TUTORIA - CASO 02 - FIBROSE CÍSTICA

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Caso 02: 20 de Agosto a 27 de Agosto
Danilo, 05 anos, procedente de Camaçari foi atendido na UPA acompanhado de sua mãe com história de ter apresentado há 14 dias um quadro de coriza, dor de garganta, obstrução nasal e espirros, além de febre baixa. Refere também inapetência e diarreia no início do quadro, cerca de 4 dejeções ao dia, fezes líquidas, sem sangue ou muco. Genitora refere que procurou a pediatra e teve orientação para repouso, hidratação, higiene nasal com soro, antitérmicos e analgésicos. Genitora informa que o menor estava melhorando, mas que nos últimos três dias apresentou queda do estado geral, elevação da febre, dor na face e alteração no corrimento nasal, que ficou mais espesso e de aspecto amarelado. Relata que o menor tem rinite alérgica quando exposto a poeira e que já apresentou 03 quadros prévios de pneumonia, ocasião onde teve diagnóstico de fibrose cística (não lembra a data)/ IS: perda de peso no período (não quantifica)/ AM: Nega alergia medicamentosa ou cirurgias. O cartão vacinal está completo. Nascido de parto cesárea, mamou apenas no primeiro mês. Teve atraso no DNPM. Informa que o bisavô da criança tinha sérios problemas respiratórios. Nega consanguinidade. Ao exame físico: regular estado geral, normocorado, desidratado +/4. Temperatura 38,5o C; frequência respiratória (FR) 25 incursões por minuto (IPM); pulso radial (PR): 138 pulsações por minuto (PPM); pressão arterial (PA): 100 X 60 mmHg; peso 18 kg, estatura 1,10 m. Cabeça e pescoço: dor a palpação do seio maxilar. Rinoscopia anterior: edema e hiperemia das conchas nasais com presença de secreção das fossas nasais. Oroscopia: hiperemia de parede posterior de orofaringe com drenagem posterior de secreção mucopurulenta. Linfondos submandibulares aumentados de volume (cerca de 1 cm), doloridos, móveis. Tireoide sem alterações. Tórax: forma normal, sem retrações ou abaulamentos. Aparelho respiratório (AR): murmúrio vesicular bem distribuído (MVBD) sem ruídos adventícios (RA). Aparelho Cardiovascular (ACV): ictus no 5o espaço intercostal, na linha médioclavicular esquerda, com uma polpa digital, bulhas taquicárdicas, rítmicas normofonéticas (BRNF) em dois tempos (2T); Abdome e extremidades: sem alterações. Pele e fâneros:normais. Sistema Nervoso (SN): criança lúcida e orientada; pupilas isocóricas e fotorreagentes; reflexos normais; sensibilidade e motricidade preservadas.
Anna Carolina D’Onofrio
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PRINCIPAIS OBJETIVOS INSTITUCIONAIS
IVAS: foco em rinossinusite
Fibrose cística como diagnostico diferencial para infecções respiratórias de repetição
Patogênese das Rinossinosites (Alérgica, Viral, Bacteriana, Fúngica)
Antibioticoterapia para infecções respiratórias: Cefalosporinas, Macrolídeos, Penicilinas e Quinolonas
Fibrose cística: Mutações gênicas e herança autossômica (doenças autossômicas recessivas)
Exame físico do trato respiratório superior e achados semiológicos nas IVAs
Fisiologia do trato respiratório superior
Resposta imune na renite alérgica. Papel dos linfócitos TH2. Papel da IL-4 na produção de anticorpos IgE específicos ao alérgeno.
Sinais vitais de uma criança de 5 anos: a criança do caso tem sinais clínicos de infecção? Quais são eles? 
