GLICONEOGÊNESE e VIA DAS PENTOSES

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TUTORIA IV – SESSÃO V
GLICONEOGÊNESE
A síntese de glicose a partir de precursores não carboidrato, a chamada gliconeogênese.
Tendo em vista que as reservas diretas de glicose são suficientes para atender às necessidades de glicose por cerca de um dia, a gliconeogênese é especialmente importante durante um período maior de jejum ou de inanição.
A gliconeogênese converte piruvato em glicose.
Os precursores não carboidrato da glicose são inicialmente transformados em piruvato ou entram na via na forma de intermediários, tais como oxaloacetato e di-hidroxiacetona fosfato. Os principais precursores não carboidratos são lactato, aminoácidos e glicerol.
· LACTATO
O lactato é formado pelo músculo esquelético ativo quando a velocidade da glicólise excede a do metabolismo oxidativo (quando as necessidades de ATP excedem a capacidade de organismo de fornecer O2). O lactato é prontamente convertido em piruvato pela ação da lactato desidrogenase.
No CICLO DE CORI, O lactato é convertido em glicose (pelo fígado) e é liberado no sangue. (O LACTATO É PRODUZIDO PELO MUSCULO DURANTE OS EXERCICIO FÍSICO E POR CELULAS QUE NÃO POSSUEM MITOCONDRIA)
· AMINOÁCIDOS (AAS)
Os aminoácidos provêm da proteína alimentar e, durante a inanição, da degradação das proteínas dos músculos esqueléticos.
· alfa-Cetoácidos podem entrar no CK e produzir oxaloacetato - um precursor direto do fosfoenolpiruvato.
· OBS: Acetil-CoA e compostos que a produzem [ex: acetoacetato e aminoácidos cetogênicos como lisina e leucina] NÃO podem levar à síntese de glicose. Isso se deve à natureza IRREVERSÍVEL da reação da Complexo-PD, que converte piruvato em acetil-CoA.
· GLICEROL
A hidrólise de triacilgliceróis nos adipócitos produz glicerol e ácidos graxos. O glicerol pode entrar na via da gliconeogênese ou da glicólise convertido em di-hidroxiacetona fosfato.
· O GLICEROL é liberado durante a hidrólise de TAGS, no tecido adiposo e é levado ao FÍGADO pelo sangue.
· O glicerol é fosforilado pela GLICEROL-CINASE, resultando em glicerol-fosfato 
· O glicerol-fosfato é oxidado pela GLICEROL-FOSFATO-DESIDROGENASE, produzindo diidroxiacetona-fosfato (DHAP) - um intermediário da glicólise/gliconeogênese. 
· OBS: Os adipócitos não podem fosforilar o glicerol, pois não apresentam a glicerol-cinase.
O principal local da gliconeogênese é o fígado, com um pequeno percentual também ocorrendo nos rins. Também ocorre alguma gliconeogênese no cérebro, nos músculos esqueléticos e no músculo cardíaco. Mais propriamente, a gliconeogênese no fígado e nos rins ajuda a manter o nível sanguíneo de glicose de modo que o cérebro e os músculos consigam extrair glicose suficiente para atender às suas demandas metabólicas.
Gliconeogênese não é o reverso da glicólise
Na glicólise, a glicose é convertida em piruvato; na gliconeogênese, piruvato é convertido em glicose. Contudo, a gliconeogênese não é o reverso da glicólise. Várias reações têm de ser diferentes, porque o equilíbrio termodinâmico da glicólise está mais para o lado da formação do piruvato. 
ETAPAS DA GLICONEOGÊNESE
1. PIRUVATO OXALOACETATO
· A primeira etapa da gliconeogênese é a carboxilação do piruvato para formar oxaloacetato à custa de uma molécula de ATP. OCORRE DENTRO DA MITOCONDRIA.
A piruvato carboxilase é de especial interesse por causa de suas propriedades estruturais, catalíticas e alostéricas. a formação de carboxibiotina, depende da presença de acetil-CoA. A biotina não é carboxilada, a não ser que a acetil-CoA se ligue à enzima. A acetil-CoA não exerce efeito sobre a segunda reação parcial. A ativação alostérica da piruvato carboxilase por acetil-CoA é um mecanismo de controle fisiologicamente, porque a quantidade de acetil-CoA interfere na necessidade de oxaloacetato. Portanto, a quantidade de acetil-coa pode terminar a via do oxaloacetato, se é convertido em glicose ou se repõe o ciclo do ácido cítrico. Isso resulta num mecanismo de síntese efetiva ou reposição de componentes da via. É UMA ENZIMA MITOCONDRIAL
· A piruvato carboxilase contém uma coenzima (biotina) que forma um intermediário (apoenzima-biotina-CO2) que carboxila o piruvato.
