HEMOSTASIA E COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS

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HEMOSTASIA E COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS - T1 
DANIELA FRANCO
 
HEMOSTASIA NORMAL 
(hemostasia primária com formação do tampão 
plaquetário e hemostasia secundária com formação do 
coágulo de fibrina). 
A resposta hemostática normal ao dano vascular depende da 
interação entre a parede vascular, plaquetas e fatores de 
coagulação. O sistema homeostático é um equilíbrio entre 
mecanismos pró-coagulantes e anticoagulantes, aliado a um 
processo de fibrinólise. 
COMPONENTES DA RESPOSTA HEMOSTÁTICA 
PLAQUETAS: são produzidas na medula óssea, pela 
fragmentação do citoplasma do megacariócito. O principal 
regulador da produção de plaquetas é a trombopoetina, 
produzida no fígado e rins, essa aumenta o número e ritmo 
de maturação de megacariócitos via receptor c-MPL. 
Valor de referência: 250.000/ul (limites de 150 a 400.000). E 
a sobrevida das plaquetas é de 7 a 10 dias. 
As plaquetas tem 3 tipos de grânulos de armazenamento: 
densos, alfa e lisossomos. Os grânulos alfa contém fatores 
de coagulação, VWF, fator de crescimento derivado de 
plaquetas (PDGF, que acelera cicatrização da lesão 
vascular)), B-tromboglobulina e fibrinogênio. Os grânulos 
densos tem ADP, ATP, serotonina e cálcio. Os lisossomos tem 
enzimas hidrolíticas. 
Função das plaquetas: a principal é a formação do tempão 
mecanismo durante a resposta hemostática normal a lesão 
celular. A função pode ser dividida em reações de adesão, 
agregação, liberação e amplificação. 
A imobilização das plaquetas nos sítios de lesão vascular 
requer interações plaqueta-parede vascular (adesão) e 
plaqueta-plaqueta (agregação), ambas mediadas por VWF. 
O VWF está envolvido na adesão dependente das condições 
de fluxo das plaquetas a parede vascular e a outras 
plaquetas(agregação). Além disso, transporta fator VIII. É 
sintetizado por células endoteliais e megacariócitos, e 
armazenado no corpúsculo de Weibel-Palade das células 
endoteliais e nos grânulos alfa das plaquetas. Pode ser 
liberado por influencia de estresse, exercício, adrenalina e 
infusão de desmopressina. 
 
Agregação plaquetária: é a ligação cruzada das plaquetas 
por meio de receptores ativos de GPIb/IIIa com pontes de 
fibrinogênio. 
 
Reação de liberação e amplificação de plaquetas: a ativação 
primária por vários agonistas induz a sinalização intracelular, 
levando a liberação do conteúdo dos grânulos alfa. Este tem 
papel importante na formação e estabilização de agregados 
plaquetários e, além disso, o ADP liberado pelos grânulos 
densos desempenha importante papel de realimentações 
(feedback) do estímulo a ativação plaquetária. 
O tromboxano A2 (TXA2) é o pivô do segundo ciclo de 
realimentação da amplificação secundária da ativação 
plaquetária, necessária a firmeza e a estabilidade. O TXA2 
diminui os níveis plaquetários de cAMP e inicia reação de 
liberação. Além de potencializar a reação de agregação, tem 
atividade vasoconstritora. 
Atividade pró-coagulante das plaquetas: depois da 
agregação e da liberação das plaquetas, o fosfolipídio da 
membrana exposto (fator plaquetário III) fica disponível para 
duas reações na cascata de coagulação. Ambas as reações 
mediadas pelo fosfolipídios dependem de cálcio. A primeira 
envolve os fatores IXa, VIIIa e na formação do fator Xa. A 
segunda (protombinase) resulta na formação de trombina a 
partir da interação dos fatores Xa, Va e protombina (II) 
Inibidores naturais da função plaquetária: óxido nítrico é 
liberado por células endoteliais, dos macrófagos e das 
plaquetas, ele inibe a ativação plaquetária e promove 
vasodilatação. A prostaciclina inibe agregação plaquetária e 
evita sua deposição no endotélio vascular. 
CASCATA DA COAGULAÇÃO. 
A coagulação envolve um sistema de amplificação, no qual 
substancias de iniciação ativam em sequência, por 
proteólise, uma cascata de proteínas precursoras circulantes 
(os fatores enzimáticos da coagulação), culminando na 
geração da trombina. Essa por sua vez converte o 
fibrinogênio em fibrina. A fibrina infiltra os agregados de 
plaquetas nos locais de lesão vascular e converte os tampões 
primários e instáveis de plaquetas em tampões estáveis. 
 