Microbiota das vias áreas superiores por faixa etária-
Fibrose cística: fisiopatologia, principais manifestações clínicas, como é feito o diagnostico, principais profilaxias e abordagem terapêutica das complicações agudas
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS SUGERIDAS
Medicina interna (Harrison): Rinossinusites aguda
Fisiopatologia (Porth): IVAs e progressão para rinossinusites
Fisiologia (Guyton): Fisiologia das vias aéreas superiores (
Imunologia (Abbas): Resposta imune nas atopias (padrão de resposta TH2, IL-4, IgE e Eosinófilos)
Tratado de Infectologia Veronesi: Ácaros e microbiota das vias áreas superiores
Patologia (Hobbins e Bogliolo): Rinossinusites agudas
Semiologia (Porto): Rinoscopia e achados nas Rinossinusites agudas
Tratado de pediatria: Rinossinusites agudas / Fibrose Cistica
http://www.aborlccf.org.br/imageBank/CONSENSO-RINOSSINUSITES-EVIDENCIAS-E-EXPERIENCIAS.PDF 
https://edisciplinas.usp.br/mod/resource/view.php?id=1264432 https://edisciplinas.usp.br/mod/resource/view.php?id=1264440
RINOSSINUSITE AGUDA (USP RIBEIRÃO PRETO): https://edisciplinas.usp.br/course/view.php?id=78755#section-6 
RINITES (USP RIBEIRÃO PRETO): https://edisciplinas.usp.br/course/view.php?id=78755#section-9 
FIBROSE CÍSTICA - ASPECTOS GERAIS: https://youtu.be/J2nMIWKg-uI 
https://youtu.be/8_imLDybzYg -
DIRETRIZES BRASILEIRAS DE DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA FIBROSE CÍSTICA: http://www.scielo.br/pdf/jbpneu/v43n3/pt_1806-3713-jbpneu-43-03-00219.pdf 
Fibrose Cística: https://youtu.be/mCYPyxFt3B8 
Caso 02 - Tutoria 12 – 4 Semestre
· MORFOFISIOLOGIA DA RESPIRAÇÃO
· Anatomia
Trato Respiratório: 
Superior - porção condutora – conduz o ar – fossas nasais, faringe e laringe
Inferiores - porção respiratória – ocorre a hematose – pulmões: ductos alveolares e alvéolos; e pleura.
Fossas Nasais:
Nariz = composto por duas fossas nasais que constituem o segmento inicial da árvore respiratória, responsável pela condução, umidificação e filtragem do ar inspirado. Abriga o epitélio olfatório.
Nariz Externo – se abre anteriormente para a face através das narinas.
Câmara Interna – dividida em cavidade D e E, por um septo, que se abrem posteriormente na parte nasal da faringe através das coanas.
Cornetos Nasais: meato inferior desemboca o canal lacrimal. O meato médio desemboca os canais e orifícios das cavidades paranasais anteriores (frontal, maxilar e etmóide anterior). Meato superior desembocam os seios posteriores (etmóide posterior e esfenóide).	
· Histologia
Fossas Nasais
1. Área Vestibular
Região anterior as fossas nasais.
Mucosa: Tecido Epitelial Pavimentoso.
Lâmina Própria: Tecido Conjuntivo.
Presença de Vibrissas. Presença de Glândulas Sebáceas e Sudoríparas.
2. Área Respiratória:
Maior parte das fossas nasais.
Mucosa: Tecido Epitelial Pseudoestratificado Cilíndrico Ciliado com células caliciformes (Epitélio Respiratório).
Lâmina Própria: Presença de glândulas mistas e nas conchas ou cornetos presença de um plexo venoso.
3. Área Olfatória:
Região superior das fossas nasais.
Mucosa: Tecido Neuroepitelial Cilíndrico Pseudo estratificado (Epitélio Olfatório ou neuroepitélio).
Região especializada em captar estímulos olfativos.
Seios Paranasais:
Mucosa: Tecido Epitélio Simples e/ou Pavimentoso Simples e/ou Cúbico
Simples e/ou Epitélio Transicional.
Lâmina Própria: Tecido Conjunto com poucas glândulas.
· Fisiologia
Respiração: compreende processos cuja finalidade é a transferência de O2, e a eliminação de CO2. 
1. Ventilação pulmonar – tem como objetivo levar o ar até os alvéolos, ocorre pela ação dos músculos respiratórios que se contraem de maneira coordenada.
2. Trocas gasosas – passagem dos gases pela membrana alveolocapilar.
3. Transporte sanguíneo de gases – distribuição do oxigênio, e extração do CO2, participação da Hb e s. tampão.
4. Respiração celular – etapa final, utilização celular do O2 pelas cadeias enzimáticas mitocondriais.
** Fatores que interferem nas trocas gasosas = espessura da membrana (difusão dificultada e hipoxemia), área de superfície de membrana, coeficiente de difusão do gás (CO2 tem maior difusão do que oO2).