· 
2 OXALOACETATO fosfoenolpiruvato
· o oxaloacetato é descarboxilado e fosforilado para originar fosfoenolpiruvato à custa do alto potencial de transferência de fosforila do GTP.
· O oxaloacetato lançado ao citoplasma e convertido em fosfoenolpiruvato. 
· Oxaloacetato, o produto da reação da piruvato carboxilase, precisa, portanto, ser transportado para o citoplasma para completar a via. Ele é transportado da mitocôndria na forma de malato: oxaloacetato é reduzido a malato dentro da mitocôndria pela malato desidrogenase mitocondrial ligada a NAD-H. Depois que o malato é transportado atravessando a membrana mitocondrial ele é reoxidado a oxalacetato pela malato desidrogenase citosólica ligada a NAD+ no citoplasma. A formação de oxaloacetato a partir de malato também fornece NADH para utilização nas etapas seguintes da gliconeogênese. Finalmente, o oxaloacetato é simultaneamente descarboxilado e fosforilado pela fosfoenolpiruvato carboxiquinase para produzir fosfoenolpiruvato. O doador de fosforila é GTP. O CO2 que foi adicionado ao piruvato pela piruvato carboxilase sai nesta etapa.
· ESSA CARBOXILAÇÃO E A DESCARBOXILAÇÃO SÃO DE EXTREMA IMPORTÂNCIA PARA “APRISIONAR” O ISÔMERO INSTÁVEL, E SÃO MAIS FAVORÁVEIS QUE A FOSFORILAÇÃO ENERGETICAMENTE FALANDO.
· Uma molécula de ATP é utilizada para impulsionar o acréscimo de uma molécula de CO2 ao piruvato na etapa de carboxilação. Esse CO2 é, a seguir, removido para impulsionar a formação do fosfoenolpiruvato na reação de descarboxilação. Muitas vezes descarboxilações impulsionam reações que, de outro modo, seriam extremamente endergônicas.
· O OAA é DESCARBOXILADO e FOSFORILADO no citosol pela PEP-CARBOXICINASE(PEPCK), formando o PEP. • A reação utiliza energia da hidrólise da coenzima GTP. • O PEP sofre então as reações da glicólise, andando no sentido inverso, até chegar à frutose-1,6-bisfosfato
8. frutose 1,6-bisfosfato frutose 6-fosfato
· Uma vez formado, o fosfoenolpiruvato é metabolizado por enzimas da glicólise, mas no sentido reverso. Estas reações estão perto do equilíbrio em condições intracelulares; então, quando as condições favorecerem a gliconeogênese, as reações reversas ocorrerão até que seja alcançada a próxima etapa IRREVERSÍVEL.
· Esta etapa é a hidrólise da frutose 1,6-bisfosfato a frutose 6-fosfato e Pi.
· A enzima responsável por esta etapa é a frutose 1,6-bisfosfatase. Semelhante à sua equivalente glicolítica, ela é uma enzima alostérica que participa na regulação da gliconeogênese.
· A desfosforilação da frutose-1,6-bisfosfato pela FRUTOSE-1,6-BISFOSFATASE contorna a reação irreversível da PFK-1 e fornece uma via energeticamente favorável para a formação de F6P.
· Essa reação é um importante sítio regulatório da gliconeogênese.
9 A frutose 6-fosfato gerada pela fosfoglicose imoserase glicose 6- fosfato.
Na maioria dos tecidos, a gliconeogênese termina aqui. Glicose livre não é produzida, em vez disso, a glicose 6-fosfato é processada de outro modo, notadamente formando glicogênio.
Uma vantagem de terminar a gliconeogênese em glicose 6-fosfato é que, diferente da glicose livre, a molécula não é transportada para fora da célula. Para manter a glicose dentro da célula, a produção de glicose livre é controlada de duas maneiras:
1. A enzima glicose 6-fosfatase é regulada
2. a enzima é encontrada somente em tecidos cuja obrigação metabólica é manter a homeostase da glicose sanguínea, tecidos que liberam glicose para o sangue. Estes tecidos são o fígado e, em menor grau, os rins.
