram + e -.
· Anaeróbicos 
· S. pneumoniae resistente a penicilina. 
· Enterococos
· Estafilococos (alguns são resistentes, principalmente os que são resistentes a meticilina)
· Listeria ( bacilo gram+ causador de infecção oportunista, normalmente gastrointestinal)
· Enterobacteriaceae.
· A resistência vem crescendo em gram - de origem hospitalar, Pseudomonas e Acinetobacter e klebisiella carbapenemase(KPC). Essa resistência se da principalmente por não expressão de canais de porinas—nesse caso só a polimixina trata. 
 (
OBS: A Vancomicina é uma molécula muito grande, ela não consegue entrar em gram -, por isso so trata gram +. 
)
 	
Mecanismos de resistência: 
· Carbapenemazes (KPC), como todo betalactâmicos o principal mecanismo de resistência são enzimas que hidrolisam o ANTB , no caso dos Carbapenêmicos são as KPC , que são crescentes em Klebisiellas, Pseudomonas e Acinetobacter. (Gram – de origem hospitalar)
· São indutores de betalactamases , muitas vezes quando se faz carbapenemicos , a bactéria pode ate não produzir uma betalactamase que destrua o carbapenemico , mas muitas vezes ela vai passar a produzir betalactamases que irão destruir os ANTB do “degrau anterior”, ou seja as penicilinas e cefalosporinas. “Então quando eu faço um carbapenema no paciente eu posso induzir uma resistência a penicilina e cefalosporima”. Este é um dos motivos pelos quais o uso dele é restrito para infecções potencialmente grave. 
· Resistência nas pseudômonas por incapacidade de penetração nas porinas. 
· Bactérias atípicas causam infecção e se localizam no intracelular. (a maioria das bactérias não causam infecções intracelular) ex: Chlamydia, Mycoplasma e Mycobacterium é observada sensibilidade dessas bacterias para o carbapenema no laboratório, porém in vivo ela é resistente, porque o carbapenema tem pequena concentração intracelular.
Indicação: 
· A principal indicação são as infecções graves hospitalares por microorganismos com resistência selecionada a outros medicamentos. 
· Recomendado no tratamento de infecções pós operatórias graves, nas sepses hospitalares, infecções em pacientes com neoplasias e diabetes melito descompensado. Em infecções graves de neonatos e lactentes, causadas normalmente por bacilos gram – de origem hosp.
· Carbapenemicos tem índice de curade 90% em pacientes com infecções respiratórias, urinárias, ginecológicas, osteoarticulares e intra-abdominais, compreendendo peritonites, colecistites, abscessos hepático, sulfrênico, pancreático e perirretais e sepse. Tem sido observados resultados favoráveis em pacientes com meningoencefalites bacterianas. 
· Os carbapenemicos são terapeuticamente equivalentes na pratica.
· Na teoria fala-se que o meropenem tem maior atividade contra P. aeruginosas. 
· Na teoria Ertapenem tem maior meia vida. Pior atividade contra P. aeruginosa e Acinetobacter. Boa ação contra aneróbicos.
Reações adversas: 
· Náuseas e vômitos. 
· Convulsões (carbapenêmicos diminuem o limiar convulsivantes, as vezespaciente que nunca teve convulsão durante o ciclo de carbapenêmico pode apresentar convulsões) normalmente faz um anticonvulsivante junto.
· Hipersensibilidade (quem tem manifestações de hipersensibilidade como alergias cutâneas, também terá à cefalosporinas e penicilinas = reação cruzada)
· Ajuste renal ( a molécula sai inteira na urina) Quando o paciente tem perda da função renal normalmente aumenta o tempo entre as tomadas, se dialisa, fazer uma dose pós diálise, porque eles são dialisáveis. 
Monobactâmicos:
Só tem o Aztreonam como representante. É monocíclico, ou seja, o anel betalactâmico não esta ligado a outro grupamento cíclico. Só tem o Anel betalactâmico. 
Mecanismo de ação: 
O mesmo de todo betalactâmico.
1- Interagir com as PBPs
2- Inibir as transpeptidases.
3- Impedir o ancoramento do peptídeoglicano.
4- Lise da parede celular, morte da bactéria. 
O Aztreonam tem uma particularidade no processo, que é o fato dele ter pouca afinidade pelas PBPs de gram + e muita afinidade pela PBPs de gram - . Por isso so se liga a PBPs de gram-.
