Bilirrubinas e Icterícia

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Bilirrubina - Icterícea

* Bilirrubina: mesmo ducto que o do pâncreas, por isso 
colestase ou um tumor na cabeça do pâncreas que cause 
estenose do ducto, além de pancreatite, também pode 
gerar icterícea. 
FUNÇÕES DO FÍGADO: 
* Metabólica: síntese, degradação e regulação 
* Carboidratos, lipídios, protínas, minerais, vitaminas (K 
fator da coagulação, D absorção do cálcio), hormônios, 
transaminação de aa. 
* Metabolização: detoxificaçãode xenobióticos 
* Hidroxilação, oxido/redução e conjugação (glicuronatos, 
sulfatos) amônia e uréia (aa → amônia → ureia) 
* Secretora/ Excretória: 
* Lipoproteínas, fatores da coagulação e outras proteínas 
plasmáticas 
* Bilirrubina, colesterol e ácidos biliares e outros 
* Armazenamento e outras funções: 
* Glicogênio, lipídeos, aminoácidos, vitaminas, ferro e 
outros minerais 
FORMAÇÃO DA BILIRRUBINA: 
* Hemácea - hemólise (por enzimas hidrolases) → Hb (com 
enzimas e outras proteínas, como a mioglobina) → Heme 
(outro fragmento clivado é a globina) → Bileurdina e 
libera Fe+2 e CO2 → Bilirrubina livre ou indireta - BI (não 
conjugada) 
OBS: Essa bilirrubina livre (não conjugada) é 
lipossolúvel e transportada pela albumina.Tal BI deve 
adentrar nos hepatócitos (no fígado haverá proteínas X 
e Y, as quais farão com que a albumina fique de fora e 
a BI entre nos hepatócitos → o que se chama de 
captação). 
HEMÁCEAS: 
* As hemácias são formadas na medula óssea e se destinam 
ao sistema circulatório, circulam por 120 dias e são 
destruídas (sofrerão hemólise). 
*
*
* Muitas hemácias se autodestroem no baço, onde os 
espaços entre as trabéculas estruturais da polpa vermelha 
pelos quais devem passar a maioria das hemácias medem 
apenas 3 µm de largura em comparação com o diâmetro 
de 8 µm das hemácias. 
* A ruptura das hemácias libera a hemoglobina, que é 
fagocitada de imediato pelos macrófagos em muitas partes 
do organismo, especialmente pelas células de Kupffer, no 
fígado, e pelos macrófagos no baço e na medula óssea. 
* A Hb é captada pelo sistema retículo-endotelial sendo 
transformada pela hemeoxigenase em biliverdina, 
monóxido de carbono e ferro. 
* A biliverdina-redutase converte a biliverdina em 
bilirrubina livre, sendo gradualmente liberada dos 
macrófagos para o plasma. 
* A bilirrubina livre, quando chega ao fígado, é recolhida 
pelos hepatócitos por meio de sistemas proteicos, 
transportadores de membrana (proteínas X e Y), num 
processo chamado captação 
FORMAÇÃO DO GRUPAMENTO HEME: 
* Succinil-coa (do ciclone krebs) + glicina => ALA atua para 
formar aminolevulianto => porfobilinogenio => porfirina => 
protoporfirina + ferro = > heme 
FORMAÇÃO DA BILIRRUBINA: 
* Possui grupamento heme - principal substrato = composto 
químico - 80% desses na hemoglobina. 
- O grupamento heme é um cromógeno de coloração 
vermelha, ao passo que a bilirrubina é um cromógeno 
amarelo/verde. 
- A bilirrubina livre é lipossolúvel, porém, o suco biliar 
carrega apenas moléculas hidrofílicas ou anfipáticas. 
- Para que a bilirrubina possa ser decretada a partir do 
suco biliar, através da enzima gicuronil transferase será 
adicionado glucuronil / glicoronil (ácidos glicorônicos/ 
glicoronídeos) a BL para torna-lá hidrossolúvel. 
- Função do glucuronil: transformar uma substância 
lipossolúvel em hidrossolúvel. 
- A bilirrubina pode se ligar a 1 ou 2 ácidos glicorônicos 
formando a Bilirrubina Direta ou Conjugada, a qual será 
mono ou diglucoronídeo. 
- Será a bilirrubina direta que será excretada nas fezes. 
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• BT= BD + BI → Normalmente, há o dobro de BI. 
UROBILINOGÊNIO E UROBILINA: 
* Urubilinogenio para ser liberado vira urobilina por causa 
da luz e do O2 atmosférico 
* O Urobilinogênio é o pigmento incolor formado pela ação 
da flora bacteriana intestinal (redução saturando as 
duplas ligações) sobre a bilirrubina que, se reabsorvido 
pela mucosa intestinal (circulação entero-hepática), volta 
ao fígado, sendo excretado pelo rim na forma de urobilina. 
* ︎ A Urobilina é o urobilinogênio oxidado (ganhando uma 
dupla ligação) pela luz e oxigênio do ar atmosférico. 
* ︎ O urobilinogênio que não sofreu reabsorção, será 
reduzido pela flora bacteriana do colo transverso e 
descendente formando o estercobilinogênio (cor marrom 
→ por conta disso as fezes são marrons). 
- Se o indivíduo tiver secreção normal de bilirrubina 
suas fezes serão marrons. Se sua secreção estiver 
reduzida as fezes serão pálidas. 
* ︎ Próximo ao reto, o estercobilinogênio é transformado, por 
oxidação, em estercobilina (pigmento quase preto). 
Quanto maior o tempo que as fezes permanecem no reto, 
maior será a produção de estercobilina e maior será a 
intensidade da cor escura das fezes 
OBS: 
• Urobilina sai na urina. Estercobilina sai nas fezes 
(lembra de esterco). 
• Principal forma de exceção da bilirrrubina é na forma de 
estercorrrubina, mesmo que também seja liberada pela 
urina. 
• No laboratório, a bilirrubina é fotossensível, é degradada 
com a luz. Assim, quando vai se dosar bilirrubina deve-se 
cuidar com a luminosidade. 
TRANSPORTE CANALICULAR DE BILIRRUBINA: 
* Gradiente de concentração 
* Movimento de ânions (no interior da célula) → proteína 
de transporte de ânion orgânico (gene OATP1 B1 
organic-anion-transporting polypeptide) 
* Transporte ativo 
* Proteína transportadora: MRP-2 (gene ABC C ATP Binding 
Cassete 
 TRANSPORTE BILIAR: 
 
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Icteríceas: 
* Neonatal 
* Adquirida 
- Pré-hepática 
- Hepática 
- Pós-hepática 
Hiperbilirrubinemia não - conjugada 
* Predomínio da bilirrubina indireta. 
* Produção excessiva de bilirrubina devido a hemólise 
excessiva de eritrócitos. 
- O excesso de produção de BNC por glóbulos 
vermelhos doentes → anemia (causas pré-
hepáticas). 
* A reduzida eliminação de BNC por insuficiente captação 
hepática causada por alteração funcional ou hereditária 
(causas hepáticas). 
- Isso quer dizer que não é captada e conjugada para a 
forma direta haverá o predomínio da BI. 
* Comprometimento da conjugação hepática: deficiência 
da B-UGT (problema hepático). 
Icterícia neonatal 
 Causas: 
* Problema hepático, por não amadurecimento hepático 
* Imediatamente ao nascimento (48-72 hs) e nas 2 
primeiras semanas o lactente não conjuga bilirrubina 
com ácido glicurônico em quantidade suficiente para 
excreção da bile. 
* A ligação da bilirrubina a albumina é inferior à do adulto 
- Menor produção de albumina → BI livre a qual irá se 
depositar nos tecidos. 
* ß Glicuronidase presente no leite materno (desconjugam 
os glicuronídios de bilirrubina aumentando a reabsorção 
de bilirrubina não- conjugada). 
- Por isso, é comum RN terem icterícea por mais que 
não sejam imaturos, pois pode ser causada por essa 
enzima do leite materno 
* Bilirrubina pode passar da mãe para feto. 
* Bilirrubina total 4-12 mg/dL (desaparece no 7o dia) 
* Hiperbilirrubinemia fisiológica. 
* 40 – 60% em nascidos hígidos. 
* 80% em prematuros. 
* Tratamento com luz fluorescente (forma dímeros mais 
polares). 
IMPORTANTE: 
• Doenças Hemolíticas → Produção em excesso de 
bilirrubina → Icterícia (causa pré hepática) 
• Se for excesso de produção ou problema na 
captação ou conjugação o predomínio será da 
bilirrubina livre (indireta) 
- Se não capta não conjuga 
- Se não conjuga, novamente, não haverá direta. 
• Se for excreção hepática diminuída - por uma 
oclusão dentro do fígado ou diminuição da secreção 
biliar, - haverá o predomínio da bilirrubina 
conjugada (direta) mas também afetará a indireta. 
• BT= BD + BI 
• Em condições fisiológicas, há o dobro de BI. 
• Colúria: excesso de bilirrubina DIRETA na 
urina. Obrigatoriamente, será da direta, pois a 
indireta é lipossolúvel, não vai estar na urina. 
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Icterícia Hemolítica (Pré-Hepática) 
* Funções excretoras do fígado não são afetadas.︎ 
* Bilirrubina Formada > Bilirrubina Excretada. 
* ︎Bilirrubina livre aumenta. 
* Produção de bilirrubina > capacidade de conjugação com 
ácido glicurônico. 
* Lise aumentada de hemácias 
- Hemólise adquirida (Malária). 
- Hemólise hereditária (Anemia falciforme, 
Eritroblastose fetal). 
Icterícia hepatocelular (Hepática) 
* Lesão no hepatócito. 
* Diminuição da captação, conjugação ou excreção da 
bilirrubina. 
Importante: 
- ︎Predomínio da bilirrubina não-conjugada no sangue: 
captação e conjugação diminuídos. 
- Predomínio da bilirrubina conjugada: excreção 
diminuída. 
- Colúria: excesso da bilirrubida direta na urina. 
 
