Prévia do material em texto
Herança Multifatorial OS GENES E O MEIO AMBIENTE Uma mulher que é uma excelente escritora tem uma filha que se torna um romancista de sucesso. Um homem e uma mulher com excesso de peso têm filhos obesos. Um homem cujo pai sofre de alcoolismo tem o mesmo problema. Essas características são herdadas ou aprendidas? Estes traços, e quase todos os outros, refletem a ação de muitos genes, bem como de influências ambientais. Até mesmo doenças monogênicas são modificados por fatores ambientais e / ou ação de outros genes. Uma criança com fibrose cística, por exemplo, herdou um transtorno monogênico, mas seus sintomas refletem quais variantes gênicas que ela possui, quais outros genes podem estar afetando seu sistema imunológico, os patógenos aos quais está exposta e a qualidade do ar que ela respira. Um traço ou doença podem surgir por defeito em um único gene (característica mendeliana ou monogênica) ou pela ação de vários genes (poligênica). Tanto as características monogênicas como poligênicas podem ser multifatoriais, o que significa que são também influenciadas pelo ambiente. As características puramente poligênicas - aquelas NÃO influenciadas pelo ambiente - são muito raras. A condição que mais se aproxima disso é a herança de cor dos olhos. Os traços multifatoriais poligênicos incluem altura, cor da pele, peso corporal, diversas doenças e condições e tendências comportamentais. Os genes de um traço multifatorial não são mais complicados do que as características monogênicas. Eles seguem as leis de Mendel, mas contribuem apenas parcialmente com uma característica e, portanto, são mais difíceis de rastrear. O câncer de pulmão causado pelo fumo ilustra a complexidade dos traços multifatoriais. Variantes de genes que aumentam o risco de um indivíduo se tornar dependente da nicotina e aumentam a chance do desenvolvimento do câncer, podem estar presentes, mas não tem peso algum se a pessoa em questão não fuma ou somente respira ar não poluído. Uma condição poligênica multifatorial reflete contribuições aditivas de vários genes. Cada gene confere um grau de susceptibilidade, mas a contribuição destes genes não é necessariamente igual. Enquanto um alelo raro pode exercer uma grande influência, vários alelos comuns podem cada um contribuir apenas ligeiramente para um traço. Diferentes genes podem contribuir com diferentes partes de um fenótipo. Este é o caso da enxaqueca. Um gene no cromossomo 1 contribui para a sensibilidade ao som; Um gene no cromossomo 5 produz a cefaleia pulsátil e a sensibilidade à luz; e um gene no cromossomo 8 está associado com náuseas e vômitos. Além disso, influências ambientais desencadeiam enxaqueca em algumas pessoas, como comer certos alimentos. OS TRAÇOS POLIGÊNICOS ESTÃO CONTINUAMENTE VARIANDO Para um traço poligênico, a ação combinada de muitos genes muitas vezes produz um fenômeno quantitativo. As seqüências de DNA que contribuem para traços poligênicos são chamadas loci de traços quantitativos, ou QTLs. Um traço multifatorial varia continuamente se for também poligênico. Os genes individuais que conferem um traço poligênico seguem as leis de Mendel, mas juntos não produzem razões fenotípicas de um único gene. Todos eles contribuem para o fenótipo, mas sem serem dominantes ou recessivos entre si. As características monogênicas são discretas ou qualitativas, muitas vezes fornecendo um fenótipo “tudo ou nada”, como “normal” versus “afetado”. Um traço poligênico varia em populações, exemplos são as várias nuances de cor de cabelo, peso corporal e os níveis de colesterol. Alguns genes contribuem mais para um traço poligênico do que outros. Dentro de cada gene, os diferentes alelos podem ter impactos diferentes, dependendo como eles alteram uma proteína codificada e o quão comum eles são em uma população. Por exemplo, uma mutação no gene que codifica o receptor de LDL aumenta muito o nível de colesterol no soro sanguíneo. Mas como menos de 1 % dos indivíduos na maioria das populações tem esta mutação, este alelo contribui muito pouco para a variação no nível de colesterol ao nível populacional. No entanto, a mutação tem um grande impacto no indivíduo que a carrega. Embora a expressão de um traço poligênico seja contínua, podemos categorizar os indivíduos em classes e calcular as frequências das classes. Quando fazemos isso e traçamos a frequência para cada classe de fenótipo, uma curva em forma de sino resulta, a distribuição normal. DISTRIBUIÇÃO NORMAL As características multifatoriais se distribuem em uma população, de