Esta etapa final na produção de glicose não ocorre no citoplasma. Em vez disso, a glicose 6- fosfato é transportada para o lúmen do retículo endoplasmático, onde é hidrolisada em glicose pela glicose 6-fosfatase, que está ligada à membrana.
10. Desfosforilação da glicose-6-fosfatoA produção de glicose livre é um ponto de controle importante.
• A desfosforilação da G6P pela GLICOSE-6-FOSFATASE contorna a reação irreversível da hexocinase.
 • Ação da G6Pase é ATIVADA pelas ↑ concentrações de F6P.
• As reações irreversíveis da glicólise, catalisadas pela: 
- hexocinase
 - fosfofrutocinase-1 [3]
 - piruvato-cinase [1] 
são contornadas pela ação das enzimas: 
- glicose-6-fosfatase [4],
 - frutose-1,6-bisfosfatase [3] 
- PEP-carboxicinase [2]
 - piruvato-carboxilase [1]
Na gliconeogênese, o equilíbrio das 7 reações reversíveis da glicólise é deslocado para favorecer a síntese de glicose como resultado da formação irreversível de PEP, frutose-6-fosfato e glicose, catalisada pelas enzimas gliconeogênicas.
REGULAÇÃO DA GLICONEOGÊNESE 
• A regulação da gliconeogênese é determinada pelos níveis de GLUCAGON e pelos substratos gliconeogênicos.
 A. GLUCAGON: Esse hormônio estimula a gliconeogênese por meio de três mecanismos. 1) O GLUCAGON inibe a PFK2 e reduz os níveis de 2,6-FBP. Essa queda de 2,6-FBP ativa a 1,6-FBPase.
2) O GLUCAGON aumenta a concentração de AMPc, que ativa uma Proteína cinase, que FOSFORILA a Piruvato quinase (PK), enzima que catalisa a formação de piruvato, tornando-a INATIVA. Assim, acumula o piruvato e o Acetil CoA favorecendo a ativação da Piruvato-C e a formação do oxaloacetato.
3) O GLUCAGON aumenta a transcrição do gene da PEP-carboxicinase (catalisa OAA → PEP)
Para promover a glicólise, a insulina estimula a expressão da fosfofrutoquinase, da piruvatoquinase e da enzima bifuncional que sintetiza e degrada F-2,6BP. O glucagon eleva-se durante o jejum, quando a gliconeogênese é necessária para repor a escassez de glicose. Para promover a gliconeogênese, o glucagon inibe a expressão das três enzimas glicolíticas reguladas e estimula, em vez disso, a produção de duas enzimas-chave da gliconeogênese, fosfoenolpiruvato carboxiquinase e frutose 1,6-bisfosfatase.
B. Disponibilidade de substrato
Níveis ↓de INSULINA favorecem a mobilização de AAS a partir das proteínas musculares e fornecem esqueletos carbonados para a gliconeogênese.
C. ↑ acetil-CoA. No jejum o GLUCAGON estimula a lipólise, isso faz com que a concentração de AGS ↑ no fígado, que são β-oxidados formando muito Acetil- CoA. O Acetil CoA formado ATIVA a PIRUVATO CARBOXILASE.
D. Inibição alostérica pelo AMP. 
• A frutose-1,6-bisfosfatase é inibida por AMP- um composto que ativa a PFK1.
 • O AMP estimula vias que oxidam nutrientes, fornecendo energia para a célula. 
OBS: ATP e NADH, produzidos em no jejum por vias catalíticas, como a oxidação dos ácidos graxas, são necessários para a gliconeogênese.
O lactato produzido pelo músculo esquelético ativo e pelas hemácias é uma fonte de energia para outros órgãos. As hemácias não possuem mitocôndrias e nunca podem oxidar completamente a glicose. No músculo esquelético em contração durante exercício vigoroso, a velocidade na qual a glicólise produz piruvato excede a velocidade de oxidação deste no ciclo do ácido cítrico.