Hiperbilirrubinemia conjugada 
* Predomínio da bilirrubina direta 
* Quando mais de 50% da bilirrubina sérica está 
conjugada. 
* ︎ Resulta da diminuição da secreção canalicular e/ou 
drenagem biliar das diferentes formas de bilirrubina 
conjugada, bem como de outros ânions orgânicos 
comuns a esse sistema de transporte. 
* Refluxo, através dos hepatócitos, para a linfa através do 
espaço de Disse e daí para o plasma. 
* Filtrada pelo glomérulo junto com outros ânions orgânicos 
quando há redução de excreção hepatobiliar. ︎ 
* A icterícia colestérica pode ser diferenciada das demais 
com base na retenção de todos os componentes da bile 
e nos efeitos provocados pelo acumulo excessivo de sais 
biliares. 
Icterícia obstrutiva (Pós- Hepática) 
* Obstrução dos ductos biliares ou por Hepatopatia 
* Velocidade de formação da bilirrubina normal mas 
esta não tem como chegar ao intestino. 
︎ Causas: 
* Cálculo biliar COLELITÍASE (na ampola de Vater e bolsa de 
Hartmann) 
* COLECISTITE (inflamação da vesícula) devido a impactação 
de calculo no ducto cístico, cistos, hiperplasias no 
pâncreas, pancreatite e adenocarcinoma ductular 
(pâncreas) impedem a secreção do suco biliar. 
* A bilirrubina conjugada retorna a linfa após ruptura dos 
canalículos biliares e depois para o sangue. 
* Acolia fecal: fezes claras 
• Como não forma a estercobilirrubina as fezes são claras 
→ falta de bilirrubina direta no intestino por conta da 
obstrução. 
• Quanto mais concentrado → maior o risco de dar calculo 
Hiperbilirrubinemias genéticas 
* Predomínio da BL 
Não conjugadas: 
- Síndrome de Crigler-Nijjar (Tipo I e Tipo II) → defeito 
na enzima de conjugação. Aumenta a indireta. 
Diferença entre 1 e 2 → 1 é ausência total da enzima, 
levando a uma morte súbita. 2 → a enzima funciona 
pouco. 

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- Síndrome de Gilbert → benigna 
- Síndrome de Kernicterus 
Síndrome de Crigler-Nijjar 
* Evolui para lesão neurológica (kernicterus), ausência da 
atividade da enzima que promove a conjugação da 
bilirrubina (B–UGT). 
* Manutenção da albumina plasmática, prevenção de 
situações hemolítica, de jejum prolongado, de infecções 
intercorrentes e de esforço físico excessivo (catabolismo 
excessivo). 
* Como medida de intervenção imediata utiliza -se 
exsanguineo transfusão e plasmaferese (retirada da 
bilirrubina). Utiliza-se fármacos xenobióticos → induzem 
as enzimas a fazerem uma degradação oxidava da 
bilirrubina. 
* Indução do Cit P450, envolvidos na degradação oxidativa 
da bilirrubina, por certos agentes farmacológicos. Uso de 
fenobarbital para aumentar a atividade da enzima 
glicoronil transferase. 
- Tipo I: Autossômica recessiva, ausência total de 
bilirrubina- UGT (fatal → morte). 
- Tipo II: Autossômica dominante, redução menos 
pronunciada nos níveis hepáticos de bilirrubina-
UGT(não-fatal). 
Para a Síndrome de Crigler-Nijjar tipo II (pois a I é fatal): 
Evitar: 
* Situação hemolítica 
* Jejum prolongado (aumento de bilirrubina) 
* Malária 
* Anemia falciforme 
 Recomendável: 
* Tomar fenobarbital (na I não adianta pois não terá a 
enzima) 
Obs: 
* Pode evoluir para lesão neurológica (kernicterus): como 
tem o defeito na conjugação, se não conjuga aumenta a 
indireta. Excesso de bilirrubina livre no cérebro, ausência 
da atividade da enzima que promove a conjugação da 
bilirrubina (B–UGT). 

Síndrome de Gilbert 
* Benigna 
* Atividade apenas reduzida não cessada 
* Mutação no gene da UGT (TA). 
* Manifesta -se por uma redução do clearance hepático de 
bilirrubina, causado por uma deficiente captação e/ou 
conjugação. 
* Tende aumentar por estresse emocional e físico, fadiga, 
consumo de álcool (aumenta o catabolismo) ou doença 
intercorrente e a diminuir por ingestão calórica (diminui o 
processo catabólico). 
* Apesar de uma patogenia complicada e pouco esclarecida 
a doença é facilmente controlada e benigna, razão pela 
qual não se recomenda qualquer terapêutica 
Síndrome de Kernicterus 
* Acúmulo de bilirrubina livre no cérebro 
* Hiperbilirrubinemia não conjugada que 
origina disfunção neurológica e pode levar a 
morte. 
* Causa perda auditiva, problemas de visão e 
retardo mental. 
Hiperbilirrubinas genéticas conjugadas 
- Síndrome de Dubin-Johnson 
- Síndrome de Rotor 
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Síndrome Dubin-Johnson - conjugada 
* Autossômica recessiva que causa secreção canalicular 
deficiente de conjugados de bilirrubina (BG) devido a 
ausência da proteína transportadora de glicuronídios 
de bilirrubina (MRP2). 
* Mutações no gene ABC C2 (ATP Binding Cassete 
family) que fornece instruções para fazer uma 
proteína chamada proteína de resistência múltipla 2 
(MRP2). Essa proteína atua como uma bomba para 
transporte de substâncias para fora do fígado, rins, 
intestino, placenta ou para que possam ser excretados 
do corpo 
* Caracteriza–se por hiperbilirrubinemia moderada, 
não hemolítica. 
* Além da icterícia, a maioria não apresenta outros 
sintomas. 
* Nenhum tratamento é indicado para essa síndrome, 
uma vez que é considerada benigna. 
* Carrega também o canal biliar até o duodeno = não 
apenas o canalícolo biliar 
Síndrome de Rotor - conjugada 
* Autossômica recessiva na qual apresenta uma 
hiperbilirrubinemia conjugada de natureza crônica. 
* Difere da síndrome de Dubin–Johnson por apresentar 
alteração na captação hepática e/ou na ligação 
intracelular de ânions orgânicos no fígado proteína 
de transporte de ânion orgânico (OATP1B1) 
* Assintomática e com excelente prognóstico. 
Classificação das Hiperbilirrubinas: 
 
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Alterações do Metabolismo de Carboidratos

Diabetes Mélito (DM): 
Observações: 
* Apenas a partir de sangue venoso pode-se fazer um 
diagnóstico de DM. 
* Com o sangue capilar, apesar de poder quantificar a 
glicose, não é possível diagnosticar DM. 
* Diferença entre esses sangues? O sangue capilar é mais 
diluído (tem mais água). Assim, a glicemia capilar é 
inferior ao valor real de glicose circulante. 
* DM não é uma única doença, e sim. Um conjunto de 
muitas doenças, as quais têm como característica em 
comum a hiperglicemia 
* Hiperglicemia pode ser por um defeito na produção ou na 
secreção de insulina. 
Classificação da DM: 
* DM Tipo I: Auto-imune, há destruição das células beta do 
pâncreas. Antigamente, esta era denominada de Diabetes 
Insulino Dependente, porém, não se usa mais essa 
nomenclatura. 
* DM Tipo II: clássica dos idosos. Inicialmente, ocorre, 
sobretudo, a uma resistência a ação da insulina. 
* Posteriormente, na DM tipo II há a possibilidade do 
paciente parar de produzir insulina, assim, ele precisará 
injetar insulina. Por conta disso, não pode-se mais dizer 
que a DM tipo I é a Insulino-Dependente. 
* Uma pancreatite pode causar diabetes, pois é o pâncreas o 
produtor de insulina. Dessa forma, um problema nesse 
órgão pode gerar uma Diabetes Mélito secundária. 
* Se o corpo criar anticorpos contra a insulina (processo que 
envolve os linfócitos T e as células Beta do pâncreas) 
causará diabetes. 
Insulina: 
* Insulina, embora não tenha 100aa, é uma proteína. 
* Produzida nos Ribossomos, com além de suas cadeias 
iniciais de aa, há a ação de um peptídeo sinalizador e um 
peptídeo C.OBS: Só há ponte dissulfeto onde houver cisteína. 
* Importante: apenas proteína e glicose estimulam a 
produção de insulina pelas células beta do pâncreas. 
Substâncias que estimulam a produção de insulina: 
* Açúcar (se for glicose) 
* Leucina, interleucina (aminoácidos) 
* Piruvato (advindo do próprio metabolismo do organismo) 
O que mais aumenta o nível insulínico é ingerir glicose 
pura, mel. 
Na natureza, o que mais tem glicose é o mel. 
Por outro lado, se você comer apenas ácidos graxos, estes não 
estimularão a síntese de insulina. 
Relembre metabolismo de aminoácidos: 
* ATP simboliza riqueza. ADP pobreza. 
Relembre hormônios: 
* Cálcio sinalizador extracelular, promove a exocitose, 
secreção de substâncias como a insulina. Mesma função 
que o AMPcíclico, AMP3. 
* Como na Diabetes Tipo II, os sintomas demoram mais para 
se manifestar, essa DM tem mais riscos. 
* Tratamento: Sempre considerar MEV (Mudança do Estilo 
de vida). 
* Ex de MEV: 
- Dieta hipocalórica 
- Exercícios Físicos 