acordo com uma curva normal. Essa curva, composta pela distribuição dos indivíduos em cada classe fenotípica , é devida à segregação casual dos alelos de diferentes loci. Isso ocorre por que quanto maior for o número de loci envolvidos na determinação de uma característica, maior será o número de classes fenotípicas, até que se alcance uma distribuição contínua, em que as diferenças entre as classes sejam cada vez menores, e também por que quanto maior o número de lócus envolvidos, menor será a probabilidade de se formarem homozigotos completos ou indivíduos fenotipicamente extremos, estando a maior parte da população distribuída em torno de valores médios. Mesmo quando números diferentes de genes têm influência no traço, a curva tem a mesma forma, como mostram os exemplos a seguir. 1. PADRÕES DE IMPRESSÃO DIGITAL A pele na ponta dos dedos é dobrada em padrões de pele elevada chamados sulcos dérmicos que se alinham para formar laços, verticilos e arcos. Esse padrão é uma impressão digital. Certos distúrbios (como a síndrome de Down) resultam em padrões não usuais de impressão digital. Os genes determinam o número de cumes em uma impressão digital, mas o ambiente pode afetá-los também. Durante a 6 a 13 semanas do desenvolvimento pré-natal, o padrão do cume pode ser alterado à medida que o feto toca os dedos e do pé e da mão na parede do saco amniótico. Esse efeito ambiental precoce explica por que as impressões digitais de gêmeos idênticos, que compartilham todos os genes, em alguns casos não são exatamente iguais. É possível quantificar uma impressão digital com uma medida chamada contagem total de cumes, que contabiliza o número de cumes em verticilos, loops ou arcos. A contagem total média de cumes em um homem é 145 e em uma mulher, 126. Esta medida, quando plotada em relação à frequência de indivíduos revela a curva de sino de uma característica que varia continuamente. 2. ALTURA O efeito ambiental sobre a altura é claro - as pessoas que não se alimentam o suficiente não atingem seu potencial genético de altura. Alunos categorizados de acordo com a altura, mas avaliados em duas décadas diferentes e em circunstâncias diferentes, ilustram os efeitos dos genes e do ambiente sobre esta característica continuamente variada. Estudantes de 1920 são em média consideravelmente mais baixos do que os estudantes dos anos recentes. A diferença é atribuída à melhoria da dieta e à melhoria da saúde no geral. Pelo menos 50 genes afetam a altura. 3. COR DA PELE E RAÇA Mais de 100 genes afetam a pigmentação da pele, do cabelo e das íris. A melanina é um pigmento que protege contra danos ao DNA causados pela radiação ultravioleta. A exposição ao sol aumenta a síntese de melanina. A figura 1 mostra um modelo simplificado de três genes que explica a herança da cor da pele humana. Todos nós temos aproximadamente o mesmo número de melanócitos por unidade de área da pele. As pessoas têm cores de pele diferentes, porque diferem na quantidade de melanosomas (corpúsculos intra- celulares que armazenam a melanina), tamanho e densidade de distribuição do pigmento. O conceito de raça baseado na cor da pele desmorona ao considerar muitos genes. Ou seja, duas pessoas compele muito escura podem ser menos semelhante do que em relação à outra pessoa com pele muito clara. Por exemplo, os africanos subsaarianos e os aborígenes australianos têm pele escura, mas são muito diferentes em outras características herdadas. Suas peles escuras podem refletir a adaptação à vida em um clima tropical ensolarado, ao invés de ter surgido devido à ascendência recente compartilhada. Testes de DNA indicam que faz mais sentido biológico classificar as pessoas por ancestralidade do que pela cor da pele. TRAÇOS MULTIFATORIAIS COM EFEITO DE LIMIAR Certas características multifatoriais, não têm uma distribuição contínua na população, existindo um limiar que separa os indivíduos em dois grupos: os normais e os afetados, sendo que entre estes últimos as anomalias variam de moderadas a graves. Nesse caso, a característica e sua herança são denominadas multifatoriais com efeito dc limiar. Um exemplo de característica multifatorial com efeito limiar é a susceptibilidade às doenças. Os indivíduos são classificados em: resistentes e susceptíveis, sendo que entre estes últimos o grau de susceptibilidade varia de pouco a muito susceptíveis. Tal fenômeno é explicado pela existência de um limiar genotípico, isto é a quantidade mínima de genes necessários para que a característica se manifeste em um determinado ambiente. Suponhamos