O lactato precisa ser convertido de novo em piruvato, antes que possa ser metabolizado. Tanto o piruvato como o lactato difundem se para fora destas células em direção ao sangue graças a carreadores. No músculo esquelético em contração, a formação e a liberação de lactato permitem que o músculo gere ATP na ausência de oxigênio e desvia o ônus de metabolizar o lactato do músculo para outros órgãos. O piruvato e o lactato na corrente sanguínea têm dois destinos. Em um deles, as membranas plasmáticas de algumas células, particularmente as do músculo cardíaco, contêm carreadores que as tornam muito permeáveis ao lactato e ao piruvato. Estas moléculas difundem-se do sangue para tais células permeáveis. Uma vez dentro destas células bem oxigenadas, o lactato pode ser revertido em piruvato e metabolizado pelo ciclo do acido cítrico e pela fosforilação oxidativa para gerar ATP. 
O emprego de lactato no lugar de glicose por estas células torna a glicose circulante mais disponível para as células musculares ativas. No outro destino, o excesso de lactato chega ao fígado e é convertido inicialmente em piruvato e, então, em glicose pela gliconeogênese. O músculo esquelético em contração fornece lactato para o fígado, que o utiliza para sintetizar e liberar glicose. Assim, o fígado restaura o nível de glicose necessário para as células musculares ativas, que derivam o ATP da conversão glicolítica de glicose a lactato. Estas reações constituem o ciclo de Cori.
VIA DAS PENTOSES FOSFATO
A rota da pentose fosfato é basicamente um desvio da primeira etapa da glicólise que produz NADPH e Ribose-5-P (bem como outros monossacarídeos pentose). A glicose-6-fosfato é um precursor comum a ambas as rotas.
É uma via encontrada para preencher as necessidades de NADPH dos organismos e dos tecidos.
É uma via crucial para a fonte de NADPH, bem como para a proteção contra o estresse oxidativo.
Nenhum ATP é consumido ou produzido.
A via produz também a RIBOSE-5-FOSFATO, carboidrato necessário p/ a síntese de nucleotídeos.
Possui duas fases:
1. Oxidativa – Geração oxidativa de NADPH (IRREVERSÍVEIS)
· G6P -> RIBULOSE 5-P -> RIBOSE 5-P (é componente do RNA, DNA, ATP, NADH, FAD e da coenzima A)
· Produz NADPH por G6P
2. Interconversão não oxidativa de açúcares (REVERSÍVEIS)
· O excesso de açúcares de cinco carbonos pode ser convertido em intermediários da via glicolítica. Todas essas reações ocorrem no citoplasma.
A fase oxidativa da via das pentoses fosfato começa com a desidrogenação da glicose 6-fosfato no carbono 1, em uma reação catalisada pela glicose 6-fosfato desidrogenase.
O produto é a 6-fosfoglicono-δ-lactona (GLICOLACTONA), um éster intramolecular entre o grupo carboxila C1 e o grupo hidroxila C-5. A etapa seguinte consiste na hidrólise da 6-fosfoglicono-δ-lactona por uma lactonase específica, produzindo 6-fosfogliconato. Esse açúcar de seis carbonos é então descarboxilado de modo oxidativo pela 6-fosfogliconato desidrogenase, produzindo ribulose-5- fosfato. O NADP + é novamente o aceptor de elétrons. Essa reação irreversível produz 1 pentose-fosfato C02, e 2ª molécula de NADPH.
anemia hemolítica induzida por fármacos era causada por uma deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase, a enzima que catalisa a primeira etapa da fase oxidativa da via das pentoses fosfato. O resultado consiste em uma escassez de NADPH em todas as células, porém essa deficiência é mais aguda nos eritrócitos. O defeito, que é herdado no cromossomo X, constitui a doença mais comum decorrente de uma disfunção enzimática, afetando centenas de milhões de pessoas. O principal papel do NADPH nos eritrócitos é reduzir a forma dissulfeto da glutationa na forma sulfidrila. A enzima que catalisa a regeneração da glutationa reduzida é a glutationa redutase. 
Os eritrócitos com nível diminuído de glutationa reduzida são mais suscetíveis à hemólise.
Na ausência de glicose 6-fosfato desidrogenase, os peróxidos continuam lesionando as membranas, visto que não há produção de NADPH para restaurar a glutationa reduzida. A glutationa reduzida também é essencial na manutenção da estrutura normal dos eritrócitos, pois mantém a estrutura da hemoglobina.