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Alterações do Metabolismo de 
Carboidratos 
Diabetes Mélito (DM): 
* É um grupo de doenças metabólicas caracterizadas pela 
hiperglicemia resultantes do defeito de secreção e ou ação 
de insulina. 
A. Mediada pelo sistema imune 
B. Idiopática 
- OBS: Apenas a partir de sangue venoso pode-se fazer 
um diagnóstico de DM. 
* Com o sangue capilar, apesar de poder quantificar a 
glicose, não é possível diagnosticar DM. 
* Diferença entre esses sangues? O sangue capilar é mais 
diluído (tem mais água). Assim, a glicemia capilar é 
inferior ao valor real de glicose circulante. 
Classificação da DM: 
* DM Tipo I: Autoimune. Destruição das células Beta do 
pâncreas, usualmente levando a deficiência absoluta de 
insulina. Antigamente era denominada de Diabetes Insulino 
Dependente. 
* DM Tipo II: Resistência ou deficiência de insulina, ou 
ambas. Clássica dos idosos. Posteriormente, na DM tipo II 
há a possibilidade de o paciente parar de produzir 
insulina, assim, ele precisará injetar insulina. Por conta 
disso, não se pode mais dizer que a DM tipo I é a Insulino-
Dependente. 
- Uma pancreatite pode causar diabetes, pois é o 
pâncreas o produtor de insulina. Dessa forma, um 
problema nesse órgão pode gerar uma Diabetes Mélito 
secundária. 
- Se o corpo criar anticorpos contra a insulina (processo 
que envolve os linfócitos T e as células Beta do 
pâncreas) causará diabetes. 
* DM Gestacional 
Outros tipos de diabetes: 
* Defeitos genéticos na função das células β (MODY= 
diabetes familiar com idade de diagnóstico precoce), na 
insulina, doenças do pâncreas, endocrinopatias 
(ex.Acromegalia), drogas deabetogênicas como por 
exemp lo a Pen tam id i na ( an t i - p ro tozoá r i o ) e 
glicocorticóides, infecções (citomegalovírus), formas 
incomuns de diabetes mediada pelo sist. Imune (Ac contra 
receptor da insulina) e outras síndromes genéticas 
associadas com a diabetes (ex síndrome de Down). 
Estrutura da insulina: 
* Insulina, embora não tenha 100aa, é uma proteína. 
* Produzida nos ribossomos, além de suas cadeias iniciais de 
aa, há a ação de um peptídeo sinalizador e um peptídeo C. 
* Apenas proteína e glicose estimulam a produção de 
insulina pelas células beta do pâncreas. 
OBS: Substâncias que estimulam a produção de 
insulina: 
* Açúcar (se for glicose) 
* Leucina, interleucina (aminoácidos) 
* Piruvato (advindo do próprio metabolismo do organismo) 
* O que mais aumenta o nível insulínico é ingerir glicose 
pura, mel. 
* Na natureza, o que mais tem glicose é o mel. 
* Por outro lado, se você comer apenas ácidos graxos, estes 
não estimularão a síntese de insulina. 
* OBS - Cálcio: sinalizador extracelular, promove a 
exocitose, secreção de substâncias como a insulina. Mesma 
função que o AMPcíclico, AMP3. 
* OBS 2 - Só há ponto de dissulfeto onde houver cistéina. 
Secreção da insulina: 
* A insulina é secretada em 3 fases → pré-pró-insulina, pró-
insulina e insulina madura. 
* Incret inas : substânc ias secretadas na reg ião 
gastrointestinal → GLP-1 – Glucagon like peptídeo (similar 
ao glucagon). 
* A glicose estimula a síntese e secreção de insulina. 
Ação fisiológica da insulina: 
* Aumenta a entrada da glicose nas células, tornando os 
tecidos permeáveis a ela. (aumenta a expressão de 
transportadores de glicose GLUT) 
* Aumenta a atividade da glicoquinase e, portanto, da 
fosforilação da glicose em glicose -6-fosfato a qual entra 
na via glicolítica. 
* Aumenta a atividade da glicogênio-sintase e, portanto, da 
glicogênese. 
* Diminui a atividade da glicose 6- fosfatase, a qual acelera 
a velocidade de formação da glicose, associada com o 
decréscimo de formação de glicose - 6- fosfato 
(gliconeogênese) 
* Inibe a catabolização dos lipídeos, acelerando sua 
formação. Origina assim, uma diminuição de ácidos graxos 
livres circulantes, sendo a insulina, desta forma, um 
composto anticetogênico. 
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* Possui ação anabólica sobre o metabolismo das proteínas 
aumentando a captação de aminoácidos e síntese 
protéica, diminuindo a gliconeogênese. 
* Após a ligação da insulina com o receptor há 
* A insulina aumenta a secreção gênica de GLUT. 
* NENHUMA membrana celular permite a entrada de glicose 
sem a presença de uma proteína de transporte. 
* A insulina é considerada um hormônio anabólico 
(ANABÓLICO = GÊNESE) 
* A glicose só sai da célula se for desfosforilada. 
* Lipase hormônio sensível: enzima que degrada 
triglicerídeos promovendo a hidrolise e aumentando os 
ácidos graxos livres. A insulina é ANTILIPOLÍTICA e acaba 
inibindo essa enzima. 
* A insulina aumenta a captação de um importante cátion: 
Potássio → a enzima pode ocasionar hipopotassemia. 
* No músculo a insulina aumenta a secreção de aminoácidos, 
como, a miosina. 
* GLUT 4: captação da glicose mediana APENAS pela insulina 
* Na maioria dos nossos tecidos, a captação de glicose não 
necessita de insulina 
* A insulina estimula a captação de aminoácidos pelo fígado. 
* O fígado é o órgão do corpo humano que produz mais 
gordura. 
* A insulina estimula a síntese de gordura pelo fígado. 
- OBS:A insulina é um hormônio de natureza proteica, 
considerado pequeno com cerca de 42 aminoácidos. 
Ação Fisiológica do Glucagon: 
* Possui atividade glicogenolítica, devido ao estímulo da 
adenilciclase no fígado, ocorrendo aumento do AMP 
cíclico. O AMPc, por sua vez, ativa a proteína quinase, a 
qual converte a fosforilase b (inativa) em fosforilase a 
(ativa). A ativação da fosforilase resulta em rápida 
glicogenólise e aumenta da liberação de glicose pelo 
fígado. 
* Estimula a gliconeogênese por aumento da atividade da via 
metabólica por onde o piruvato é convertido em 
fosfoenolpiruvato, com formação de oxalacetato como 
intermediário. 
* O glucagon estimula a conversão de ácido láctico e 
aminoácidos em glicose. 
* Estimula o lactato: glicose → piruvato → lactato 
* Piruvato → oxalacetato → glicose 
* O estímulo da gliconeogênese é mediado por uma ativação 
da lipase hepática pelo AMP cíclico, que produz uma 
ativação da gliconeogênese pelos ácidos graxos 
resultantes. 
* A insulina diminui AMPc cíclico enquanto o glucagon 
aumenta. 
* Fosfodiesterase: enzima que inibe a formação do AMPc 
cíclico. 
* 90% da gliconeogênese ocorre no fígado, os outros 10% são 
do rim. 
* Produtos precursores da glicose: piruvato, lactato, 
aminoácidos. 
* Ácidos graxos não se convertem em glicose. 
* Excesso de ácidos graxos dentro do fígado gera corpos 
cetônicos → Acetona (volátil), 3-hidroxi butirato e 
acetaldeído. São resultados de um desvio da rota 
metabólica de Beta oxidação. 
* Quanto MAIS glucagon MAIS corpos cetônicos. 
* A insulina é ANTICETOGÊNICA (quanto mais insulina, menos 
corpos cetônicos). A insulina é LIPOGÊNICA. 
* O glucagon estimula a glicogenólise. O glucagon não atua 
diretamente sobre o tecidoadiposo. 
* Estímulo do glucagon → hipoglicemia (jejum). Além do 
glucagon, cortisol e adrenalina também são estimulados 
por meio da hipoglicemia. 
* O glucagon é produzido pelas células alfa do pâncreas. 
Fisiopatologia – Diabetes Tipo 1: 
* Os marcadores de autoimunidade são os auto anticorpos: 
anti-insulina, antidescarboxilase do ácido glutâmico (GAD 
65), antitirosinafosfatases (IA2 e IA2B) e antitransportador 
de zinco (Znt). 
* Associada positivamente ao antígeno leucocitário humano 
(HLA) do sistema de histocompatibilidade (MHC tipo II): 
alelos HLA tipo II DRB03/DRB04 detectados por linfócitos T 
ativados (CD4+). 
* Entre as principais exposições ambientais associadas ao 
DM1 estão infecções virais, componentes dietéticos e 
certas composições da microbiota intestinal. 
* Diabetes tipo 1 idiopática: alguns casos a etiologia ainda 
permanece desconhecida, mas apresenta insulinopenia 
com crises de cetoacidose, e não apresenta característica 
de autoimunidade, a frequência é baixa, e altamente 
correlacionada com herança familiar, ocorre mais em 
africanos e asiáticos. Não apresenta relação com HLA. 
Fisiopatologia – Diabetes Tipo 2: 
* Obesidade: por excesso de ingestão alimentar e/ou baixa 
atividade física levam a uma resistência a insulina; 
* Estudos epidemiológicos mostram relação dos diabéticos 
tipo 2 com: 
- Resistência a insulina 
- Hiperinsulinemia 
- Intolerância a glicose 
 9
P3 - Bioquímica Fisiológica
- Obesidade central 
- Hipertensão 
- Dislipidemia (altos valores de triacilgliceróis e baixos 
valores de HDL-colesterol, aumento da LDL pequena) 
- Aumento de inibidor do sistema fibrinolítico 
aumentando a formação de coágulos 
- Aumento de risco a aterosclerose. 
• OBS: sistema fibrinolítico obstrução → sujeita a formação 
de trombos, coágulos e aterosclerose. 
PRINCIPAL ESTIMULADOR DE INSULINA → GLICOSE 
Patogenia: 
* DM tipo 1: linfócitos T atacam antígenos nas células beta, 
diminuindo a secreção de insulina. 
* DM tipo 2: 
1. Resistência à insulina: anomalia na via de sinalização 
(receptores, intermediarios, GLUT4) 
2. Disfunção das células beta: incapacidade de 
hiperplasia e de compensação secretória. 
Resistência à insulina (RI): 
* Os mecanismos envolvidos na redução da função insulínica 
incluem: presença de antagonistas extracelulares e 
principalmente defeitos presentes nas células-alvo ao nível 
dos receptores insulínicos ou da cascata de eventos pós-
receptores. 
* O acúmulo de gordura em outros tecidos, como fígado, 
músculo e pâncreas, reduz a capacidade do fígado e 
musculo em metabolizar a glicose, sendo a infiltração 
gordurosa hepática particularmente relacionada a RI. 
* Adiposidade central ou gordural visceral: tecido gorduroso 
hipertrofiado produz citocinas pró inflamatórias que tem 
ação anti-insulínica. 
Sítios de Resistência Insulínica: 
OBS: Se diminuir o IP3: aumenta o cálcio intracelular e a 
secreção de insulina. 
Sintomas e Sinais: 
• Muita sede (Polidpsia) 
• Excesso de urina (Poliúria) 
• Emagrecimento (Perda de peso) 
• Muita fome (Polifagia) 
• Cansaço 
• Formigamento nas mãos e pés 
• Dormências 
• Peso ou dores nas pernas 
• Infecções repetidas na pele e mucosas 
OBS: Se aumentar o nível de glicose no sangue, o que 
acontece? Movimento osmótico natural, muita água dos tecidos 
vai para o sangue (menos concentrado para o mais 
concentrado). 
Muita urina → perda de eletrólitos e água gerando sede 
FALTA DE INSULINA → DIABETES TIPO 1 
* Capacidade renal de absorção = Limiar renal 
* Cetonemia = aumento de corpos cetônicos que causa 
acidose metabólica/ cetoacidose (PH abaixo de 7,35, 
bicarbonato diminuído, compensação com hiperventilação) 
→ não é presente em diabetes tipo 2 (pois possui 
insulina). 
* Incapacidade na utilização periférica da glicose: tanto tipo 
I, quanto tipo II. 
* NÃO há como se basear apenas na glicosúria para 
diagnosticar um diabético, a glicosúria é apenas um exame 
confirmatório ou monitorar exames de rotina. 
* Hipotensão gera polidipsia 
* Falta de insulina = aumento de gliconeogênese 
Complicações da Diabetes Mellitus: 
• A glicação das proteinas dos tecidos (formação dos AGES) 
e outras macromoléculas e o excesso de produção de 
compostos poliois (aldeídos) a partir da glicose são os 
mecanismos as quais se produzem danos teciduais 
(peroxidação lipídica) pela hiperglicemia crônica. 
• AGES: produtos finais de glicosilação avançada → 
CAUSAM danos neurológicos, a pessoa perde a 
sensibilidade de por exemplo responder ao toque de uma 
panela quente, tendendo a se machucar com mais 
facilidade. 
• Músculos e tecido adiposo: tecidos que a glicose não 
entraria por falta de insulina. 
• Glicação: a glicose se liga as proteínas de forma 
descontrolada. Principal causa de doenças vasculares em 
pacientes diabéticos. 
- Quanto mais oxigênio mais ERO5 
- Quanto mais glicose: mais espécies reativas de aldeído 
tóxicas 
• Dificuldade de cicatrização: a principal proteína mais 
utilizada no processo de cicatrização = colágeno 
• A mulher geralmente apresenta infecções renais. 
• Lesões no globo ocular. 
• A diabetes é a principal causadora das doenças 
cardiovasculares. 
 10
P3 - Bioquímica Fisiológica
Nefropatia e neuropatia: 
* Exames requisitados: Dosagem de lipídios séricos 
(aterosclerose), eletrocardiograma, exames oculares, 
exames neurológicos (há neuropatia), dosagem de proteína 
na urina e creatinina no soro, microalbuninúria (indicativo 
de insuficiência renal), exame de glicose sanguínea e teste 
oral de tolerância a glicose. 
* As complicações: nefropatias, neuropatias, DCV e 
retinopatias são mais comuns na diebetes mellitus tipo 2 
do que a tipo 1, pois o os sintomas são inespecíficos. 
Características Clínicas: 
* Diebetes Mellitus Tipo I (5-10%) 
* Maior incidência em crianças, adoslecentes e adultos 
jovens (latent autoimmune diabetes in adults (LADA). 
* Início abrupto dos sintomas. 
* Pacientes magros. 
* Facilidade para cetose e grandes flutuações da glicemia. 
* Pouca influência hereditária (risco de 10% com mais de 50 
anos para parentes de primeiro grau) poligênica. 
* Deterioração clínica, se não tratada imediatamente com 
insulina. 
Diebetes Mellitus Tipo II (90-95%) 
* Início insidioso, com sintomas inespecíficos, o que, muitas 
vezes, retarda o diagnóstico 
* Obesidade especialmente andróide ou tipo “maça” (RCQ > 
1 para homens e RCQ>0,85 para as mulheres) 
* Forte componente hereditário (40% parentes de primeiro 
grau) 
* Idade > 40 anos, embora possa ocorrer em qualquer época. 
Atualmente tem surgido DM tipo II em crianças e 
adolescentes, principalmente nas obesas. 
* Pode não apresentar os sintomas clássicos de hiperglicemia 
* Complicações crônicas micro e macrovasculares 
* Não propensão à cetoacidose diabética, exceto em 
situações especiais de estresse agudo (IAM, sepsis, etc) 
Métodos e critérios para o diagnóstico da DM: 
* Atualmente são três os critérios aceitos para o diagnóstico 
de DM: 
* O jejum é definido como a falta de ingestão calórica por 
no mínimo 8 horas; **glicemia plasmática casual é aquela 
realizada a qualquer hora do dia, sem se observar o 
intervalo desde a última refeição; ***os sintomas clássicos 
de DM incluem poliúria, polidipsia e perda não-explicada 
de peso. Nota: O diagnóstico de DM deve sempre ser 
confirmado pela repetição do teste em outro dia, a menos 
que haja hiperglicemia inequívoca com descompensarão 
metabólica aguda ou sintomas óbvios de DM. 
* OBS: Etanol e atividade física consomem glicose → 
reduzem o nível de glicemia 
* Que exame laboratorial se faz para diferenciar diabetes 
tipo 1 da 2? 
* Medir a insulina (diebetes tipo 1 → ausência de insulina), 
medir peptídeo C (presente na insulina), dosar anticorpos 
(se tiver anticorpos é a 1). 
* Teste oral de tolerância a glicose e glicemia em jejum 
* Glicemia em jejum é o mais utilizado devido a suamaior 
facilidade. 
* O Teste oral de tolerância é melhor para detectar pré-
diabéticos. 
Teste de Tolerância a Glicose (TTGO): 
* Ingestão de 75g de glicose ou 1,75g/kg 
* No máximo em cinco minutos 
* Duas coletas: 
1. Glicose basal 
2. Glicose após duas horas: 
- ≤140 mg/dl (normal) 
- 140 e 200 mg/dl (pré-diabetes) 
- ≥ 200 mg/dl (diabetes) 
Intolerância à glicose pré-diabético: 
Diabetes Mellitus Gestacional (DMG): 
* Diabetes mellitus gestacional (DMG) é a intolerância aos 
carboidratos diagnosticada pela primeira vez durante a 
gestação, e que pode ou não persistir após o parto. 
* Causada pelo aumento dos hormônios da gravidez que tem 
ação anti-insulÍnica. 
* Existe um risco de 17% a 63% de desenvolver DM2 dentro 
de 5-16 anos após o parto. 
* Ocorre em 1% a 14% de todas as gestações, dependendo da 
população estudada, e é associada ao aumento da 
morbidade e mortalidade perinatal. 
Fatores de risco de DMG: 
* Idade superior a 35 anos; 
* Obesidade ou ganho excessivo de peso na gravidez atual; 
* Deposição central excessiva de gordura corporal; 
* História familiar de diabetes em parentes de primeiro grau 
* Baixa estatura (< 1,5 m); 
* Hipertensão ou pre-eclampsia na gravidez atual; 
 11
P3 - Bioquímica Fisiológica
* Antecedentes obstetricos de morte fetal ou neonatal, de 
macrossomia (crescimento fetal excessivo) ou de diabetes 
gestacional. 
Diagnóstico Laboratorial - rastreamento da DM 
gestacional: 
* Todas as mulheres grávidas 
* Exceção as com < 25 anos de idade não obesas e sem 
histórico familiar, mas na primeira consulta. 
* Glicemia de jejum na primeira consulta do pré-natal ≥ 126 
mg/dL diagnostico de DM pré-gestacional. Repetir a 
glicemia se for ≥ 92 mg/dL DMG. 
* Todas as gestantes devem realizar um TOTG entre a 24o e 
28o semana de gestação. 
* Diagnóstico Laboratorial: DMG ADA 2012 
* Glicemia em jejum 8 h > 92 mg/dl 
TOTG 75 g glicose: 
- 1 h > 180 mg/dl 
- 2 h > 153 mg/dl 
Aspectos clínicos e laboratoriais da hemoglobina 
glicada: 
* A hemoglobina glicada (que e o termo bioquimicamente 
correto) também é conhecida como hemoglobina 
glicosilada, glicoemoglobina ou simplesmente A1C. 
* Em termos de avaliação do controle do diabetes, a fração 
A1C (HbA1c) é a mais importante e a mais estudada 
segundo o Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) 
e o UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). 
* Dependendo do método de análise laboratorial, a fração 
A1C corresponde a cerca de 3% a 5,7% da HbA total em 
pessoas normais, alcançando até 20% ou mais em 
diabéticos muito mal controlados. 
Hemoglobina Glicada – HbA1: 
* 80% da glicose vai formar a HBA1c, quanto mais glicose 
mais HBA1c. 
* HBA1c elevado → indício de diabetes 
Formação da Hemoglobina Glicada (A1C): 
SLIDE 42 
Recomendações para a determinação da Hemglobina 
Glicada: 
* A formação da hemoglobina glicada é diretamente 
proporcional a concentração de glicose no sangue. 
* O percentual de hemoglobina glicada reflete o valor 
integrado da glicose plasmática de 60 a 90 dias anteriores 
a dosagem. 
Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes SBD 
2009: 
* Freqüência recomendada para os testes de A1C 
* Os testes de A1C devem ser realizados pelo menos duas 
vezes ao ano por todos os pacientes diabéticos 
* Quatro vezes por ano (a cada três meses) por pacientes 
que se submeterem a alterações do esquema terapêutico 
ou que não estejam atingindo os objetivos recomendados 
com o tratamento vigente. 
Teste de Monitoramento: 
SLIDE 44 
* O teste de hemoglobina glicada (A1C) está agora indicado 
como um dos parâmetros para o diagnóstico do diabetes e 
de pré-diabetes 
* O diagnóstico de diabetes pode ser feito quando o nível 
de A1C for superior a 6,5%. 
* Valores entre 5,7% e 6,4% são agora indicativos 
diagnósticos para pré-diabetes. 
* Ficam mantidos os demais critérios diagnósticos baseados 
em testes de glicemia.