que os genes para a resistência a doenças sejam representados por p, e os genes deletérios por q. Acima de um certo número de genes q no genótipo (limiar), os indivíduos apresentem a característica enquanto que abaixo desse limiar, eles sejam normais. A figura 2 mostra a distribuição teórica dos genótipos possíveis em um sistema poligênico, considerados de um extremo (pnq0) ao outro (p0qn). Neste caso hipotético o limiar é atingido quando há p1/4nq3/4n. Em algumas características multifatoriais, o limiar genotípico parece diferir entre os sexos, sendo um deles mais suscetível, com um limiar situado mais centralmente na curva (porque necessita de menos genes deletérios para expressar a característica), e o outro menos susceptível com um limiar mais extremo (porque precisa de mais genes deletérios para expressá-la). Provavelmente isso se deve às interações hormonais e do desenvolvimento, que diferem entre os sexos. MÉTODOS PARA INVESTIGAÇÃO DE TRAÇOS MULTIFATORIAIS Prever riscos de recorrência para traços poligênicos é muito mais desafiador do que fazê-lo para traços mendelianos. Os pesquisadores usam várias estratégias para investigar essas características. 1. RISCO EMPÍRICO - DEFINIÇÃO Usando as leis de Mendel, é possível prever o risco de uma característica de mendeliana se repetir em uma família, se o seu modo de herança é conhecido - como por exemplo autossômica dominante ou recessiva. Para prever a chance de que um traço poligênico multifatorial ocorra em um indivíduo particular, os geneticistas podem utilizar o risco empírico, que é baseado na incidência em uma população específica. Incidência é a taxa na qual um determinado evento ocorre na população, como por exemplo número de novos casos de uma doença, diagnosticada por ano em uma população de tamanho conhecido. Prevalência é a proporção ou número de indivíduos em uma população que têm o distúrbio em particular em um momento específico, durante um ano por exemplo. 1.1. RISCO EMPÍRICO - DIFERENÇA ENTRE POPULAÇÕES O risco empírico não é um cálculo, mas uma estatística populacional baseada na observação. A população em questão pode ser ampla, como um grupo étnico ou comunidade, ou geneticamente mais bem definida, como as famílias que têm por exemplo fibrose cística. O risco empírico aumenta com a gravidade da doença, o número de membros afetados da família e a proximidade do parentesco de uma pessoa em relação aos indivíduos afetados. Por exemplo, o risco empírico pode ser utilizado para prever a probabilidade de uma criança nascer com um defeito do tubo neural. Nos Estados Unidos, o risco populacional gerar um feto com um feto com defeito no tubo neural é de cerca de 1 em 1.000 (ou 0,1%). Para as pessoas de ascendência inglesa, irlandesa ou escocesa, o risco é de cerca de 3 em 1.000. No entanto, se um irmão tem a má formação, em qualquer grupo étnico, o risco de recorrência aumenta para 3%, e se dois irmãos são afetados, o risco para um terceiro filho é ainda maior. 2. RISCO DE RECORRÊNCIA - NÚMERO DE AFETADOS O risco de recorrência é maior quando há mais de um indivíduo afetado na família, pois, sabendo-se que a segregação gênica é casual, o aparecimento de outros afetados supõe grandes números de genes deletérios na família. 2.1. RISCO DE RECORRÊNCIA - PROXIMIDADE DE PARENTESCO Se uma característica tem um componente genético, então faz sentido que quanto mais próxima a relação de parentesco entre dois indivíduos (um dos quais tem a característica), maior a probabilidade de que o segundo indivíduo tenha a característica, também, porque eles compartilham mais genes. Esta lógica é apoiada por estudos de risco empírico. A tabela 1 resume os riscos empíricos para parentes de indivíduos com fissura labial. 2.2. RISCO DE RECORRÊNCIA - GRAVIDADE DA ALTERAÇÃO Quanto mais grave a anomalia, maior o seu risco de recorrência. Quanto mais extremo for um indivíduo na distribuição normal, maior o número de genes deletérios que ele apresenta. No geral, mais grave é a alteração e maior será o risco de que seus descendentes sejam afetados. Por exemplo, no caso da fissura labial, unilateral, o risco de recorrência aumenta quando há fenda bilateral com fissura palatina. 