 
INICIAÇÃO 
A coagulação inicia-se pela interação do fator tecidual (TF), 
ligado a membrana, exposto após lesão vascular e ativado 
por uma proteína enzimática dissulfeto-isomerase com fator 
VIIa. O fator tecidual é o único iniciador da geração de 
trombina e formação de fibrina. Ele está expresso em 
fibroblastos da adventícia e nos pequenos músculos da 
parede vascular. O fator VII do plasma circula ativado, mas 
não expressa atividade proteolítica, exceto quando ligado ao 
TF. O complexo VIIa-TF, ativa fator IX e X. 
AMPLIFICAÇÃO 
A via inicial (Xase extrínseca) e inativada pelo inibidor da via 
do fator tecidual (TFPI), que forma um complexo com VIIa, 
TF e Xa. A geração de trombina passa a ser dependente da 
tradicional via intrínseca. Fatores VIII e V são convertidos em 
VIIIa e Va pela trombina. Nessa fase de amplificação a Xase 
intrínseca, formada por IXa e VIIIa na superfície de 
fosfolipídio e na presença de cálcio, ativa Xa suficiente, que 
em combinação com Va, PL e Ca2+, forma o complexo 
protombinase e resulta na geração de trombina. Esta age no 
fibrinogênio para 
formar o coágulo de 
fibrina. 
A trombina hidrolisa 
fibrinogênio, liberando 
fibrinopeptídios A e B 
para formar 
monômeros de fibrina. 
Estes unem-se para 
formar um polímero 
insolúvel de fibrina. 
A atividade dos fatores II, VII, IX e X dependem de vitamina 
K, responsável pela carboxilação de resíduos terminais de 
ácido glutâmico. 
CÉLULAS ENDOTELIAIS 
Tem papel de manutenção da integridade vascular. 
Fornecem membrana basal que separa o colágeno, a elastina 
e a fibronectina do tecido conectivo subendoteliais do 
sangue circulante. Perda ou dano ao endotélio resulta e 
ativação do mecanismo hemostático. A célula endotelial 
produz prostaglandinas, ON, e a extonucleotidade CD39 que 
possuem ação vasodiltadoras e inibem agregação 
plaquetária. 
RESPOSTA HOMEOSTÁTICA 
o Vasoconstrição: O vaso lesado tem constrição reflexa 
das artérias adjacentes, são responsáveis pela 
diminuição do fluxo sanguíneo. Essa resposta evita a 
exsanguinação e a diminuição do fluxo permite ativação 
de contato de plaquetas e fatores de coagulação. 
o Formação do tampão hemostático primário: depois da 
ruptura do revestimento endotelial há aderência inicial 
de plaquetas ao tecido exposto, medida pelo VWF. A 
exposição de colágeno e a geração de trombina pela 
ativação do fator tecidual produzida no sítio da lesão 
fazem as plaquetas aderentes liberarem o conteúdo dos 
grânulos e ativarem a síntese de prostaglandina, 
levando a formação de TXA2. 
O ADP liberado provoca ingurgitamento e agregação das 
plaquetas. Plaquetas rolando no sentido do fluxo sobre 
VWF exposto, com ativação dos receptores GPIIb/IIIa, 
aderem firme. Essa agregação contínua de plaquetas 
promove crescimento do tempão hemostático, o qual 
recobre o tecido exposto. Esse tempão hemostático 
primário instável costuma ser suficiente para conter o 
sangramento. De acordo com o aumento de ADP e TXA2 
o tampão vai aumentando de tamanho. 
OBS: A prostaciclina contém a extensão do tampão para 
não ficar muito grande. 
o Estabilização do tampão plaquetário pela fibrina 
(hemostasia secundária): A hemostasia definitiva é 
obtida quando a fibrina (formada pela coagulação do 
sangue) é aderida a massa de plaquetas. Depois da lesão 
vascular, a formação de Xase (VIIa, TF, PL e Ca²) inicia a 
cascata de coagulação. A trombina gerada no sítio da 
lesão converte o fibrinogênio do plasma em fibrina, 
potencializa a agregação de plaquetas, e ativa fatores XI 
e XIII e cofatores V e VIII. 
LIMITAÇÕES FISIOLÓGICAS DA COAGULAÇÃO: 
A coagulação descontrolada do sangue causaria oclusão 
perigosa dos vasos (trombose). 
Inibidores dos fatores de coagulação: 
o Inibidor do Fator tecidual: é sintetizado pelas células 
endoteliais e acumula-se no sitio da lesão pela ativaçãolocal das plaquetas. Inibe os fatores Xa, VIIa e o fator 
tecidual. 
o Antitrombina: inativação de trombina e derina-
proteases. É potencializado pela heparina. 
o Cofator II de heparina: inibe trombina. 
Proteína C e S: 
São inibidores dos cofatores de coagulação V e VIII. A 
trombina liga-se ao receptor trombomodulina da superfície 
da célula endotelial, e o complexo resultante ativa a serina-
protease proteína C (vitamina K dependente) capaz de 
destruir fatores V e VIII, evitando assim a ativação da 
trombina. E a ação da proteína C é intensificada pela 
proteína S, que liga a proteína C na superfície da plaqueta. 
Além disso, a proteína C estimula a fibrinólise. 
FIBRINÓLISE 
A fibrinólise faz parte da hemostasia normal. O 
plasminogênio (proteína pró-enzima B- globulina no sangue) 
é convertida na serina-protease plasmina por ativadores da 
parede vascular (ativação intrínseca) ou dos tecidos 
(ativação extrínseca). A via mais importante é a do ativador 
tecidual do plasminogênio (TPA) das células endoteliais, ele 
é uma serina-protease que se liga a fibrina, aumentando a 
sua capacidade de converter o plasminogênio ligado ao 
trombo em plasmina. A proteína C estimula a firbinólise por 
destruir inibidos plasmáticos de TPA. A geração de plasmina 
na lesão limita a extensão do trombo. A plamina digere 
fibrinogênio, fibrina e fatores V e VIII. 
 