 12
P3 - Bioquímica Fisiológica
* Slide 47, 48 
Tratamento da DM: 
* O tratamento habitual da Diabetes Mellitus abrange uma 
série de medidas, tais como regime dietético, exercício 
físico e medicação, seja insulina ou antidiabéticos orais. 
Tratamento da Diabetes mellitus tipo 1 (DM1): 
• Insulina com doses variadas 3 a 4 vezes ao dia 
(basal e prandial). 
• Terapia de infusão continua de insulina 
subcutânea (CSII). 
• MEV (Ex: dieta hipocalórica e exercícios físicos) 
Tratamento: indicações do DCCT 2012: 
• Terapia recomendada para o DM1 consiste dos 
seguintes componentes: 
 1) múltiplas doses de insulina ou terapia de 
infusão contínua de insulina; 
 2) ajuste da dose de insulina de acordo com a 
ingestão de carboidratos, a glicemia pré-
prandial (70-130mg/dl) e a intensidade da 
atividade prevista; 
 3) para muitos pacientes, especialmente se a 
hipoglicemia for um problema, recomenda-se o 
uso de análogos de insulina (GLP1) 
Tratamento da Diabetes mellitus tipo 2 (DM2): 
Tratamento: indicações do DCCT 2012: 
* À época do diagnóstico do DM2 deve-se iniciar o 
tratamento com metformina associada a intervenções 
no estilo de vida, exceto quando a metformina estiver 
contraindicada. 
* No DM2 recém-diagnosticado aqueles pacientes 
bastante sintomáticos ou com elevação considerável 
da glicemia ou dos níveis de A1C, a terapia insulínica 
deve ser considerada desde o início do tratamento, 
associada ou não a outros agentes antidiabéticos. 
* Caso a monoterapia não-insulínica em doses máximas 
toleradas não consiga atingir ou manter as metas de 
A1C em 3 a 6 meses, adicionar um segundo agente 
oral ou um agonista de receptor de GLP1 ou insulina. 
* Sempre que as metas de A1C não forem atingidas a 
intensificação do tratamento está justificada com a 
adição de outro agente com um mecanismo de ação 
distinto do tratamento atual 
Diabetes mellitus Gestacional (DMG): 
Antidiabéticos Orais: 
* Sao substancias que, quando ingeridas, tem 
finalidade de baixar a glicemia e mante-la normal: 
 