· SINAIS VITAIS EM CRIANÇAS
· RINOSSINUSITE (IVAS)
· Definição 
É uma inflamação sintomática da mucosa dos seios paranasais e cavidade nasal. Começa a partir do bloqueio do Complexo Ostiomeatal, que compromete a drenagem normal, diminui a ventilação e precipita a doença decorrente de processos infecciosos, pode estar associada a alergia, polipose nasossinusal e disfunção vasomotora da mucosa. 
É caracterizada por:
1. Sintomas: obstrução nasal, rinorreia, dor ou pressão facial, redução ou perda de olfato. 
2. Achados endoscópicos: pólipos, secreção mucopurulenta e edema obstrutivo do meato médio.
3. Alterações da mucosa dos seios paranasais e complexo óstiomeatal (sítio final de drenagem dos seios frontal e maxilar e das células etmoidais anteriores).A rinossinusite aguda é caracterizada pelo processo exsudativo associado a necrose, hemorragia ou ulceração, com presença de neutrófilos. IVAS levam ao comprometimento dos seios paranasais. 
** Suspeitar de quadro bacteriano após quadro viral de permanência dos sintomas após 10 dias, ou piora após 5 dias.
· A rinite alérgica é um fator predisponente por causar edema da mucosa nasal, ao redor dos óstios de drenagem, provocando hipoventilação sinusal e retenção de secreções, favorecendo a colonização da mucosa.
· Alterações estruturais, Corpos estranhos e Tabaco.
A rinossinusite crônica é multifatorial, caracterizada por um processo proliferativo associado a fibrose da lâmina própria, apresenta resposta inflamatória com presença de linfócitos, plasmócitos e eosinófilos.
SINTOMAS: tosse improdutiva (crianças), rinorreia em menor quantidade.
· Alteração do transporte mucociliar são as discinesias ciliares primárias e secundárias (reversível).
· Alergia, Asma, Imunossupressão 
· DRGE tem potencial para causar diminuição ada atividade ciliar devido ao ácido gástrico.
· Fatores Genéticos, locais e gestacionais
· Etiologia 
1. Viral (parainfluenza, rinovírus, influenza e adenovírus) é mais prevalente [adultos 2-5 por ano, e crianças 6-10 por ano]
Mecanismos que predispõem a infeção bacteriana após viral: lesão do epitélio nasal, aumento da aderência de potenciais bactérias na nasofaringe, aumento da produção de histamina, bradicinina e citocinas, e o efeito supressor viral na função neutrofílica, macrocítica e leucocítica. 
2. Bacteriana – precedida infecção viral devido ao meio favorável para proliferação. Sintomas (mínimo 3): secreção nasal unilateral purulenta, dor intensa no local, febre >38°C, PCR elevada, “dupla piora”(reagudização após melhoras dos sintomas).
· Diagnóstico: Quadro Clínico, Rinoscopia, Endoscopia Nasal, Citologia Nasal, Bacteriologia Nasal (escarro), PCR alta, RX simples.
· Tratamento: Lavagem Nasal (solução isotônica ou hipertônica), corticoide tópico nasal, descongestionante, mucolíticos, anti-histamínicos, corticoides, antibióticos (beta-lactâmicos, cefalosporinas, casos de alergia macrolídeos)
· Fibrose Cística 
· Definição e Epidemiologia
Também conhecida como doença do “beijo salgado”. É uma doença genética multissistêmica que se manifesta devido a mutações no gene CFTR (gene regulador da condutância transmembranosa da fibrose cística), que atuam regulando o volume e a composição da secreção exócrina. Afeta diversos tecidos epiteliais e glândulas, devido ao aumento do cloro nas secreções, tornando-as viscosas, espessas e de difícil eliminação, formando tampões proteicos no interior dos ductos excretores, que vão ser obstruídos. 
É a principal causa de doença pulmonar crônica em crianças caucasianas com incidência de 1|2.500 RN, com uma frequência de portadores de 1 a cada 25.
· Mutação e herança genética
O defeito resulta de mutações no gene CFTR, localizado no braço longo do cromossomo 7, que codifica uma proteína que funciona como um canal de cloreto (regulado pela AMPc) que equilibra o balanço entre íons e água através das membranas. As mutações no gene CFTR tornam a membrana epitelial relativamente impermeável ao íon cloreto. 
