Catabolismo dos ácidos graxos

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Lívi� �aí� Rodrigue� C�t� - XXXI - Medicin�
➥ O catabolism� d�� ácid�� grax��
Visão Geral
● Os ácidos graxos armazenados no tecido adiposo, na forma de TAG neutro, são a principal
reserva de combustível do organismo, pois fornecem estoques concentrados de energia
metabólica por serem altamente reduzidos e muito anidros
● Os ácidos graxos são reduzidos à H2O e CO2
A Liberação dos ácidos graxos dos TAG
● A mobilização dos lipídios requer a liberação hidrolítica de glicerol e de ácido graxo a partir
de TAG (triacilglicerol). Tal processo é iniciado por uma lipase sensível a hormônio (LSH),
que remove o carbono 1 e/ou 3 do TAG e o processo de remoção de ácidos graxos continua
pelas enzimas específicas dos diacilgliceróis e monoacilgliceróis
1) Ativação da LSH: É ativada ao ser fosforilada por uma proteína cinase dependente de AMPc
na presença, principalmente, de glucagon e adrenalina que ativam a adenilato-ciclase
2) Destino do glicerol: O glicerol liberado no processo de degradação de TAG não podem ser
metabolizados nos adipócitos, pois essas células não apresentam a enzima glicerol-cinase.
Dessa forma, o glicerol é transportado ao fígado pela circulação onde será fosforilado em
glicerol-fosfato que será utilizado na síntese de TAG no fígado ou em DHAP por ação da
glicerol-fosfato-desidrogenase
3) Destino dos ácidos graxos: Os ácidos graxos livres (AGL) não esterificados movem-se
através da membrana celular dos adipócitos e ligam-se à albumina plasmática, sendo
transportados aos tecidos onde sofrerão ativação e formarão derivados de CoA para serem
oxidados e fornecer energia metabólica
NOTA: Os AGL não podem ser usados como combustível nos eritrócitos, pois não possuem
mitocôndrias e nem no sistema nervoso central
1ª etapa: β-Oxidação de ácidos graxos
● A principal via de catabolismo dos ácidos graxos ocorre na mitocôndria, chamada de
β-oxidação, na qual fragmentos de dois carbonos são removidos sucessivamente a partir da
carboxila terminal da acil-CoA, produzindo acetil-CoA, NADH e FADH2
1) Transporte de AGCL para o interior da mitocôndria: Após entrar na célula, o AGCL é
convertido no citosol em um derivado ligado à CoA por ação da tiocinase (uma enzima de
membrana externa)
NOTA: Visto que a β-oxidação ocorre na matriz mitocondrial, o ácido graxo precisa ser
transportado através da membrana mitocondrial interna impermeável à CoA. Dessa forma, um
transportador especializado em carrear o grupo acila de cadeia longa transporta-o do citosol
para a matriz mitocondrial. Esse transportador chama-se carnitina e o processo limitante de
velocidade da degradação de ácidos graxos chama-se lançadeira de carnitina
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a) Etapas da translocação do AGCL: O grupo acila é inicialmente transferido da CoA para a
carnitina por ação da carnitina-palmitoil-transferase I (CPT-I; enzima de membrana externa).