2.3. RISCO DE RECORRÊNCIA - SEXO Como o risco empírico se baseia unicamente na observação, este é útil derivar riscos para distúrbios com padrões de transmissão mal compreendidos. Por exemplo, certos distúrbios multifatoriais afetam um sexo mais frequentemente do que o outro. A estenose pilórica, um crescimento excessivo do músculo na junção entre o estômago e o intestino delgado, é cinco vezes mais comum entre os homens do que entre as mulheres. A condição deve ser corrigida cirurgicamente logo após o nascimento, ou o recém-nascido será incapaz de digerir alimentos. Dados empíricos mostram que o risco de recorrência para o irmão de um irmão afetado é de 3,8%, mas o risco para o irmão de uma irmã afetada é de 9,2%. Um risco empírico, então, é baseado em observações de casos reais. A causa da doença é necessariamente conhecida. HERDABILIDADE Charles Darwin observou que parte da variação de um traço é devido a diferenças inatas em populações e algumas a diferenças nas influências ambientais. Uma medida chamada herdabilidade, designada por H, estima a proporção da variação fenotípica de uma característica que é devida a diferenças genéticas em uma determinada população em um determinado momento. A distinção entre risco empírico e herdabilidade é que o risco empírico pode resultar de influências não genéticas, enquanto a hereditariedade se concentra no componente genético da variação de um traço. Herdabilidade se refere ao grau de variação de uma característica que acontece devido à genética, e não à proporção da própria característica atribuída aos genes. A herdabilidade é igual a 1,0 para uma característica cuja variabilidade é completamente o resultado da atividade gênica, como por exemplo em uma população de camundongos de laboratório que compartilham o mesmo ambiente. Sem a variabilidade ambiental, as diferenças genéticas determinam a expressão da característica na população. A variabilidade da maioria das características, no entanto, é devido às diferenças entre genes e componentes ambientais. A tabela 2 lista algumas características e suas herdabilidades. A herdabilidade muda à medida que o ambiente muda. Por exemplo,a herdabilidade da cor da pele é maior nos meses de inverno, quando a exposição ao sol é menos propensa a aumentar a síntese de melanina. Os pesquisadores usam vários métodos estatísticos para estimar a herdabilidade. Uma maneira é comparar a proporção real de pares de pessoas relacionadas e que compartilham um traço particular, à proporção esperada em herdar esta característica caso a herança fosse mendeliana. A proporção esperada é estimada conhecendo as relações de parentesco dos indivíduos e usando uma medida chamada coeficiente de parentesco, que é a proporção de genes compartilhados entre que duas pessoas relacionadas (Tabela 3). Os pais e seus filhos compartilham 50% de seus genes. Os irmãos compartilham em média 50% de seus genes, porque eles têm 50% de chance de herdar cada alelo para um gene de cada pai. Os conselheiros genéticos usam as designações de parentes primários (1°), secundários (2°) e terciários (3 °) no cálculo dos riscos. Se a herdabilidade de uma característica é muito alta, então de um grupo de 100 pares de irmãos, seria esperado que cerca de 50 pares de irmãos teríam o mesmo fenótipo, porque os irmãos compartilham em média 50% de seus genes. Altura é um traço pelo qual a herdabilidade reflete a influência ambiental da nutrição. De 100 pares de irmãos em uma população, por exemplo, 40 podem ter a mesma altura. A herdabilidade de altura neste grupo de pares de irmãos é de 0,40/0,50, ou 80%, que é a variação fenotípica observada, dividida pela variação fenotípica esperada, se o ambiente não tiver influência. A variação genética de um traço poligênico é principalmente devido aos efeitos aditivos de alelos recessivos de diferentes genes. Para alguns traços, alguns alelos dominantes podem ter grande influência no fenótipo, mas como são raros, não contribuem tanto na herdabilidade. Este é o caso da doença cardíaca causada por um defeito em um receptor de LDL. A epistasia (interação entre alelos de diferentes genes) também pode influenciar a herdabilidade. Para explicar o fato de que diferentes genes afetam um fenótipo em diferentes graus, os geneticistas calculam a herdabilidade “restrita” que considera apenas efeitos recessivos aditivos e uma herdabilidade “ampla” que também considera os efeitos de alelos dominantes raros e epistasia. Para o nível de colesterol LDL, por exemplo, a herdabilidade restrita é 0,36, mas a herdabilidade ampla é 0,96, refletindo o fato de um alelo dominante raro ter um grande impacto. Estudar traços multifatoriais em seres humanos é difícil, porque a informação deve ser obtida de muitas famílias. No entanto, dois tipos especiais de pessoas podem ajudar os geneticistas a separar os componentes genéticos e ambientais da variabilidade de traços multifatoriais - indivíduos gêmeos e indivíduos adotados. PESSOAS ADOTADAS Uma pessoa adotada normalmente compartilha influências ambientais, mas não muitas variantes genéticas, com a família adotiva. Inversamente, os indivíduos adotados compartilham genes, mas não o ambiente exato, com seus pais biológicos. Portanto, os pesquisadores assumem que as semelhanças entre os adotados e pais adotivos refletem principalmente influências ambientais, enquanto as semelhanças entre os adotados e seus pais biológicos refletem principalmente influências genéticas. A informão era cinco vezes mais propensa a moação sobre ambos os conjuntos de pais pode revelar como a hereditariedade e o ambiente contribuem para uma característica. Muitos estudos de adoção se basearam em um banco de dados de todas as crianças adotadas na Dinamarca e suas famílias de 1924 a 1947. Um estudo examinou as correlações entre as causas de morte entre pais biológicos e pais adotivos e crianças adotadas. Se um pai biológico morreu de infecção antes dos 50 anos, a criança que ele entregou para adoçção morre mais frequentemente de infecção em uma idade jovem do que uma pessoa na população em geral. Isto pode ser porque as variantes herdadas nos genes do sistema imunológico aumentam a suscetibilidade a certas infecções. Apoiando esta hipótese, o risco de um indivíduo adotado morrer jovem por infecção não se correlacionou com a morte dos pais adotivos por infecção antes dos 50 anos. Os pesquisadores também identificaram alguma interferência ambiental. Por exemplo, se os pais adotivos morreram antes de 50 anos de doença cardiovascular, seus filhos adotados tinham uma probabilidade 3x maior de três vezes maior de morrer de doenças no coração e nos vasos sanguíneos em relação a uma pessoa na população em geral. GÊMEOS Alguns estudos utilizam gêmeos para separar o componente genético do componente ambiental. Um traço que ocorre mais freqüentemente em ambos os membros de pares de gêmeos idênticos (monozigóticos ou MZ) do que em ambos os membros de pares de gêmeos fraternos (dizigóticos ou DZ) é pelo menos parcialmente controlado pela hereditariedade. Os geneticistas calculam a concordância de um traço como a porcentagem representada por gêmeos onde ambos expressam um traço em relação à quantidade de pares onde pelo menos um gêmeo expressa o traço. Os gêmeos que diferem em um traço são ditos discordantes para este traço. A tabela 4 compara uma variedade de traços difíceis de medir entre gêmeos MZ e DZ. Doenças monogênicas que se aproximam a 100% de penetrância, seja dominante ou recessiva, também se aproximam de 100% de concordância em gêmeos MZ. Isto é, se um gêmeo idêntico tem a doença, o mesmo acontece com o outro. No entanto, entre os gêmeos DZ, concordância geralmente é de 50 por cento para uma característica dominante e 25 por cento para um traço recessivo. Estes são os valores mendelianos que se aplicam a quaisquer dois irmãos não-gêmeos. É importante notar que qualquer discordância entre gêmeos monozigóticos é geralmente devido a fatores ambientais, porque gêmeos monozigóticos são geneticamente idênticos. O uso de gêmeos na pesquisa genética baseia-se na suposição importante de que, quando a concordância para gêmeos monozigóticos é maior do que a dos gêmeos dizigóticos, é porque os gêmeos monozigóticos são mais semelhantes em seus genes e não porque eles experimentaram um ambiente mais semelhante. Presume- se que o grau de similaridade ambiental entre gêmeos monozigóticos e gêmeos dizigóticos seja o mesmo. Esta suposição pode não estar sempre correta, particularmente para os comportamentos humanos. Devido à semelhança física, gêmeos idênticos podem ser tratados de forma mais semelhante por pais, professores do que são gêmeos não idênticos. Evidência deste tratamento similar é vista na tendência dos pais em vestir gêmeos idênticos igualmente. Apesar desta complicação potencial, os estudos gêmeos têm desempenhado um papel central no estudo da genética humana Para um traço poligênico com pouca influência do meio ambiente, os valores de concordância para gêmeos MZ são significativamente maiores do que para gêmeos DZ. Um traço moldado principalmente pelo ambiente exibe valores de concordância semelhantes para ambos os tipos de gêmeos. Quanto mais semelhantes os valores de concordância entre MZ e DZ, maior é a influência ambiental e menor a genética. Uma maneira mais informativa de avaliar o componente genético de um traço multifatorial é estudar gêmeos MZ que foram separados ao nascer e depois criados em ambientes muito diferentes.