A ativação do canal de Cl ocorre de várias maneiras: o domínio regulatório é fosforilado por uma PKA dependente de AMPc. A direção do fluxo depende do gradiente eletroquímico. Abertura e fechamento regulado por ATP. 
O CFTR atua na liberação de cloro e bicarbonato, seguida pelo fluxo de água, permitindo a mobilização e a depuração de produtos exócrinos. Ele é necessário para fornecer CLP (camada de líquido periciliar) para que haja extensão e movimentação ciliar adequada.
70% dos casos os pacientes são portadores da mutação F 508 (uma citosina e 2 timinas) que é uma deleção de 3 nucleotídeos que codificam a fenilalanina, que interfere no processamento da proteína CFTR – na formação ela fica retida no RE sendo degradada. 
Classes de mutações:
1. Classe I = não ocorre síntese da proteína.
2. Classe II = interrompe a maturação da proteína.
3. Classe III = incapacidade de transportar Cl/ HCO3 na presença ATP
4. Classe IV = defeitos no poro do canal iônico
5. Classe V = redução da transcrição gênica devido a anomalia splicing
6. Classe VI = substituição (turnover) acelerada da superfície celular
· Manifestações Clínicas
· 
· Íleo meconial
· Diarreia crônica
· Tosse crônica
· Suor salgado
· Desidratação 
· Esteatorreia 
· Dispnéia
· Pneumonias de repetição 
· Sinusite crônica
· Baqueteamento digital
· Cirrose hepática 
· Prolapso retal
· Discinesia ciliar
· Bronquiectasia
· Disfunção hepatovesicula
· Fisiopatologia 
As mutações no gene FC resultam na ausência ou disfunção da proteína CFTR, que funciona como um canal de cloro nas membranas apicais das células epiteliais. A alteração na composição eletrolítica do fluído periciliar, secreção de cloro reduzida da célula e a absorção do sódio aumentada acarretam desidratação do muco, diminuindo o clearence e alterando seu conteúdo iônico. 
O organismo responde à infecção crônica aumentando a produção de imunoglobulina G específica que, não elimina a bactéria, mas se combina com o antígeno bacteriano formando imunocomplexo que promove reação inflamatória contínua. A liberação de citocinas e mediadores inflamatórios causam influxo maciço de neutrófilos polimorfonucleares para o local da inflamação liberando proteases e radicais de oxigênio. 
A elastase neutrofílica (protease) destroí a matriz de tecido conjuntivo pulmonar e as células epiteliais, reduzindo a freqüência de batimentos ciliares, alterando a secreção de proteínas do muco, clivando imunoglobulinas e complemento, acarretando fagocitose inefetiva. Com a morte dos leucócitos, ocorre liberação de grande quantidade de DNA e filamentos de actina, piorando a viscoelasticidade e adesividade do muco. 
· Patogênese
Nas vias aéreas deficientes em CFTR, há depleção de CLP, causando colapso ciliar e dificuldade de eliminar o muco. A inflamação crônica contribui para a liberação de proteases pelos neutrófilos, acarretando a destruição do parênquima pulmonar.
Com o aumento da quantidade de cloro nas secreções, o muco formado fica mais espesso, viscoso, pouco hidratado, de difícil eliminação, propiciando a obstrução dos canais excretores e facilitando surtos repetidos de infeções pulmonares, que consequentemente causa bronquiectasia devido as infecções pulmonares repetitivas. 
Tosse é o principal sintoma inicial, caracteriza-se por ser intermitente com piora pela noite e manhã, comum a rinossinusite associada a obstrução nasal, peso na face, cefaleia. A tosse pode ser acompanhada de sibilo e dispneia, pode evoluir para tosse produtiva e persistente com escarro espesso que adquire aspecto purulento, amarelo ou verde.
Discinesia Ciliar é uma das principais causadoras de doença pulmonar crônica, caracterizada pela alteração na estrutura ou função ciliar, levando ao desconforto respiratório em RN, doenças oto-sino-pulmonares de repetição (causada pelo acúmulo de muco devido as anormalidades ciliares, com perda progressiva da função pulmonar e bronquiectasia). 