Resitência: 
· Não serve para gram +.
· Não tem atividade indutora da produção de beta-lactamases pelas bactérias gram -. 
· Resistente a maioria das betalactamases. 
· Não resiste às KPC. 
Farmacocinética: 
· Não é absorvido por via oral
· Administrado por vias IM e IV (preferencialmente).
· Difundi-se pelo espaço extracelular, atingindo concentração terapêutica nos pulmões, rins, fígado, próstata,ovário,útero,osso,coração,intestino,pele,bile,saliva,humor aquoso,liquido peritoneal, pericárdio,pleural e sinovial. É pequena a concentração na secreção brônquica, mas em geral é suficiente para agir contra os patógenos sensíveis.
· Atravessa barreira placentária, atingindo concentração terapêutica no feto e no liquido amniótico. Aparece no leite materno em pequena quantidade (1% da concentração sérica).
· Sua ligação às proteínas séricas é de 56%
· Atravessa a barreira hematoencefálica tanto em pacientes com meninges sãs como naqueles com meninges inflamadas, atingindo concentrações inibitórias para a maioria dos bacilos gram negativos, podendo inclusive atingir a pseudomonas aeruginosas. 
· A meia vida sanguinea do Aztreonam é 1 a 2 horas o que permite sua administração em intervalos de 8 horas. 
Espectro de ação: 
· Gram – 
· Ecoli, Klebsiella, Proteus, Morganella, Salmonella, Providencia, Haemophillus influenzae, Gonococo, Meningococo.
· A atividade contra Pseudomonas aeruginosa exige concentrações mais elevadas, mas cerca de 90% das cepas desse microorganismo são inibidas.
· Não age contra legionelas, clamídias e micoplasmas, e é pequena sua ação contra Enterobacter. 
· Na atualidade, Bacilos gram – de origem hospitalar podem apresentar ressitencia ao Aztreonam. 
Indicações: 
· O Aztreonam não é feito de forma empírica. 
· Infecções causadas por bacilos gram negativos, especialmente as determinadas por germes comunitários.
· Infecções urinarias,pulmonares e ginecológicas, em sepses e em infecções osteoarticulares causadas por patogenos sensíveis. É particularmente indicado nas infecções intra-abdominais cirúrgicas,incluindo peritonites, abscessos hepático, subfrênico,intrabdominais e de parede, em pelviperitonites e apendicites.Nessa circunstancia,deve ser associado a antimicrobianos ativos contra Bacterióides Fragilis e outros anaeróbicos (clindamicina,metronidazol,clorofenicol- não é muito utilizado pois causa aplasia de medula).
· Alternativa para o tratamento de meningoencefalites por microrganismos gram neg. incluindo o meningococo, hemófilo e enterobacterias.
· Já foi utilizado com bons resultados em alguns casos de meningite por pseudômonas aeruginosas.
· O Aztreonam pode ser eficaz em infecções causadas a bactérias gram neg. hospitalares, na dependência da sensibilidade do agente. 
· A INDICAÇÃO DE AZTREONAM É SEMPRE GUIADA POR CULTURA OU ANTIBIOGRAMA, PRA INDICAR PRECISA SABER SE O PATOGÉNO É SENSÍVEL OU NÃO. 
· Não é indicado para anaeróbicos, para tratar infecções abdominais com Aztreonam precisa incluir um ANTB que seja bom para tratar anaeróbios.
Obs: no caso dos Carbapenemas não precisa fazer essa associação, o Próprio Carbapenema já é anaerobicida. 
Reações adversas: 
· Em geral é bem tolerado.
· Flebite (inflamação do vaso onde o fármaco esta sendo infundido) em cerca de 2% dos pacientes, geralmente após uma semana de uso. Dor e edema podem ocorrer no local da injeção IM. 
· Erupção maculopapular tem sido observada em 1% dos enfermos tratados; outras manifestações de hipersensibilidade, como febre, prurido, eosinofilia e púrpura, são raras. 
· Não apresenta “hipersensibilidade cruzada” a outros Betalactamicos (exceto Ceftazidima). O Aztreonam é estruturalmente muito diferente dos outros Betalactamicos,o que faz com que se uma pessoa tiver alergia a Cefalosporinas,penicilina, não necessariamente terá alergia ao Aztreonam. 
· Dessa maneira, a droga pode ser utilizada, com os devidos cuidados, em pacientes alérgicos a Penicilinas e Cefalosporinas.