* Jejum < 100mg/dl Pré-prandial < 100 mg/dl pos-
prandial < 160mg/dl. 
- OBS: Como esse medicamento emagrece, 
pessoas sem diabetes, às vezes, tomam-o para 
fins estéticos. Essa atitude errônea pode gerar 
até morte por conta da hipoglicemia. 
DM tipo 1 não usa metformina pois como ele 
não produzinsulina, não faz sentido tomar um 
medicamento que aumente a produção de 
insulina. 
Pr incipal mecanismo de ação dos 
antidiabéticos orais: 
* Sulfonilureias (ex. glibenclamida) e glinidas 
incrementam a secreção pancreática de insulina 
* Inibidores das alfaglicosidases (ex. acarbose) 
reduzem a velocidade de absorção de glicídios 
* Biguanidas (ex. metformina) e Glitazonas (ex. 
pioglitazona) diminuem a produção hepática de 
glicose e aumentam a utilização periférica de 
glicose . 
 13
P3 - Bioquímica Fisiológica
* Nova classe de substancias capazes de aumentar a 
secreção de insulina apenas no estado de hiperglicemia 
(inibidores da enzima dipeptidilpeptidase IV ou 
DPP-4). 
* Estes novos agentes, também chamados de gliptinas 
(sitagliptina e vildagliptina), inibem a degradacao do 
glucagon-like peptide-1 (GLP-1) pela enzima DPP IV, 
aumentando a vida media do GLP-1, que é uma 
incretina, hormonio secretado por células endócrinas 
no intestino delgado. 
 Entre as ações do GLP-1 destacam-se: 
* Estimulo da síntese e secreção de insulina 
dependente da glicemia, inibição da secreção de 
glucagon e retardamento do esvaziamento gástrico 
 
Classificação da Insulina: 
Tratamento: Insulinas: 
* Existem vários tipos de insulina, com início de efeito, 
período de concentração máxima e duração do efeito que 
variam conforme o tipo de insulina. A seleção da mais 
apropriada ou combinação de diversos tipos dependem da 
resposta individual ao fármaco, das condições do diabete 
e dos hábitos do paciente. 
* NPH (Neutral Protamine Hagedorn) – Conhecida como 
insulina lenta, foi a primeira aser sintetizada com o 
objetivo de mimetizar a secreção de insulina basal. 
* R (Regular) – Conhecida como insulina rápida, foi a 
primeira a ser sintetizada com o objetivo de mimetizar a 
secreção de insulina nos períodos prandiais. 
Exercício Físico: 
* Existem evidencias consistentes dos efeitos beneficos do 
exercicio no diabetes mellitus tipo 2 (DM2): 
1. melhora o controle glicemico, reduzindo a 
hemoglobina glicada, independente da redução 
do peso corporal; 
2. reduz o risco cardiovascular; 
3. contribui para o programa de redução de peso; 
4. melhora a auto-estima 

Tipo de exercício físico: 
* Exercicio aerobico, como, por exemplo, caminhada, 
ciclismo, corrida, natacao, danca, entre outros (A, 1). 
Exercicio de resistencia e eficaz na melhora do controle 
glicemico em DM2. 
Freqüência: 
* Três a cinco vezes por semana. 
Duração: 
* Por dia, 30 a 60min ou 150min/semana contínuos 
Intensidade: 
* Recomenda-se atividade moderada (VO2 max de 
* 40-60% ou 50 a 70% da Fc max). 
* O exercicio vigoroso (VO2max > 60% ou > 70% da Fc max) 
tem um efeito mais significativo na hemoglobina glicada, 
porem difícil e muitas vezes pouco seguro de ser 
alcançado em DM2. 
 14
P3 - Bioquímica Fisiológica
* Recomenda-se atividade moderada e considera-se a 
possibilidade de aumento da intensidade para beneficio 
adicional no controle glicêmico. 
 
Hipoglicemia: 
* Valores de glicose abaixo de 70 mg/dL. Sintomas valores 
abaixo de 55-60 mg/dL (65-70 mg/dL) 30-20 mg/dl coma 
 
* Hipoglicemia transitória- disfunção cerebral 
* Hipoglicemia severa e prolongada- coma e morte 
cerebral 
* Sintomas adrenérgicos - ansiedade, palpitação, tremor e 
sudorese 
* Sintomas neuroglicopênicos - disfunção cerebral com: 
cefaléia, fala arrastada, convulsões, coma e morte. 
* Hipoglicemia em neonato (muito comum): os valores de 
glicemia em média é de 35 mg/dL 
Causas da hipoglicemia em neonatos: 
- Se não haver reserva hepatica (neo-natos com baixo 
peso (neoglicogenese); 
- Se so f reram as f ix ia (h ipox ia d iminu i NAD 
neoglicogenese), 
- Toxemia (citocinas, processos infecciosos) 
- Diabetes materna (com glicemia descontrolada) → 
causa hipoglicemia neonatal → uma das causas de 
morte súbita nos bebês. 
 Obs: 
• Citocinas estimulam o consumo de energia 
(aumenta metabolismo de glicídeos) 
• Logo, quem não tem uma alimentação muito boa, 
terá um sistema imunológico mais debilitado. 
• A glicose da mãe passa para o filho. 
• A insulina da mãe não funciona no bebê. 
. 
* No adulto; é relativamente raro, mas pode ocorrer. É 
preciso prestar atenção em relação aos medicamentos 
(ex. propanolol) que podem causar hipoglicemia. 
• Também pode ser por conta da ingestão de álcool 
(hipoglicemiante). 
* Deficiência hepatica de glicogênio (hepatite, cirrose), 
deficiencia de GH, glicocorticoide, hormonio da tireoide, 
glucagon, Molestia de Addison, tumor mesenquimal da 
pituitária, septcemia (citocinas aumenta o consumo de 
glicose). 
• Glândula suprarrenal → produz ACTH → cortisol, 
que aumenta a glicemia 
• Molestia de Addison → supressão da glândula 
suprarrenal (menos ACTH, menos cortisol, menos 
glicemia) 
* Baixo GH ou baixo ACTH → Baixo cortisol → Baixa 
glicemia 
* Hipoglicemia reacional: pós alimentação: geralmente é 
benigno. 
* Hipoglicemia em diabéticos: Por inadequação 
terapêutica ou erro na medicação pelo paciente. (aplicar 
insulina demais, tomar metformina demais, ficar tempo 
demasiado em jejum) 
OBS: Αlfa-glicosidades = amilase 
Causas da Hipoglicemia: 
* Poucos exercícios físicos 
* Dieta (jejum prolongado) 
* Excesso de insulina exógena (aplicar muita insulina) 
* Insulinoma: tumor de cabeça de pâncreas 
* Excesso de insulina endógena 
* Inibição da produção de glicose (por exemplo: álcool é 
hipoglicemiante) 

 15
P3 - Bioquímica Fisiológica
 Erros Inatos do Metabolismo 
 Doenças do armazenamento do glicogênio: 
* Não consegue armazenar glicogênio que é a principal fonte 
de glicemia. 

Para manter a glicemia é preciso a todo o momento 
degradar glicogênio e liberar assim glicose. 
* Erros inatos raros. 
* Deficiência ou redução da atividade de uma ou mais 
enzimas envolvidas no metabolismo. 
- Hipoglicemia 
- Alterações lipídicas sangüíneas (acúmulo no fígado 
promove aumento de VLDL) 
- Hiperuricemia (aumento do ácido úrico no sangue) 
- Acidose láctica (diminui a neoglicogênese) 
• Glicose → Privato → Ácido Lático 
Glicogenose I - Doença de von Gierke: 
* Mais comum; deficiência de glicose 6-fosfatase 
(degradaria glicogênio) 
* Acúmulo de glicogênio no fígado, rins e intestino. 
* Armazena o glicogênio mas não consegue degradá-lo 
- Glicogênio Fosforilase → Glicose-1-fosfatase → 
Glicose 6-fosfatase 
Glicogenose tipo VI - Doença de Hers: 
* Deficiência da fosforilase quinase; 
* Enzima que estimula a gliconeogenese, estimulada pelo 
glucagon, aumenta o nível de glicose no sangue; 
* Acúmulo de glicogênio no fígado e nos músculos. Boa 
tolerância ao jejum. 
Galactosemia: 
* Galactose → glicose (fígado) 
* Assim, ao comer galactose → aumenta a glicemia 
* Galactosemia: Aumento de galactose no sangue. Tem como 
consequência galactosuria (sai galactose na urina). 
* Doença rara (2 para cada 100.000 nasc.) 
* Defeitos nas enzimas que transformam galactose em 
glicose:(galactosúria e galactosemia) 
- UDP-glicose:galactose 1-fosfato uridiltransferase 
 - galactoquinase → comeu galactose -> galactoquinase 
(fosforila) (atp – adp) -> galactose 1-P 
- UDP-galactose 4-epimerase → enzima necessária 
para que ocorra a transformação de galactose em 
glicose. Depois há uma isomerização, muda o fosforo 
de lugar 
Fosforilação da Galactose: 
* Tipo (1) mais comum → período neonatal ou primeira 
infânciavômitos e hipoglicemia. 
* Testes positivos para substâncias redutoras (galactose) na 
urina (triagem); Cromatografia; medidas da atividade 
enzimáticas no soro. 
* OBS: A galactose é uma substancia redutora.

Deficiência de Galactoquinase: 
* Glactosúria (glactose sai na urina) 
* Acúmulo de galáctiol 
* Acúmulo de galactitol pode causar catarata. 
Glicosúrias: 
* Causas variadas: 
Intolerância hereditária a frutose 
- Frutose também é fonte de energia; e também 
se transforma em glicose no fígado. 
- Não é intolerância de caráter digestivo como a 
intolerância a lactose, mas sim uma 

intolerância endógena. 
* Deficiência da enzima intracelular: frutose 1-
fosfato aldolase → acumulo intracelular de 

frutose 1-fosfato. Diminui a glicólise por parte da 
frutose. Causa hipofosfatemia. 
* Vômitos e hipoglicemia ocorrem após a ingestão de 
alimentos contendo frutose, geralmente 

a sacarose (açúcar comercial – açúcar branco). 
* A idade do aparecimento depende da alimentação e 
da severidade da deficiência. 
* Teste de tolerância a frutose (redução dos teores 
de glicose e fosfato); cromatografia urinária 
(frutosúria). 
- Pessoa tem a deficiência se expor mais a frutose 
terá um risco maior. 
- Excesso de frutose tira o gasto de glicose e 
ainda gera triacilglicerol que é o lipídio que 

engorda; logo frutose engorda. 
- A partir da fosforilação da frutose ela pode 
seguir duas vias. 