PRINCÍPIOS DOS TESTES DE COAGULAÇÃO 
(TP, TTPa e TS) e que parte da coagulação é avaliada por 
cada um deles, correlacionado com as principais 
coagulopatias.) 
A hemostasia defeituosa com sangramento pode resultar em 
distúrbio vascular, trombocitopenia ou distúrbio na função 
plaquetária, ou defeito na coagulação sanguínea. Vários 
testes são usados para avaliar os componentes da 
hemostasia. 
HEMOGRAMA COMPLETO 
O hemograma inclui contagem de plaquetas, estabelecendo 
a trombocitopenia. 
TESTES DE TRIAGEM DA COAGULAÇÃO 
Avaliação do sistema extrínseco e intrínseco da coagulação 
e da conversão de fibrinogênio em fibrina. 
o Tempo de trombina (TP): avalia fatores VII, X, V, 
protrombina (II) e fibrinogênio. O tempo normal de 
coagulação é de 10 a 14 segundos, pode ser expresso 
como Internacional Normalized Ratio (INR) 
o Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA): 
avalia os fatores VIII, IX, XI, XII, X, V, protrombina e 
fibrinogênio. E o tempo normal para coagulação é de 30 
a 40 segundos. 
o Tempo de coagulação de trombina (TT): É sensível a 
deficiência de fibrinogênio ou a inibição da trombina. 
Tempo de coagulação de 14 a 16 segundos. 
TEMPO DE SANGRAMENTO 
É útil para detectar função anormal de plaquetas, incluindo 
diagnóstico de deficiência de VWF. O exame é feito com 
aplicação de pressão no antebraço com manguito, seguida 
de incisões na pele a superfície flexora do antebraço com 
uma lanceta. Normalmente o sangramento cessa em 3 a 8 
minutos. 
TESTE DE FUNÇÃO PLAQUETÁRIA 
Agregometria das plaquetas, que mede a queda de absorção 
da luz no plasma rico em plaquetas à medida que as 
plaquetas se agregam. A agregação primária e causada por 
um agente externo, e a secundária é produzida por agentes 
agregantes liberados pelas próprias plaquetas (ADP, 
colágeno, ristocetina, ácido araquidônico e adrenalina). O 
sangue aspirado é depositado numa membrana com 
colágeno/ADP, e assim as plaquetas começam a aderir 
(ligação de VWF com GPI), resultando em oclusão, e o tempo 
disso é cronometrado. 
 