Na ausência de níveis adequados de glutationa reduzida, os grupos sulfidrila da hemoglobina não podem ser mais mantidos na forma reduzida. Em seguida, as moléculas de hemoglobina estabelecem ligações cruzadas umas com as outras, formando agregados, denominados corpúsculos de Heinz, nas membranas celulares. As membranas lesionadas pelos corpúsculos de Heinz e pelas espécies reativas de oxigênio ficam deformadas, e a célula tende a sofrer lise.
Com efeito, a deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase fornece uma proteção contra a malária causada pelo Plasmodium falciparum. Os parasitos que causam essa doença necessitam de glutationa reduzida e dos produtos da via das pentoses fosfato para o seu crescimento ideal. Por conseguinte, a deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase constitui um mecanismo de proteção contra a malária,o que explica a sua alta frequência em regiões do mundo infestadas pela malária
A síntese de glicose-6-fosfato-desidrogenase hepática, como a enzima-chave para a glicólise e a síntese de ácidos graxos, é induzida pela razão insulina/glucagon aumentada após uma refeição rica em carboidratos.
As reações precedentes produzem duas moléculas de NADPH e uma molécula de ribulose 5-fosfato para cada molécula de glicose 6-fosfato oxidada. A ribulose 5-fosfato é subsequentemente isomerizada em ribose 5-fosfato pela fosfopentose isomerase.
REAÇÕES REVERSÍVEIS NÃO-OXIDATIVAS
• Essas reações catalisam a interconversão de açúcares de 3, 4, 5, 6 e 7 carbonos. 
• Essas reações permitem que a ribulose-5-fosfato seja convertida em ribose-5-fosfato ou em intermediários da glicólise (F6P e gliceraldeído-3-P). 
• células que possuem reações biossintéticas de redução apresentam maior necessidade de NADPH do que de ribose-5-fosfato. Assim, a transcetolase (transf 2C) e a transaldolase (transf 3 C) convertem a ribulose-5-fosfato, em gliceraldeído-3-P e F6P.
 • Quando a demanda por ribose é maior do que a necessidade de NADPH, as reações não-oxidativas podem proporcionar a biossíntese da ribose-5-fosfato a partir de gliceraldeído-3-fosfato e de frutose-6-fosfato. ISSO ACONTECE QUANDO A SINTESE DE ÁCIDOS GRAXOS SE FAZ NECESSÁRIA.
 
A velocidade da via das pentoses fosfato é controlada pelo nível de NADP + .
A primeira reação no ramo oxidativo da via das pentoses fosfato, a desidrogenação da glicose 6- fosfato, é essencialmente irreversível. Com efeito, essa reação limita a velocidade em condições fisiológicas e atua como local de controle. O fator regulador mais importante é o nível de NADP + . Baixos níveis de NADP + reduzem a desidrogenação da glicose 6-fosfato, visto que ele é necessário como aceptor de elétrons. O efeito dos baixos níveis de NADP + é intensificado pelo fato de que o NADPH compete com o NADP + pela ligação à enzima. A razão entre NADP + e NADPH no citoplasma de uma célula hepática de um rato bem alimentado é de cerca de 0,014, ou seja, várias ordens de magnitude abaixo da razão entre NAD+ e NADH, que é de 700 nas mesmas condições. O acentuado efeito do nível de NADP + sobre a velocidade da fase oxidativa assegura que não haja produção de NADPH, a não ser que o suprimento necessário para as biossínteses redutoras seja baixo. A fase não oxidativa da via das pentoses fosfato é controlada principalmente pela disponibilidade de substratos.
O fluxo da glicose 6-fosfato depende da necessidade de NADPH, de ribose 5-fosfato e de ATP
1. Há necessidade de muito mais ribose 5-fosfato do que de NADPH. Por exemplo, as células que sofrem rápida divisão necessitam de ribose 5-fosfato para a síntese dos precursores nucleotídios do DNA. A maior parte da glicose 6-fosfato é convertida em frutose 6-fosfato e gliceraldeído 3- fosfato pela via glicolítica. Em seguida, a transaldolase e a transcetolase convertem duas moléculas de frutose 6-fosfato e uma molécula de gliceraldeído 3-fosfato em três moléculas de ribose 5-fosfato por uma reversão das reações descritas anteriormente
2. Tanto o NADPH quanto o ATP são necessários. Como alternativa, a ribose 5-fosfato formada pela fase oxidativa da via das pentoses fosfato pode ser convertida em piruvato. A frutose 6- fosfato e o gliceraldeído 3-fosfato derivados da ribose 5-fosfato entram na via glicolítica, em lugar de reverter para a glicose 6-fosfato. Nesse modo, ocorre produção concomitante de ATP e de NADPH, e cinco dos seis carbonos da glicose 6-fosfato emergem no piruvato. O piruvato formado por essas reações pode ser oxidado para produzir mais ATP, ou pode ser utilizado como bloco de construção em uma variedade de biossínteses.