 
- OBS: Triacilglicerol: único lipídio que engorda 

 16
P3 - Bioquímica Fisiológica
 17
P3 - Bioquímica Fisiológica
Metabolismo do Ferro 
* O ferro, metal de transição de número atômico 26 da 
tabela periódica, é o quarto elemento mais abundante na 
Terra, superado apenas pelo oxigênio, silício e alumínio. 
* Insolúvel no meio ambiente 
* Na forma sólida existe como metal ou compostos químicos. 
* Na forma em pó, possui cor cinza a negra. 
* Em soluções aquosas, o ferro no estado ferroso é 
rapidamente oxidado ao estado férrico, insolúvel em pH 
fisiológico. 
* Nos sistemas biológicos, se encontra em dois estados de 
oxidação: ferroso (Fe2+) e férrico (Fe3+). 
* Ferro → nutriente fundamentalpara todas as células 
vivas. 
* [Fe] no organismo = 0,005% 
Componente essencial: 
* do ciclo de Krebs, 
* das moléculas que ligam e transportam oxigênio, 
* dos citocromos da cadeia respiratória, 
* de proteínas envolvidas na síntese do DNA 
* de numerosos outros sistemas enzimáticos. 
* O conteúdo de ferro corporal em um indivíduo adulto 
corresponde entre 3g e 5g, 
- Mulher 4g de ferro/Kg/peso 
- Homem 5g de ferro/Kg/peso 
Ferro e o transporte de O2 e formação no sangue" 
* Participa como co-fatornasreaçõesde transferência e 
conservação de energia, 
* Faz parte também da síntese de biomoléculas, reações 
redox na cadeia de transporte de elétrons, 
* Faz parte da estrutura molecular de diversas proteínas e 
enzimas que participam no transporte do oxigênio 
* Cada hemácia normal contém, aproximadamente, 640 
milhões de moléculas de hemoglobina, que têm parte 
(heme) sintetizada na mitocôndria e parte (globina) no 
citoplasma 
 18
P3 - Bioquímica Fisiológica
O ferro contribui para a normal produção de 
energia: 
* Entre os compostos de ferro envolvidos na produção de 
energia destacam-se a hemoglobina, a mioglobina, as 
enzimas oxidativas como a dehidrogenase e os citocromos 
da cadeia oxidativa 
* A capacidade de trabalho, avaliada mediante capacidade 
aeróbica, corridas, eficiência energética, atividade 
voluntária e produtividade no trabalho apresenta forte 
correlação com o estado nutricional de ferro 
O ferro contribui para a habilidade do corpo de 
degradar químicos indesejáveis: 
* Os citocromos também atuam na degradação oxidativa de 
substâncias tóxicas, sendo os citocromos P450 responsáveis 
pela oxigenação de xenobióticos lipofílicos. 
* Citocromos extramitocondriais, como o P450, localizado 
nas membranas microssomais das células hepáticas e da 
mucosa intestinal, catalisam a degradação de drogas, 
produtos químicos, substratos endógenos como esteróides, 
e toxinas procedentes de fontes externas 
* Famílias/subfamílias de citocromos P450: 1, 2 e 3 são as 
mais implicadas no metabolismo de medicamentos, com 
grande influência na resposta à terapêutica farmacológica 

Ferro e o sistema imune: 
* Papel ainda permanece controverso 
* A tendência atual é aceitar que tanto a sobrecarga quanto 
a deficiência de ferro resultam em mudanças na resposta 
imune 
* Necessário para o crescimento de muitos microrganismos 
patogênicos 
* Deficiência pode causar redução na atividade fagocítica de 
células apresentadoras de antígenos, diminuição dos níveis 
de imunoglobulinas, dificulta a ativação de linfócitos T e 
reduz a produção de IL-2 
* Está estabelecido que a administração de ferro parenteral 
durante a infecção mostrou-se danosa em humanos e nos 
estudos realizados em animais 

Ferro e o desenvolvimento neurológico normal em 
embriões: 
* O cérebro é mais vulnerável à carência de ferro durante os 
períodos de maior crescimento e desenvolvimento, que 
compreendem, no ser humano, o último trimestre de vida 
fetal e os primeiros dois anos da infância 
* Associado a mielinização do sneurônios,a formação de 
sinapses e a produção de energia mitocondrial. 
* São também dependentes de ferro as enzimas responsáveis 
pela síntese e função de vários neurotransmissores, como 
dopamina, serotonina, catecolaminas e ácido gama- 
aminobutírico (GABA) 
* Tanto no período embrionário quanto na lactância, a 
distribuição do ferro no cérebro é proporcional às áreas 
que se encontram em maior desenvolvimento em cada 
momento. 
Desenvolvimento neurológico e Ferro: 
* Em lactentes anêmicos→Tendência a menor velocidade de 
condução auditiva, baixos escores em escalas de 
desenvolvimento e comportamento afetivo anormal têm 
sido descritos (Oski e Honig, 1978; Lozoff e Prabucki, 1986; 
Rocangliolo e cols., 1998; Algarin e cols., 2003). 
* Baixa atividade motora, disfunção sensório-motora e 
diminuição do rendimento físico. 
* Diminuição da atenção, disposição, rendimento escolar e 
memória 
* A reversibilidade do atraso no desenvolvimento e na 
capacidade mental e motora de lactentes anêmicos após 
terapia com ferro é ainda objeto de controvérsias teóricas 
e metodológicas. Grande parte dos estudos, contudo, 
sugere que a instalação da anemia em fases precoces da 
vida pode afetar de maneira irreversível as funções 
cognitiva, motora, auditiva e de percepção visual 
 19
P3 - Bioquímica Fisiológica
O ferro contribui para a síntese normal de DNA, 
necessária para o crescimento: 
* As enzimas que limitam a taxa de síntese de DNA são 
ribonucleotídeo redutase, uma metaloenzima, que deve 
ser continuamente sintetizada e, portanto, é dependente 
de um fornecimento contínuo de ferro 
* Esta enzima é estabilizada por um centro de ferro não-
heme e sem ele, ela perde totalmente sua função 
impedindo qualquer célula de se multiplicar. Este 
mecanismo é evidenciado principalmente na replicação 
bacteriana. Pesquisas demonstram que um ambiente pobre 
em ferro limita a proliferação bacteriana já que o ferro é 
um fator essencial na replicação. 
 
Funções metabólicas do ferro: 
O ferro contribui para a função normal do paladar: 
* A deficiência de ferro parece estar associada com 
anormalidades da mucosa da boca e do trato 
gastrintestinal, levando a estomatite angular, glossite, e 
gastrite crônica. 
* A ingestão de itens não-alimentares (pica) ou o consumo 
compulsivo de gelo (pagofagia) também estão associados 
à deficiência de ferro 
- Exemplo de ingestão de alimentos não alimentares 
(pica): shoyu, terra.. 
Necessidades diárias variam com idade e sexo e 
possuem relação com perdas: 
Valores absorvidos/ dia: 
* Feto acumula ferro via transplacentária (250 a 300 mg) 
* Lactentes→0,2 mg 
* Entre 6 a 11 anos → 0,5 mg 
* Homens adultos→cerca de 1 mg/dia 
*  Mulheres em fase reprodutiva→cerca de 1,5 mg/dia 
* Mulher durante a gestação e lactação → 4 a 5 mg/dia 
* Na ausência de sangramento ou gravidez, apenas uma 
pequena quantidade é perdida a cada dia. 
* A quantidade de ferro do organismo é altamente 
conservada e pouco do ferro absorvido é excretado. 
* Perdas muito pequenas ocorrem a partir das fezes, de 
descamação dos enterócitos e da pele, da bile, e na 
urina. 
 20
P3 - Bioquímica Fisiológica
 
 Absorção do Ferro: 
* Alimentos → 5% no adulto 30% nas crianças 
- Como em crianças o perfil dietético é mais 
significativo, torna-se mais importante ainda uma boa 
dieta. 
- Ademais, com isso anemia é mais encontrada em 
crianças. 
* Hemocaterese → 95% no adulto 
- A maior parte do ferro no organismo advém de 
reabsorção de restos. 
- Hemocaterese: um processo pelo qual as hemácias e 
demais elementos figurados do sangue envelhecidos 
são eliminadas da circulação 
* A absorção do ferro na luz intestinal é regulada conforme 
as necessidades orgânicas, aumentando na deficiência do 
mineral e diminuindo em situações de sobrecarga 
* Captação do ferro pela borda em escova do enterócito, o 
transporte intracelular e a transferência para o plasma 
 
Ferro heme e ferro não heme: 
* Ferro heme tem uma bolha de proteção em torno 
dele→anel de porfirina (estrutura tetrapirrólica)→ 
poucas coisas alteram absorção (só cálcio) → 
absorvido de 10 a 40% → ótima absorção 
(sobretudo, na primeira porção: duodeno - depois, 
no início do jejuno) 
* Ferro não heme ou vegetal→ vulnerável a não 
absorção → precisa de um estimulo (por exemplo, 
vitamina C ou ambientes ácidos) → absorção varia 
de 2 a 20% 
* Ferro não heme: necessita ser reduzido 

A velocidade de absorção é controlada por: 
* Estoques de ferro no corpo 
* Velocidade da eritropoiese 
* Conteúdo da dieta: ácido ascórbico facilita a absorção 
(complexo solúvel). 
* Fitatos presentes em alguns vegetais inibem (complexos 
insolúveis). 
* Estado químico do ferro: o pH do estômago mantém o 
ferro na forma Ferrosa (mais absorvida). 

 21
P3 - Bioquímica Fisiológica22
P3 - Bioquímica Fisiológica
*

 
Absorção: 
* Feita por uma proteína na membrana dos enterócitos → 
Ferroredutase (ativada por vitamina C) em meio ácido 
 
Ferritina: 
* Ferritina é uma forma de reservar ferro no organismo. 
* Quando o ferro não vai ser usado, deve-se estar ligado a 
uma proteína (ex: ferritina). Pois o ferro livre é tóxico. 
- 1 µg/L ferritina = 120 mg Fe estoque/kg de peso 
* 450.000 dáltons 

Subunidade H: heavy/heart – atividade ferroxidase 
* É sintetizada predominantemente pelo fígado, baço e na 
placenta, principais locais de armazenamento do ferro. 
* O ferro que excede as necessidades metabólicas é 
armazenado principalmente sob a forma de ferritina e em 
pequena quantidade na forma de hemossiderina. 
- Hemossiderina é uma forma de armazenamento do ferro 
proveniente da degradação da ferritina (lissosomos dos 
histiócitos e nas células de Kupffer no fígado) 
* No homem adulto, os estoques de ferro aumentam 
gradualmente ao longo da vida, já nas crianças e nas 
mulheres em idade fértil, devido à necessidade aumentada 
pelo rápido crescimento e pelas perdas menstruais, os 
estoques são menores 
* As reservas de ferro formadas durante a gestação são 
importantes para o recém-nascido, as quais, junto com o 
ferro exógeno obtido do leite materno, irão permitir a 
manutenção das necessidades do mineral até quatro a seis 
meses de vida 
* Em grandes quantidades a hemossiderina pode ser 
prejudicial pois forma agregados não solúveis podendo. 
* ser tóxicos ao organismo. 
* Estudos relacionam a [ ] de ferritina e hemossiderina 
Por que associar o ferro a ferritina? Pela toxicidade do 
ferro livre. 
* Obs: o ferro livre também estimula a necrose tecidual. 
Observações: 
* DMT1 é seletiva para Ferro Ferroso, não transporta o 
férrico, porém, também pode transportar outros íons, como 
o selênio. 
* Cytb: proteína que faz redução → redutase 
* Ferroxidase: faz a oxidação 
Transferina: ferro férrico 
* Só 1% do Ferro está ligado a ela. 
* Maior produção hepática. Mas também é produzida pela 
retina, testículo e cérebro. 
* Meia vida curta. 
* Não seletiva ao ferro ferroso. 
* Beta-1-globulina (79.500 dáltons) com dois sítios de ligação 
para o íon férrico (Fe3+). 
* A transferrina circulante está saturada em cerca de 20 a 
30% com ferro. 
- Apotransferrina = sem ferro ligado 
- Transferrina monoférrica = um átomo de ferro 
- Transferrina diférrica = dois átomos de ferro 
 23
P3 - Bioquímica Fisiológica
* O complexo ferrotransferrina une-se aos receptores de 
transferrina e entra nas células por mecanismo de 
endocitose. 
* Sem a transferrina, o ferro seria muito facilmente 
internalizado pelas células e induziria uma superprodução de 
peróxido de hidrogênio e radicais livres, danificando 
inúmeras organelas citoplasmáticas. 