COAGULOPATIAS HEREITÁRIAS 
Caracterizar a fisiopatologia, quadro clínico e laboratorial 
das principais coagulopatias hereditárias: hemofilia A, 
hemofilia B e Doença de von Willebrand. 
 
A hemofilia A (hemofilia clássica) e a hemofilia B (doença de 
Christmas) são doenças hemorrágicas hereditárias, 
decorrentes de deficiências quantitativas ou qualitativas dos 
fatores VIII e IX, respectivamente. As hemofilias são 
herdadas como condições recessivas ligadas ao cromossomo 
X, acometendo quase que exclusivamente indivíduos do 
sexo masculino. 
DIAGNÓSTICO E CLASSIFICAÇÃO DAS HEMOFILIAS 
O diagnóstico confirmatório da hemofilia A e B baseia-se na 
quantificação da atividade coagulante dos fatores VIII e IX, 
respectivamente. A suspeita diagnóstica baseia-se na 
história clínica hemorrágica e/ou antecedente familiar. 
o Exames laboratoriais 
Como os fatores VIII e IX fazem parte do mecanismo 
intrínseco da coagulação, os testes que avaliam essa via 
estarão anormais, havendo normalidade da contagem 
plaquetária, do tempo de sangramento e do Tempo de 
Protrombina (TP). Contudo, a intensidade do 
prolongamento do Tempo de Tromboplastina Parcial ativado 
(TTPa) irá depender da gravidade da hemofilia. 
o Classificação 
A frequência e a gravidade do quadro hemorrágico estão 
relacionadas com as concentrações plasmáticas do fator 
deficiente, de modo que a gravidade da doença é 
diretamente proporcional ao grau de deficiência do fator. 
O paciente hemofílico grave terá história de hemorragias 
desde a infância, com o aparecimento posterior de 
sangramentos intra-articulares, hematomas musculares 
pós-traumáticos e mesmo espontâneos. A presença de 
sangramentos pós-exodontias e procedimentos cirúrgicos, 
principalmente amidalectomia, é outro sintoma 
característico. 
As formas leves de hemofilia podem trazer problemas 
diagnósticos, especialmente se o paciente nunca foi 
submetido a cirurgia. 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Como as hemofilias apresentam manifestações 
hemorrágicas semelhantes, não é possível distinguir a 
hemofilia A da hemofilia B somente através de critérios 
clínicos. As hemofilias caracterizam-se clinicamente pelo 
aparecimento de sangramentos, que ocorrem após 
traumatismos de intensidade mínima. Contudo, muitas 
manifestações hemorrágicas peculiares às hemofilias, como 
as hemartroses e os sangramentos musculares, muitas vezes 
acontecem sem associação com traumas evidentes. 
o Hemofilia grave: apresentam manifestações 
hemorrágicas de repetição e hemartroses gravesas 
quais, quando não tratadas adequadamente, evoluem 
para artropatias crônicas e incapacitantes. 
o Hemofilia moderada, os hematomas e hemartroses 
nem sempre estão associados a traumatismos 
evidentes. 
o Hemofilia leve: os sangramentos somente ocorrem 
após traumas ou cirurgias, porém podem apresentar 
hemartroses espontâneas, especialmente em 
articulações onde previamente ocorreu hemorragia 
pós-traumática não tratada corretamente. Muitas 
vezes, essa forma de hemofilia é diagnosticada somente 
na idade adulta. Quando o nível plasmático do fator 
deficiente é superior a 40% não há manifestações 
hemorrágicas. 
No período neonatal somente surgem sangramentos se o 
recém-nascido é submetido a traumatismos ou cirurgias. As 
manifestações hemorrágicas surgem quando começam a 
engatinhar. Nessa ocasião os sangramentos orais são 
frequentes, principalmente os originados da mordedura da 
língua e dos lábios, tendendo a ser intermitentes e podendo 
persistir por semanas. 
HEMARTROSE: é a presença de hemorragia no espaço intra-
articular. Manifestação mais comum, principalmente na 
forma mais grave. As articulações mais acometidas são os 
joelhos, cotovelos, tornozelos, 
ombros, coxofemorais e punhos. Nos 
pacientes com hemofilia grave, as 
hemartroses usualmente começam 
aos 2 ou 3 anos de idade. Muitos 
pacientes irão apresentar uma 
articulação com sangramentos mais 
frequentes, por causa das alterações 
crônicas que resultam na artropatia 
hemofílica. 
 