Essa reação forma acil-carnitina e regenera CoA livre . Depois, a acil-carnitina é transportada
para dentro da matriz mitocondrial pela carnitina-acilcarnitina-translocase, sendo trocada por
carnitina livre. A CPT-II (enzima de membrana interna) catalisa a transferencia do grupo acila
da carnitina para o CoA na matriz mitocondrial, regenerando, assim, a carnitina livre
Ciclo da carnitina
b) Inibidor da lançadeira da carnitina: A malonil-CoA inibe a CPT-I o que impede a entrada
de grupos acila de cadeia longa na matriz mitocondrial. Além disso, uma alta relação entre
acetil-CoA/CoA diminui a velocidade da oxidação
c) Fontes de Carnitina: Na dieta, é encontrada principalmente em carnes, mas pode ser
oriunda da síntese endógena a partir dos aminoácidos lisina e metionina por vias enzimáticas
hepática e renal. Os músculos esqueléticos e cardíacos dependem da carnitina distribuída pelo
sangue
d) Deficiências de Carnitina: Promove a redução da capacidade do tecido de utilizar AGCL
como combustível metabólico
A deficiência secundária de carnitina ocorre por várias razões, como doenças hepáticas que
reduzem a síntese de carnitina, subnutrição ou vegetariano, gestações, infecções graves,
queimaduras, traumas e pacientes em hemodiálise
A deficiência genética de CPT-I afeta o fígado, incapacitando-o de utilizar AGCL como
combustível metabólico, prejudicando a capacidade desse tecido em sintetizar glicose no
estado de jejum
A deficiência genética de CPT-II afeta o músculo esquelético e cardíaco
2) Entrada de ácidos graxos de cadeia curta e média na mitocôndria: Ácidos graxos com
cadeia menor ou igual a 12 carbonos atravessam a membrana interna da mitocôndria sem a
lançadeira de carnitina ou sistema de CTP-I sendo, no interior da mitocôndria, ativados em
seus derivados de CoA e oxidados
3) Reações de beta-oxidação de ácidos graxos: O primeiro ciclo da beta-oxidação consiste em
uma sequência de quatro reações envolvendo o carbono beta (Carbono 3) a qual resulta na
redução da cadeia em dois carbonos
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A sequência: Oxidação, produzindo FADH2, hidratação, oxidação, produzindo NADH e uma
clivagem tiólica, liberando uma molécula de acetil-CoA. Essas quatro etapas serão repetidas
(n/2-1) em ácidos graxos de cadeia par e saturada
ácidos graxos saturados com cadeia par
4) Energia produzida pela oxidação dos ácidos graxos: Pode-se produzir, líquido, 129 ATPs
5) Deficiência de acil-CoA-desidrogenase de ácidos graxos de cadeia média: É uma doença
autossômica recessiva e um dos erros inatos mais comuns do metabolismo e da oxidação de
ácidos graxos que resulta em uma redução da capacidade de oxidar ácidos graxos de cadeia
média (6 a 10 carbonos) que se acumulam na urina e causam hipoglicemia grave
6) Oxidação de ácidos graxos com número ímpar de carbonos: A beta-oxidação de ácidos
graxos saturados com número ímpar de carbono ocorre pelas mesmas etapas que as cadeias
pares, porém finaliza com uma molécula de três carbonos. Esse composto, o propionil-CoA, é
metabolizado em uma via de três reações
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7) Oxidação de ácidos graxos insaturados: A oxidação de ácidos graxos insaturados produz
menos energia do que a oxidação dos ácidos graxos saturados, pois são menos reduzidos e,por
isso, menos equivalentes redutores podem ser produzidos a partir de suas estruturas
8) Oxidação no peroxissomo: Os ácidos graxos de cadeias muito longas sofre,
preliminarmente, beta-oxidação peroxissomal produzindo um ácido graxo de cadeia encurtado
e ligado à carnitina que será transportado para a mitocôndria onde sofrerá oxidação. Neste
mecanismo não há produção de ATP, pois a reação é catalisada pela acil-CoA-desidrogenase
que contém FAD. O FADH2 produzido será oxidado pelo oxigênio molecular e reduzido à
H2O2
Alfa-oxidação de ácidos graxos
● Ocorre quando o ácido graxo, o ácido fitânico, não é substrato para a atuação da enzima
acil-CoA-desidrogenase
Regulação da degradação dos ácidos graxos
● A oxidação dos ácidos graxos consome um combustível precioso e é regulada de forma que
ocorra apenas quando houver a necessidade de energia.
● No fígado, a acil-graxo-CoA formada no citosol tem duas vias principais abertas: (1)
b-oxidação por enzimas na mitocôndria ou (2) conversão em triacilgliceróis e fosfolipídeos
por enzimas no citosol
● Duas enzimas são essenciais na coordenação do metabolismo dos ácidos graxos: a
acetil-CoA-carboxilase (ACC), primeira enzima na síntese dos ácidos graxos e a
carnitina-aciltransferase I (CPT I), que limita o transporte de ácidos graxos para dentro da
matriz mitocondrial para a b-oxidação
● O ciclo de carnitina é um ponto limitante na oxidação de ácidos graxos
- Malonil-CoA: É um intermediário na biossíntese citosólica de ácidos graxos, que
ocorre quando o animal está em uma condição alimentada - alta concentração de
insulina - e o excesso de glicose, que não pode ser oxidado ou armazenado como
glicogênio, é convertido em ácidos graxos no citosol, para armazenamento como
triacilglicerol. A inibição da carnitina-aciltransferase I pela malonil-CoA garante que
a oxidação de ácidosgraxos seja inibida quando o fígado está amplamente suprido de
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glicose como combustível e está produzindo triacilgliceróis a partir do excesso de
glicose. Portanto, o malonil-CoA, impede a entrada de ácidos graxos na mitocôndria