Bronquiectasia é uma doença caracterizada por dilatação permanente dos brônquios, provocada por infecções e enfraquecimento da parede brônquica, ou por defeito em sua formação. Etiologia viral complicada ou não por infeção bacteriana. Ocorre obstrução dos brônquios.
Ílio Meconial: mecônio é o conteúdo intestinal de recém-nascidos esverdeado, denso e mucoide, constituído pela mistura de muco, células epiteliais descamadas, pigmentos biliares, colesterol e componentes do líquido amniótico, em RN com FC ocorre obstrução intestinal devido as alterações no mecônio, tornando-o mais espesso e de difícil eliminação, manifesta-se na 1ª semana de vida, com distensão abdominal, vômitos esverdeados.
Diarréia resulta da deficiência de enzimas pancreáticas em digerir o alimento [amilase, lipase e proteases – não vão hidrolisar os alimentos].
Esteatorreia resulta do comprometimento da absorção de gorduras no intestinodelgado por deficiência de lipase pancreática. 
No pâncreas exócrino, a ausência do canal de Cl (membrana ductos pancreáticos) limita a secreção de bicarbonato e água para a luz do ducto, causando hiperconcentração de proteínas na secreção, favorecendo sua precipitação na luz do vaso, formando tampões e obstrução ductal, surgindo atrofia acinar e fibrose progressiva, resultando em insuficiência pancreática com perda do parênquima exócrino, resultando numa má absorção, desnutrição e déficit de crescimento.
· Etiologia
· Pseudomonas aeruginosa (primeiros anos de vida, alta virulência)
Se tornam colonizadores permanentes do trato respiratório porque ele adota um fenótipo mucoide, já que, produz mucopolissacarídeo (alginato) responsável pela formação de uma matriz polimérica na superfície da bactéria (biofilme), permitindo a manutenção da arquitetura do biofilme, fornecendo resistência física.
· Staphylococcus aureus (frequente em lactantes)
· Haemophilus influenzae (frequente depois dos 2 anos de vida)
** Microbiota Pulmonar = densidade baixa de colônias, elevada diversidade, sem patogenicidade. 
Filos Genéticos Proteobacteria, Firmicutes e babteroidetes Gênero Streptococcus, Prevotella, Fusobacteria e Veillonella. *Potenciais patógenos em pequenas colônias Haemophilus e Neisseria. 
· Tratamento
1. 
2. Enzimas pancreáticas exógenas nas refeições
3. Suplementação nutricional
4. Medicação anti-inflamatória
5. Broncodilatadores
6. Administração periódica de ATB orais ou aerossol.
** Nebulização com solução hipertônica para aumentar a penetração da CLP, ativar a depuração mucociliar e mobilizar as secreções.
7. Fisioterapia (promover a eliminação do muco das Vias Aéreas).
· Diagnóstico
1. Triagem Neonatal = dosagem de tripsina imunorreativa (TIR) no sangue do recém-nascido. Resultado >70ng/ml, solicitar 2ª amostra com 30 dias de vida e/ ou teste do suor (padrão-ouro resultado >60mEq/l).
2. Análise de mutações no gene CFTR (teste de DNA)
3. Teste do Suor (padrão-ouro)
4. Função exócrina pancreática, Bacteriologia respiratória, lavado broncoalveolar.
** O diagnóstico diferencial deve ser feito com todas as causas de doença pulmonar obstrutiva crônica, sinusite crônica, pólipo nasal, tosse persistente e outras causas de manifestações respiratórias crônicas ou recorrentes
REFERÊNCIAS:
· KASPER, Dennis L.. Medicina interna de Harrison. 19 ed. Porto Alegre: AMGH Editora, 2017.
· Nelson Tratado de Pediatria. 20ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. Pediatria: 2 volumes – 4ª Edição, 2017.
· THOMPSON & THOMPSON: Genética Médica. 6 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002.
· Bogliolo – Patologia Geral. 5ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, 2013. Brasileiro-Filho G.
· PORTH, C.M.; MATFIN, G. Fisiopatologia. 8ª ed. Guanabara Koogan, 2010. 
· http://bjhbs.hupe.uerj.br/WebRoot/pdf/72_pt.pdf
· http://www.jped.com.br/conteudo/98-74-s76/port.pdf 
· https://www.scielo.br/j/jbpneu/a/dqtvgmc6v8SbDRWxMP3xRYR/?format=pdf&lang=pt