HEMATOMAS: constituem a segunda causa mais comum de 
sangramento em pacientes hemofílicos graves. Quando 
pequenos e superficiais, os hematomas são autolimitados. 
Contudo, em pacientes com hemofilia grave eles podem 
aumentar progressivamente e dissecar em todas as direções. 
Os hematomas, quando não tratados adequadamente, 
podem resultar em organização fibrosa, com contratura 
muscular. 
Um hematoma particularmente importante é o que ocorre 
no músculo íleo-psoas, o qual se delimita com a pelve, na 
face posterior, e com a forte fáscia muscular, na face 
anterior,local por onde passa o nervo femoral. Desse modo, 
mesmo hematomas de pequeno volume causam dor, de 
intensidade variável, no quadrante inferior do abdômen, 
acompanhada de flexão da coxa. 
A pressão sobre as fibras musculares pode levar à morte 
celular, com presença de leucócitos polimorfonucleares, 
células mononucleares fagocíticas e células imaturas do 
tecido conectivo, terminando com a ocorrência de fibrose. 
HEMATÚRIA: é uma manifestação comum, ocorrendo em 
2/3 dos hemofílicos, em geral após os 12 anos de Idade. 
Usualmente a hematúria é autolimitada, podendo persistir 
por dias a semanas, independentemente do tratamento de 
substituição com concentrado de fator. 
 
SANGRAMENTO EM SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
O sangramento intracraniano é o evento hemorrágico mais 
perigoso para o paciente hemofílico, ocorrendo após 
traumatismos ou espontaneamente. Pode ocorrer em 
qualquer faixa etária, no entanto a prevalência em dois 
picos, na infância, sobretudo em recém-nascidos, e após os 
50 anos de idade. Todo hemofílico com cefaleia não 
habitual, especialmente se intensa ou com duração superior 
a 4 horas, deve ser investigado quanto à presença de 
sangramento intracraniano. 
HEMOFILIA A 
É a mais comum. É uma mutação no gene do fator VIII. 
Características clínicas: Lactantes podem ter hemorragia 
profusa, hemorragia em articulações e tecidos moles, e 
suscetibilidade a equimose. Pode ter hematomas 
musculares (pode levar a invalidez), e se causar pressão pode 
ter uma neuropatia ou necrose isquêmica. Pacientes com 
AIDs e hepatite C levam a hemofilia severa. 
 
HEMOFILIA B 
É a deficiência do fator IX, clinicamente é idêntico a hemofilia 
A, só podem ser diferenciadas por testes específicos de 
coagulação, é menos incidente. 
DOENÇA DE VON WILLEBRAND (VDW) 
A VWD é o distúrbio hereditário mais comum. Há diminuição 
do nível plasmático ou função anormal do VWF por causa de 
uma mutação. O VWF é produzido pelas células endoteliais 
e megacariócitos, promove adesão de plaquetas ao 
subendotélio em condições de fluxo tumultuado e é a 
molécula portadora do fator VIII, protegendo-o de 
destruição prematura (isso explica da diminuição do fator 
VIII nessa doença); 
A elevação de VWF é visto em fase aguda das lesões, 
inflamação, neoplasia ou gravidez. É a maior molécula do 
sangue. 
 