Receptores de Transferina: 
* Transferrin receptor (r)-1 → expresso em todas as células e 
particularmente em grande quantidade nas precurssoras dos 
erritrócitos 
* Transferrin r2 → expresso primariamente no fígado e liga-
se ao complexo transferrin–Fe(III) que não tem tanta 
afinidade com os receptors R1 
* A meia-vida do ferro ligado a transferrina é de 60 a 90 
minutos e pode diminuir consideravelmente quando a 
depuração do ferro aumenta. 
* Grandes quantidades do TfR também aumentam a 
concentração plasmática do sTfR que aparentemente não 
tem nenhuma função biológica. 
* Quando grandes quantidades de ferro estão disponíveis no 
organismo, a quantidade de ferritina plasmática também 
aumenta para poder “tamponar” o ferro livre e oferecendo 
auxílio a transferrina 
No interior das células: 
* Na membrana do endossoma formado, várias bombas de 
prótons dependentes de ATP jogam íons hidrogênio para 
dentro da vesícula diminuindo o pH para até 5,5. 
* De modo análogo ao estômago, a diminuição do pH induz a 
transformação do ferro que estava no estado férrico para o 
estado ferroso, porém, neste estado a transferrina não tem 
nenhuma afinidade ao ferro e portanto ele se solta. O 

• pH ácido também diminui a afinidade da transferrina com 
seu receptor, induzindo a liberação do mesmo 

* Estudos demonstram a presença de transporte d Fe para o 
interior das células de forma independente a transferrina – 
importantes na ausência desta ou quando a mesma encontra-
se saturada.→Fígado e coração 
Controle de absorção e transporte: 
* Mediante rigoroso controle e com o envolvimento de várias 
proteínas, ocorre a regulação da captação e armazenamento 
do ferro em função de sua disponibilidade no organismo. 
Proteínas envolvidas: 
- HCP-1 (heme carrying transporter) Hepdicina

Dcytb (Cytochrome b-like ferrireductase) 
- DMT1 (Divalent metal transporter -1 ) Ferritina 

Ferroportina

Hefestina 
- Transferina 
* Quando os níveis intracelulares estão diminuídos há 
aumento na síntese dos receptores de transferrina e 
diminuição da ferritina, sucedendo o inverso em casos de 
níveis adequados 
* Muito ferro: não precisa → diminui receptores de transferina 
Hepcidina: 
* Peptídeo de 25 aa (não é proteína) 
* Sintetizado pelo fígado 
* Regula entrada de Fe no plasma 
- Fontes de Fe no plasma: intestino e macrófagos via 
hematocatarese 
* O efeito da hepcidina é célula-dependente, diferenciando 
sua ação entre enterócitos, hepatócitos e macrófagos. 
Aumento da [ ] hepcidina → regula negativamente 
- Absorção intestinal de Fe 
- Liberação de Fe pelos enterócitos e macrófagos 
- Síntese de glóbulos vermelhos 
- Saturação da transferrina 
 
 24
P3 - Bioquímica Fisiológica
 
 25
P3 - Bioquímica Fisiológica
Fatores que inibem e favorecem a absorção de ferro no 
intestino: 
 
 26
P3 - Bioquímica Fisiológica
Outras fontes de ferro: 
* Fagocitose e degradação de hemácias feita por macrófagos 
é mecanismo importante da reciclagem de ferro 
* Ferro ferroso liberado pode ser armazenado na forma de 
ferritina no fagócito ou levado para o meio extracelular 
pela ferroportina. 
* Ferro extracelular vai até o plasma onde é convertido pela 
ceruloplasmina em ferro férrico para poder se ligar a 
transferrina, ser transportado e chegar até os tecidos. 
* A ceruloplasmina é uma proteína de fase aguda sintetizada 
no fígado e que está normalmente presente plasma. 
*   A maioria do ferro presente na transferrina vem da 
reciclagem e apenas pequena quantidade da 

 
Excreção do Ferro: 
Homeostase do Ferro: 
Excreção do Ferro: 
* Não existe um mecanismo específico para a excreção de 
ferro no corpo humano → Importância de mecanismos 
regulatórios → controle da absorção 
* O leite materno também é um meio indireto de excreção 
de ferro. Neste caso, o ferro é excretado com a 
glicoproteína lactofemina (homóloga a trasnferina). 
 
 27
P3 - Bioquímica Fisiológica
Regulação intracelular: 
* IRP-1: Proteína Reguladora de Ferro 
* Feita através de proteínas reguladoras do ferro 
(IRP) e elementos responsivos ao ferro (IRE). 
* Os IRE’s são estruturas em alça presentes no RNAm 
aos quais as IRP’s se ligam. 
* Se a ligação for na extremidade 5’ ocorre inibição 
da tradução do RNAm em proteína. 
* Se a ligação ocorrer na extremidade 3’ ocorre 
inibição da degradação do RNAm e estabilização do 
mesmo, incentivando a tradução para proteína. 
* Ocomplexo IRP-IRE se liga na extremidade 5’ do 
RNAm da ferroportina e da ferritina, diminuindo 
sua síntese. Eles também se ligam na extremidade 
3’ do RNAm do DMT-1 e do TfR estimulando a sua 
síntese 
* Quando a quantidade de ferro intracelular 
reestabelece seu valor, o agrupamento Fe-S volta 
a se ligar à IRP-1, restabelecendo a aconitase e a 
IRP-2 é degradada por proteólises. 
Regulação extracelular: 
* Feita pela comunicação entre os locais de absorção, 
u t i l i z ação e estoque do ferro realizada pela hepcidina. 
Receptores de transferrina: 
- HFE - proteína hemocromatose humana 
- BMP - proteínas morfogenéticas ósseas 
- HJV – proteína hemojuvelina 
* TfR1– Expressão regulada pelo Fe plasmático 
- Sobrecarga Fe: ⇓ expressão 
- Maior afinidade pela transferrina diférrica 
- Maior afinidade pela HFE 
- Não tem ação catalítica 
* TfR2 – Não regulada pelo Fe 
- Menor afinidade pelo Fe 
 