A glicose 6-fosfato desidrogenase desempenha um papel essencial na proteção contra espécies reativas de oxigênio.
O NADPH produzido na via das pentoses fosfato desempenha um papel vital ao proteger as células das espécies reativas de oxigênio. As espécies reativas de oxigênio produzidas no metabolismo oxidativo causam dano a todas as classes de macromoléculas e, por fim, podem levar à morte celular; elas estão implicadas em diversas doenças humanas. A glutationa reduzida (GSH), um tripeptídio com um grupo sulfidrila livre, combate o estresse oxidativo ao reduzir as ROS a formas inócuas. Uma vez cumprida a sua tarefa, a glutationa toma a forma oxidada (GSSG) e precisa ser reduzida para regenerar GSH. O poder redutor é fornecido pelo NADPH gerado pela glicose 6-fosfato desidrogenase na via das pentoses fosfato. Com efeito, as células com níveis reduzidos de glicose 6-fosfato desidrogenase são particularmente sensíveis ao estresse oxidativo. Esse estresse é mais agudo nos eritrócitos que carecem de mitocôndrias e que não dispõem de meios alternativos para gerar um poder redutor.
GLUTAMINA
Art: Glutamina: Aspectos Bioquímicos, Metabólicos, Moleculares e Suplementação
Vinicius Fernandes Cruzat, Éder Ricardo Petry e Julio Tirapegui 
Departamento de Alimentos e Nutrição Experimental, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo.
Aceito em: 15/04/2009 (Rev Bras Med Esporte – Vol. 15, No 5 – Set/Out, 2009)
CANCER E GLICÓLISE ANAERÓBICA
Sabe-se que os tumores exibem velocidades aumentadas de captação de glicose e de glicólise. De fato, as células tumorais em crescimento rápido metabolizarão glicose a lactato mesmo na presença de oxigênio, um processo denominado glicólise aeróbica.
Os tumores com uma alta captação de glicose são particularmente agressivos e, provavelmente, sinal de um mau prognóstico.
Vantagens da glicólise anaeróbica
1. Primeiro, a glicólise aeróbia produz lactato que é então secretado. A acidificação do ambiente tumoral facilita a invasão do tumor e inibe o sistema imune de atacar o tumor.
2. Segundo, a captação aumentada de glicose e a formação de glicose 6-fosfato fornece substratos para outra via metabólica, a via da pentose fosfato, que gera poder redutor biossintético.
Além disso, a via pentose fosfato, em cooperação com a glicólise, produz precursores de biomoléculas necessárias para o crescimento, como nucleotídios. Por fim, as células cancerosas crescem mais rapidamente do que os vasos sanguíneos que as nutrem; portanto, à medida que crescem os tumores sólidos, diminui a concentração de oxigênio em seu ambiente. Em outras palavras elas começam a sofrer de hipoxia, deficiência de oxigênio. O emprego da glicólise aeróbica reduz a dependência do oxigênio para o crescimento celular.
A hipoxia por si própria aumenta o crescimento tumoral ao ativar um fator de transcrição, fator de transcrição induzido por hipoxia (HIF-1). Estas adaptações apresentadas pelas células cancerosas permitem que o tumor sobreviva até o crescimento dos vasos sanguíneos. HIF-1 também aumenta a expressão das moléculas sinalizadoras, como o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF), que facilita o crescimento dos vasos sanguíneos que fornecerão nutrientes às células. Leva ao aumento as enzima glicolíticas e outras proteína que contribuem para o crescimento tumoral
 1 GLUT 1			FOSFOFRUTOQUINASE		FOSFOGLICERATOQUINASE
2 GLUT 3			ALDOLASE			ENOLASE
3 HEXOQUINASE		G3-PD				PIRUVATO QUINASE