HEMODERIVADOS (INDUSTRIALIZADOS) DE 
HEMOCOMPONENTES (OBTIDOS POR 
FRACIONAMENTO DO SANGUE TOTAL). 
HEMODERIVADOS 
• Albumina 
É um hemoderivado obtido industrialmente através de 
fracionamento do plasma de doadores de sangue. 
Concentrações: 5-25%. 
Indicações: reposição volêmica em procedimentos de 
plasmaférese, hipotensão pós paracentese, nefropatia ou 
enteropatia perdedora de proteínas com edema que não 
responde a uso de diuréticos e queimaduras com 
hipoproteinemia. 
• Complexo protrombinico ativado 
Hemoderivado de origem plasmática liofilizado e 
industrializado. Contém os fatores de coagulação – II, VII, IX 
e X ativados. 
Indicações: prevenção de hemorragia antes de 
procedimentos invasivos ou tratamento de sangramento em 
pacientes hemofílicos portadores de inibidores. 
• Complexo protrombinico 
Contém os fatores II, VII, IX, X de coagulação. 
Indicações: prevenção de sangramento em procedimentos 
invasivos ou para tratamento de sangramentos em 
portadores de deficiências de um dos fatores presentes no 
complexo protrombínico (II, VII,IX,X), quando não dispomos 
de concentrado de fator específico. Pode ser usado ainda em 
hemofílicos com deficiência de Fator VIII com presença de 
inibidores e para reverter o efeito anticoagulante dos 
medicamentos cumarínicos (varfarina) em casos de 
sangramentos importantes. 
• Fator IX 
Produzido através do plasma fresco congelado. 
Indicações: pacientes com deficiência do fator IX ou 
prevenção de sangramento em caso de realização de 
procedimentos invasivos nesses pacientes. 
• Fator VIII 
Derivado do plasma. 
Indicações: prevenção e tratamento de sangramento em 
pacientes portadores de hemofilia A (deficiência do fator 
VIII). 
 
HEMOCOMPONENTES 
 
• Concentrado de Hemácias 
O concentrado de hemácias (CH) é obtido por meio da 
centrifugação de uma bolsa de sangue total (ST) e da 
remoção da maior parte do plasma. Seu volume varia entre 
220ml e 280ml. 
• Concentrado de Plaqueta 
O concentrado de plaquetas (CP) pode ser obtido a partir de 
unidade individual de sangue total ou por aférese, coletadas 
de doador único. 
MÉTODO 1: sangue total 🡪 centrifugação leve 🡪 plasma rico 
em plaquetas 🡪 (PRP) 🡪 centrifugação em alta rotação 🡪 
concentrado de plaquetas 
 
MÉTODO 2: sangue total 🡪 centrifugação 🡪 buffy coat 🡪 
extratores automatizados de plasma + bolsas top and 
bottom 🡪 sangue para saída superior (top) e concentrado de 
hemácias para saída inferior (bottom) 
• Plasma 
O plasma fresco congelado (PFC) consiste na porção acelular 
do sangue obtida por centrifugação a partir de uma unidade 
de sangue total e transferência em circuito fechado para 
uma bolsa satélite. Pode ser obtido também a partir do 
processamento em equipamentos automáticos de aférese. É 
constituído basicamente de água, proteínas (albumina, 
globulinas, fatores de coagulação e outras), carboidratos e 
lipídios. 
• Plasma sem Crioprecipitado 
O plasma isento de crioprecipitado (PIC) é aquele do qual foi 
retirado, em sistema fechado, o crioprecipitado. É depletado 
de FVIII, fibrinogênio e multímeros de alto peso molecular de 
Fator de von Willebrand, embora contenha a 
metaloproteinase responsável por sua metabolização. 
• Plasma de 24 horas 
O plasma de 24 horas (P24) é o hemocomponente separado 
do sangue total por centrifugação entre 8h e 24 horas após 
a coleta e congelado 20 completamente, no máximo em uma 
hora, atingindo temperaturas iguais ou inferiores a 30°C 
negativos. 
• Crioprecipitado 
O crioprecipitado contém glicoproteínas de alto peso 
molecular como de Fator VIII, Fator VIII:vWF (fator von 
Willebrand), fibrinogênio, Fator XIII e fibronectina. 
A principal fonte de fibrinogênio concentrado é o 
crioprecipitado. 
• Concentrado de Granulócitos 
Os concentrados de granulócitos (CG) são 
hemocomponentes obtidos por aférese de doador único, 
por meio de máquinas separadoras de células, de fluxo 
contínuo ou descontínuo, cujo rendimento de coleta pode 
ser melhorado pela utilização de doadores estimulados com 
a administração de fator estimulador de colônias de 
granulócitos (G-CSF) e corticosteróides.