 28
	Bilirrubina - Icterícea
	Bilirrubina: mesmo ducto que o do pâncreas, por isso colestase ou um tumor na cabeça do pâncreas que cause estenose do ducto, além de pancreatite, também pode gerar icterícea.
	FUNÇÕES DO FÍGADO:
	Metabólica: síntese, degradação e regulação
	Carboidratos, lipídios, protínas, minerais, vitaminas (K fator da coagulação, D absorção do cálcio), hormônios, transaminação de aa.
	Metabolização: detoxificaçãode xenobióticos
	Hidroxilação, oxido/redução e conjugação (glicuronatos, sulfatos) amônia e uréia (aa → amônia → ureia)
	Secretora/ Excretória:
	Lipoproteínas, fatores da coagulação e outras proteínas plasmáticas
	Bilirrubina, colesterol e ácidos biliares e outros
	Armazenamento e outras funções:
	Glicogênio, lipídeos, aminoácidos, vitaminas, ferro e outros minerais
	FORMAÇÃO DA BILIRRUBINA:
	Hemácea - hemólise (por enzimas hidrolases) → Hb (com enzimas e outras proteínas, como a mioglobina) → Heme (outro fragmento clivado é a globina) → Bileurdina e libera Fe+2 e CO2 → Bilirrubina livre ou indireta - BI (não conjugada)
	OBS: Essa bilirrubina livre (não conjugada) é lipossolúvel e transportada pela albumina.Tal BI deve adentrar nos hepatócitos (no fígado haverá proteínas X e Y, as quais farão com que a albumina fique de fora e a BI entre nos hepatócitos → o que se chama de captação).
	HEMÁCEAS:
	As hemácias são formadas na medula óssea e se destinam ao sistema circulatório, circulam por 120 dias e são destruídas (sofrerão hemólise).
	Muitas hemácias se autodestroem no baço, onde os espaços entre as trabéculas estruturais da polpa vermelha pelos quais devem passar a maioria das hemácias medem apenas 3 μm de largura em comparação com o diâmetro de 8 μm das hemácias.
	A ruptura das hemácias libera a hemoglobina, que é fagocitada de imediato pelos macrófagos em muitas partes do organismo, especialmente pelas células de Kupffer, no fígado, e pelos macrófagos no baço e na medula óssea.
	A Hb é captada pelo sistema retículo-endotelial sendo transformada pela hemeoxigenase em biliverdina, monóxido de carbono e ferro.
	A biliverdina-redutase converte a biliverdina em bilirrubina livre, sendo gradualmente liberada dos macrófagos para o plasma.
	A bilirrubina livre, quando chega ao fígado, é recolhida pelos hepatócitos por meio de sistemas proteicos, transportadores de membrana (proteínas X e Y), num processo chamado captação
	FORMAÇÃO DO GRUPAMENTO HEME:
	Succinil-coa (do ciclone krebs) + glicina => ALA atua para formar aminolevulianto => porfobilinogenio => porfirina => protoporfirina + ferro = > heme
	FORMAÇÃO DA BILIRRUBINA:
	Possui grupamento heme - principal substrato = composto químico - 80% desses na hemoglobina.
	O grupamento heme é um cromógeno de coloração vermelha, ao passo que a bilirrubina é um cromógeno amarelo/verde.
	A bilirrubina livre é lipossolúvel, porém, o suco biliar carrega apenas moléculas hidrofílicas ou anfipáticas.
	Para que a bilirrubina possa ser decretada a partir do suco biliar, através da enzima gicuronil transferase será adicionado glucuronil / glicoronil (ácidos glicorônicos/ glicoronídeos) a BL para torna-lá hidrossolúvel.
	Função do glucuronil: transformar uma substância lipossolúvel em hidrossolúvel.
	A bilirrubina pode se ligar a 1 ou 2 ácidos glicorônicos formando a Bilirrubina Direta ou Conjugada, a qual será mono ou diglucoronídeo.
	Será a bilirrubina direta que será excretada nas fezes.
	BT= BD + BI → Normalmente, há o dobro de BI.
	UROBILINOGÊNIO E UROBILINA:
	Urubilinogenio para ser liberado vira urobilina por causa da luz e do O2 atmosférico
	O Urobilinogênio é o pigmento incolor formado pela ação da flora bacteriana intestinal (redução saturando as duplas ligações) sobre a bilirrubina que, se reabsorvido pela mucosa intestinal (circulação entero-hepática), volta ao fígado, sendo excretado pelo rim na forma de urobilina.
	􏰀 A Urobilina é o urobilinogênio oxidado (ganhando uma dupla ligação) pela luz e oxigênio do ar atmosférico.
	􏰀 O urobilinogênio que não sofreu reabsorção, será reduzido pela flora bacteriana do colo transverso e descendente formando o estercobilinogênio (cor marrom → por conta disso as fezes são marrons).
	Se o indivíduo tiver secreção normal de bilirrubina suas fezes serão marrons. Se sua secreção estiver reduzida as fezes serão pálidas.
	􏰀 Próximo ao reto, o estercobilinogênio é transformado, por oxidação, em estercobilina (pigmento quase preto). Quanto maior o tempo que as fezes permanecem no reto, maior será a produção de estercobilina e maior será a intensidade da cor escura das fezes
	OBS:
	Urobilina sai na urina. Estercobilina sai nas fezes (lembra de esterco).
	Principal forma de exceção da bilirrrubina é na forma de estercorrrubina, mesmo que também seja liberada pela urina.
	No laboratório, a bilirrubina é fotossensível, é degradada com a luz. Assim, quando vai se dosar bilirrubina deve-se cuidar com a luminosidade.
	TRANSPORTE CANALICULAR DE BILIRRUBINA:
	Gradiente de concentração
	Movimento de ânions (no interior da célula) → proteína de transporte de ânion orgânico (gene OATP1 B1 organic-anion-transporting polypeptide)
	Transporte ativo
	Proteína transportadora: MRP-2 (gene ABC C ATP Binding Cassete
	TRANSPORTE BILIAR:
	Icteríceas:
	Neonatal
	Adquirida
	Pré-hepática
	Hepática
	Pós-hepática
	Hiperbilirrubinemia não - conjugada
	Predomínio da bilirrubina indireta.
	Produção excessiva de bilirrubina devido a hemólise excessiva de eritrócitos.
	O excesso de produção de BNC por glóbulos vermelhos doentes → anemia (causas pré-hepáticas).
	A reduzida eliminação de BNC por insuficiente captação hepática causada por alteração funcional ou hereditária (causas hepáticas).
	Isso quer dizer que não é captada e conjugada para a forma direta haverá o predomínio da BI.
	Comprometimento da conjugação hepática: deficiência da B-UGT (problema hepático).
	Icterícia neonatal
	Causas:
	Problema hepático, por não amadurecimento hepático
	Imediatamente ao nascimento (48-72 hs) e nas 2 primeiras semanas o lactente não conjuga bilirrubina com ácido glicurônico em quantidade suficiente para excreção da bile.
	A ligação da bilirrubina a albumina é inferior à do adulto
	Menor produção de albumina → BI livre a qual irá se depositar nos tecidos.
	ß Glicuronidase presente no leite materno (desconjugam os glicuronídios de bilirrubina aumentando a reabsorção de bilirrubina não- conjugada).
	Por isso, é comum RN terem icterícea por mais que não sejam imaturos, pois pode ser causada por essa enzima do leite materno
	Bilirrubina pode passar da mãe para feto.
	Bilirrubina total 4-12 mg/dL (desaparece no 7o dia)
	Hiperbilirrubinemia fisiológica.
	40 – 60% em nascidos hígidos.
	80% em prematuros.
	Tratamento com luz fluorescente (forma dímeros mais polares).
	IMPORTANTE:
	Doenças Hemolíticas → Produção em excesso de bilirrubina → Icterícia (causa pré hepática)
	Se for excesso de produção ou problema na captação ou conjugação o predomínio será da bilirrubina livre (indireta)
	Se não capta não conjuga
	Se não conjuga, novamente, não haverá direta.
	Se for excreção hepática diminuída - por uma oclusão dentro do fígado ou diminuição da secreção biliar, - haverá o predomínio da bilirrubina conjugada (direta) mas também afetará a indireta.
	BT= BD + BI
	Em condições fisiológicas, há o dobro de BI.
	Colúria: excesso de bilirrubina DIRETA na urina. Obrigatoriamente, será da direta, pois a indireta é lipossolúvel, não vai estar na urina.
	Icterícia Hemolítica (Pré-Hepática)
	Funções excretoras do fígado não são afetadas. 􏰀
	Bilirrubina Formada > Bilirrubina Excretada.
	􏰀Bilirrubina livre aumenta.
	Produção de bilirrubina > capacidade de conjugação com ácido glicurônico.
	Lise aumentada de hemácias
	Hemólise adquirida (Malária).
	Hemólise hereditária (Anemia falciforme, Eritroblastose fetal).
	Icteríciahepatocelular (Hepática)
	Lesão no hepatócito.
	Diminuição da captação, conjugação ou excreção da bilirrubina.
	Importante:
	􏰀Predomínio da bilirrubina não-conjugada no sangue: captação e conjugação diminuídos.
	Predomínio da bilirrubina conjugada: excreção diminuída.
	Colúria: excesso da bilirrubida direta na urina.
	Hiperbilirrubinemia conjugada
	Predomínio da bilirrubina direta
	Quando mais de 50% da bilirrubina sérica está conjugada.
	􏰀 Resulta da diminuição da secreção canalicular e/ou drenagem biliar das diferentes formas de bilirrubina conjugada, bem como de outros ânions orgânicos comuns a esse sistema de transporte.
	Refluxo, através dos hepatócitos, para a linfa através do espaço de Disse e daí para o plasma.
	Filtrada pelo glomérulo junto com outros ânions orgânicos quando há redução de excreção hepatobiliar. 􏰀
	A icterícia colestérica pode ser diferenciada das demais com base na retenção de todos os componentes da bile e nos efeitos provocados pelo acumulo excessivo de sais biliares.
	Icterícia obstrutiva (Pós- Hepática)
	Obstrução dos ductos biliares ou por Hepatopatia
	Velocidade de formação da bilirrubina normal mas
	esta não tem como chegar ao intestino.
	􏰀 Causas:
	Cálculo biliar COLELITÍASE (na ampola de Vater e bolsa de Hartmann)
	COLECISTITE (inflamação da vesícula) devido a impactação de calculo no ducto cístico, cistos, hiperplasias no pâncreas, pancreatite e adenocarcinoma ductular (pâncreas) impedem a secreção do suco biliar.
	A bilirrubina conjugada retorna a linfa após ruptura dos canalículos biliares e depois para o sangue.
	Acolia fecal: fezes claras
	Como não forma a estercobilirrubina as fezes são claras → falta de bilirrubina direta no intestino por conta da obstrução.
	Quanto mais concentrado → maior o risco de dar calculo
	Hiperbilirrubinemias genéticas
	Predomínio da BL
	Não conjugadas:
	Síndrome de Crigler-Nijjar (Tipo I e Tipo II) → defeito na enzima de conjugação. Aumenta a indireta.
	Diferença entre 1 e 2 → 1 é ausência total da enzima, levando a uma morte súbita. 2 → a enzima funciona pouco.
	Síndrome de Gilbert → benigna
	Síndrome de Kernicterus
	Síndrome de Crigler-Nijjar
	Evolui para lesão neurológica (kernicterus), ausência da atividade da enzima que promove a conjugação da bilirrubina (B–UGT).
	Manutenção da albumina plasmática, prevenção de situações hemolítica, de jejum prolongado, de infecções intercorrentes e de esforço físico excessivo (catabolismo excessivo).
	Como medida de intervenção imediata utiliza -se exsanguineo transfusão e plasmaferese (retirada da bilirrubina). Utiliza-se fármacos xenobióticos → induzem as enzimas a fazerem uma degradação oxidava da bilirrubina.
	Indução do Cit P450, envolvidos na degradação oxidativa da bilirrubina, por certos agentes farmacológicos. Uso de fenobarbital para aumentar a atividade da enzima glicoronil transferase.
	Tipo I: Autossômica recessiva, ausência total de bilirrubina- UGT (fatal → morte).
	Tipo II: Autossômica dominante, redução menos pronunciada nos níveis hepáticos de bilirrubina-UGT(não-fatal).
	Para a Síndrome de Crigler-Nijjar tipo II (pois a I é fatal):
	Evitar:
	Situação hemolítica
	Jejum prolongado (aumento de bilirrubina)
	Malária
	Anemia falciforme
	Recomendável:
	Tomar fenobarbital (na I não adianta pois não terá a enzima)
	Obs:
	Pode evoluir para lesão neurológica (kernicterus): como tem o defeito na conjugação, se não conjuga aumenta a indireta. Excesso de bilirrubina livre no cérebro, ausência da atividade da enzima que promove a conjugação da bilirrubina (B–UGT).
	Síndrome de Gilbert
	Benigna
	Atividade apenas reduzida não cessada
	Mutação no gene da UGT (TA).
	Manifesta -se por uma redução do clearance hepático de bilirrubina, causado por uma deficiente captação e/ou conjugação.
	Tende aumentar por estresse emocional e físico, fadiga, consumo de álcool (aumenta o catabolismo) ou doença intercorrente e a diminuir por ingestão calórica (diminui o processo catabólico).
	Apesar de uma patogenia complicada e pouco esclarecida a doença é facilmente controlada e benigna, razão pela qual não se recomenda qualquer terapêutica
	Síndrome de Kernicterus
	Acúmulo de bilirrubina livre no cérebro
	Hiperbilirrubinemia não conjugada que origina disfunção neurológica e pode levar a morte.
	Causa perda auditiva, problemas de visão e retardo mental.
	Hiperbilirrubinas genéticas conjugadas
	Síndrome de Dubin-Johnson
	Síndrome de Rotor
	Síndrome Dubin-Johnson - conjugada
	Autossômica recessiva que causa secreção canalicular deficiente de conjugados de bilirrubina (BG) devido a ausência da proteína transportadora de glicuronídios de bilirrubina (MRP2).
	Mutações no gene ABC C2 (ATP Binding Cassete family) que fornece instruções para fazer uma proteína chamada proteína de resistência múltipla 2 (MRP2). Essa proteína atua como uma bomba para transporte de substâncias para fora do fígado, rins, intestino, placenta ou para que possam ser excretados do corpo
	Caracteriza–se por hiperbilirrubinemia moderada, não hemolítica.
	Além da icterícia, a maioria não apresenta outros sintomas.
	Nenhum tratamento é indicado para essa síndrome, uma vez que é considerada benigna.
	Carrega também o canal biliar até o duodeno = não apenas o canalícolo biliar
	Síndrome de Rotor - conjugada
	Autossômica recessiva na qual apresenta uma hiperbilirrubinemia conjugada de natureza crônica.
	Difere da síndrome de Dubin–Johnson por apresentar alteração na captação hepática e/ou na ligação intracelular de ânions orgânicos no fígado proteína de transporte de ânion orgânico (OATP1B1)
	Assintomática e com excelente prognóstico.
	Classificação das Hiperbilirrubinas: